El dolor crónico en la vida real

El dolor crónico en la vida real

   El dolor crónico es un síntoma o un trastorno muy extendido y en muchas ocasiones no fácil de tratar pues en el se imbrincan aspectos etiológicos (la causa del mismo, si es evidente)  con otros relacionados con la manera de percibirlo, de vivirlo, que en muchas ocasiones condiciona su cronificación o el éxito del tratamiento; y  dentro de éstos, se encuentran aspectos relacionados con la personalidad del paciente, con la ansiedad, el humor, las relaciones laborales, sociales, familiares.. que a veces hacen difícil desligar la causa de la misma consecuencia en forma de dolor.

Digo esto porque el tratamiento en ocasiones puede convertirse al final en un problema no fácil de solucionar al tiempo que no se resuelve el motivo por el que se instauró el mismo. Y esto nos lleva al uso de los opiáceos, los derivados de la morfina, en patologías  para los que no estarían inicialmente indicados. Utilizados en dolores agudos o subagudos pueden acabar cronificandolo, haciendo del paciente un adicto (“social” señalan algunos) sin quererlo y padeciendo éste a su vez  los efectos secundarios de estos fármacos.

Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Si hay un tema que me atrae es el de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y sus efectos secundarios, sobre todo desde el afaire de la retirada del rofecoxib (Vioxx) años ha (2004), al aumentar éste el riesgo relativo (RR) cardiovascular (RCV)   de eventos CV (EvCV) como infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable, muerte súbita, y accidente vásculo cerebral –AVC- frente al naproxeno del 2,38 (IC 95%  1,39-4,00; P 0,002), lo que obligó a retirado del mercado.

Unos resultados que fueron refutados años después por revisiones de las evidencias como el McGettigan P, et al, demostrando como éste fármaco tenía un RCV semejante a otros AINEs comercializados tan corrientes como el diclofenaco; así el rofecoxib en altas dosis presentaba un RR del 1,45 (IC 95% 1,33-1.59), cuando el RR del diclofenaco era del 1,40 (1,27-1,55), aunque no el naproxeno 1,09 (1,02-1,16), que al parecer es neutro en este tema. 

El ensayo clínico aleatorizado (ECA) el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) vino a despejar esta cuestión quedando el  naproxeno como el AINE más seguro a nivel cardiovascular e informando que otros COX-2 semejantes al rofecoxib como el celecoxib (comercializado) eran distintos a  nivel CV con respecto al ibuprofeno  o el naproxeno. 

Nueva contaminación por nitrosaminas

Nueva contaminación por nitrosaminas 

Volvemos a tener una nueva alerta, esta viene de EEUU, sobre niveles de nitrosaminas (o, N-Nitrosodimetilamina) intolerables en un medicamento, en este caso  en un anticoagulante no dependientes de la vitamina K ("novel oral anticoagulants" -NOAC) o también llamados anticoagulantes directos (DOAC), el etexilato de dabigatran (capsulas de 75 y 150 mg).

De vez en cuando hemos asistido a retirada de lotes de medicamentos con este contaminante, sea la ranitidina en su día, el valsartan (2017) y más recientemente (2021) la retirada del mercado nacional a instancias de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)  de la vareniclina (Champix) para el tratamiento de la deshabituación al tabaco.

Al parecer se producen, leemos, al reaccionar una amina con nitritos en un medio muy ácido y temperatura elevada... De ahí que también se puedan producir esta situación en nuestras cocinas, al freir,  e incluso en nuestro organismo (en medio gástrico) y en los productos en los que se utilizan los nitritos como conservantes (derivados cárnicos..). Las nitrosaminas también se encuentran en el tabaco. 

La relación entre las nitrosaminas y el cáncer viene de lejos; desde el 1956 en que se demostró que estas sustancias eran capaces de producir  tumores en ratas de laboratorio, hasta resultados de estudios caso control que mostraban que las  nitrosaminas podrían causar  cáncer gástrico. En principio sería una sustancia clasificada como carcinógeno en animales y probable carcinógeno en humanos según la  Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, leemos.

En este caso nos llegó la noticia por medscape de que se habían retirado lotes de etexilato de dabigatran  (cápsulas de 75 mg y de 150 mg) por presentar niveles inaceptables de esta sustancia en EEUU.

Desconocemos si esta situación es puntual, afecta a todo EEUU o si a su vez puede afectar a nuestro país.

Esperar y ver

Megan Brooks. Dabigatran Recalled Over Potential Carcinogen. News -Medscape Medical News- News Alerts. March 23, 2023

Ascend Laboratories LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Dabigatran Etexilate Capsules, USP 75 mg and 150 mg, Due to the Detection of N-Nitroso-dabigatran (NDAB) Impurity | FDA

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides 

En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a  las agencias reguladoras dar una recomendación clara. 

Ocurrió con el liraglutide (ya lo  comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores)  hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a  10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este. 

Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

¿Como está la cuestión en la actualidad?

Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto.  Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo  éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal  o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2,  haya provocado  el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país. 

Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas  si no en otros tejidos como  en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.

Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.

La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.

Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol  el año pasado  por  Weiting Hu et al  que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un  aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides  RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).

Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de  Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides  que fueron aparejado para el análisis con 45.184  individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor  riesgo de cáncer de tiroides  HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento. 

Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso  y problemas de clasificacion el tipo de tumor …

Quedan por tanto, otra vez,  dudas razonables que exigirían más estudios al respecto. 

Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.

Weiting Hu, Rui Song, Rui Cheng, Caihong Liu, Rui Guo, Wei Tang, et al.Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne) . 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859. ECollection 2022. PMID: 35898463 PMCID: PMC9309474 DOI: 10.3389/fendo.2022.927859

Julien Bezin, Amandine Gouverneur, Marine Pénichon, Clément Mathieu, Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.Diabetes Care . 2023 Feb 1;46(2):384-390. doi: 10.2337/dc22-1148. PMID: 36356111 DOI: 10.2337/dc22-1148

Rachel Pessah-Pollack. TikTok's Fave Weight Loss Drugs: Link to Thyroid Cancer?. Medscape. Perspective - American Thyroid Association- March 15, 2023

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.

Las estatinas reducen el crecimiento de las células cancerosas

Las estatinas reducen el crecimiento de las células cancerosas

Cuando se comercializaron las estatinas se lanzó la idea que por su mecanismo de acción, inhibición  de la HMG-CoA reductasa, al margen de afectar a la síntesis del colesterol,  podría tener  influencia en el crecimiento celular, en la génesis y evolución de los procesos neoplásicos. 

El tiempo ha pasado y no se ha vuelto a hablar de ello, al menos en la prensa médica general, ni a favor (prevención) ni como efecto adverso, como si lo hicieron moléculas como las glitazonas, los análogos de las insulinas…en el paciente con diabetes (DM).

Hoy, traemos aquí, sin embargo, una carta clínica muy bien fundamentada de investigadores sobre estas moléculas y sobre esta cuestión y que lo aborda, desde varios ángulos, desde el etiológico al epidemiológico, lo que nos genera una gran confianza.

Este equipo (Bjoern-O Gohlke et al) ya descubrió como una estatina, la lovastatina era capaz de influir en el crecimiento del cáncer colorectal (CCR) y en la posibilidad de reducir las metástasis al inhibir la transcripción del gen promotor de tumores  MACC1 (metastasis-associated in colon cancer). Un gen que funcionaría como un biomarcador predictivo del crecimiento de hasta 20 diferentes tipos de tumores sólidos. 

Este gen sería inhibido por otras estatinas incluso con  las más nuevas como la fluvastatina.
Los efectos inhibitorios de las estatinas también serían efectivos en las células de cáncer gástrico y de páncreas, sin embargo, faltaba conocer si este comportamiento in vitro y  en modelos animales (ratones) se corresponde en los humanos en el mundo real. 

El estudio que comentamos publicado recientemente en Clinical and Translational Medicine plantea evaluar retrospectivamente  la asociación entre la utilización de estatinas y la prevalencia de diversos cánceres entre pacientes diagnosticados, en dos centros, uno en EEUU (University Virginia, VA) y Alemania ( Charité Universitäts medizin Berlin) en forma de estudio de cohortes caso-control anidados de todos los pacientes que tomaban estatinas  frente a grupo control sin estas.

Se identificaron a 308.990 pacientes entre el 2008 y el 2018, de los que al final 277.980 fueron incluidos en el estudio; de éstos 71% tomaban atorvastatina, 19% simvastatina, el resto con porcentajes mucho menores, pravastatina 5%, fluvastatina 2%, rosuvastatina 2%, y lovastatina un 1%.

Según éste análisis la ingesta de estatinas se relacionó significativamente con una reducción de la incidencia de cáncer, siendo las tasas aleatorias de riesgo en forma de odds ratio (OR) de 0,74 (IC 95%, 0,70-0,74). En cuanto a aquellos diagnosticados, los que ingerían estatinas también tuvieron mayor probabilidad de supervivencia frente a aquellos que no las tomaban, siendo la tasa aleatoria de riesgo según un modelo Cox aleatorio proporcional en forma de hazard ratio (HR) de 0,64 (IC 95% 0,48-0,86). 

En la atorvastatina, la más utilizada, no hubo diferencia entre las bajas dosis (10-20 mg)  HR, 0,80; IC 95% 0,59–1,09)  frente a altas dosis (80 mg) HR, 0,72 (IC 95% 0,51–1,02). 

Según el efecto preventivo del cáncer según el tipo de estatinas, la atorvastatina tuvo un OR de  0,41 (IC 95% 0,38–0,43), la fluvastatina OR 0,70 (IC 95% 0,57–0,85), pravastatina OR 0,63 (IC 95% 0,56–0,71),  rosuvastatina OR 0,43 (IC 95% 0,36–0,51), en simvastatina, sin embargo, su efecto fue muy moderado OR 0,9 (IC 95% 0,87–0,94). La lovastatina no fue evaluada al ser pocos pacientes (amplios intervalos de confianza)

En cuanto a los pacientes con cáncer, se hizo un emparejamiento por puntuación por propensión con los que controlar los factores confusores, sea edad, sexo, fármacos concomitantes; según esto las estatinas en el mundo real estarían asociadas con unos efectos preventivos de cáncer que llegarían a reducciones superiores al 50%, que en ciertos cánceres como el de hígado sería del OR 0,35 (IC 95% 0,29–0,43) y en el CCR OR 0,44 (IC 95% 0,39–0,50)  y en neoplasias secundarias del orden de OR 0,42 (IC 95% 0,30–0,45).

En este sentido utilizando una plataforma con la que estudiar una gran cohorte internacional de datos médicos anonimatizados el “clinical research platform (TriNetX)” en 132.072 pacientes con cáncer  se encontró un efecto quimiopreventivo de las estatinas en cuanto a su extensión y metástasis, siendo del OR 0,3 (IC 95% 0,28–0,32) en la atorvastatina  y del  OR 0, 63 (IC 95% 0,61–0,66) en la simvastatina.

Concluyen que existen fuertes evidencias en la vida real sobre el efecto preventivo de las estatinas al  reducir la expresión del MACC1 en el desarrollo y crecimiento de ciertos tipos de cánceres y en la formación de metátasis.

Bjoern-O Gohlke, Fabian Zincke, Andreas Eckert, Dennis Kobelt, Saskia Preissner, Juliane Maria Liebeskind, et al. Real-world evidence for preventive effects of statins on cancer incidence: A trans-Atlantic analysis. Clin Transl Med . 2022 Feb;12(2):e726. doi: 10.1002/ctm2.726. PMID: 35184411 DOI: 10.1002/ctm2.726

¿Los ensayos clínicos respaldan la seguridad de los antidepresivos en el riesgo de suicidio?

¿Los ensayos clínicos respaldan la seguridad de los antidepresivos en el riesgo de suicidio?

No hace mucho hablamos sobre los efectos secundarios de los antidepresivos (FAD). Comentamos que faltaba conocer el grado de seguridad de dichos fármacos, los riesgos inherentes a su consumo, habida cuenta el riesgo de suicidios…
Una revisión general de la evidencia en forma de metaanálisis hasta el momento de Dragioti E sobre estudios observacionales de cohortes o diseño caso-control en las principales bases de datos médicos como PubMed, Scopus, y PsycINFO hasta abril del año pasado (2019), mostró evidencias entre los FAD inhibidores de la recaptación de la serotonina (IRSS) y el suicidio  entre niños y adolescentes y de éstos u otros FAD durante el embarazo y en incremento del riesgo de autismo en la descendencia. También se encontraron asociaciones altamente sugestivas entre la utilización de FAD y el incremento de trastorno por déficit de atención (TDAH)  en niños, cataratas, sangrado grave en diversos lugares del cuerpo (gastrointestinal, hemorragia postparto..), parto prematuro y una baja puntuación en el test de Apgar a los 5 minutos del nacimiento; además de fracturas osteoporóticas y fractura de cadera en adultos. Si bien es cierto que ninguna de estas asociaciones estuvo respaldada con una evidencia convincente tras un análisis de sensibilidad al ajustarlos por factores confusores. De modo que aunque se mostraron asociaciones de efectos adversos asociados a la utilización de los FAD, éstos no estarían respaldados por una evidencia convincente, existiendo en todos ellos factores confusores por indicación.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

En más de una ocasión hemos hablado de los efecto secundarios de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), lo hemos hecho con el cáncer gástrico, con la absorción de ciertas vitaminas (vitamina B12), con la osteoporosis, la demencia…y es que nos preocupa este tema pues los IBP más allá de la epidemiología en la que están indicados se consumen masivamente sin indicaciones claras y solo muchas veces como prevención de supuestos efectos gástricos de ciertos medicamentos. Son podríamos decir los principales medicamentos en los que los médicos de familia (MF) deberían dar consejos claros en pos de una eficaz desprescripción.

No queda claro que los antidepresivos tengan efectos adversos

No queda claro que los antidepresivos tengan efectos adversos

No hace mucho comentamos sobre la distinta efectividad de los fármacos antidepresivos (FAD) en el tratamiento de la depresión. Un tema controvertido y aunque todos ellos son positivos frente al placebo su repercusión en el tratamiento de la depresión clínica no siempre queda clara.
El metaanálisis de Cipriani A et al que comentamos, realizado ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego (ECA) hasta enero del 2016, y sobre 522 ECA (52% no publicados) o 116.477 individuos, de fármacos frente a placebo o frente a otro fármaco antidepresivo en tratamiento agudo de la depresión, ya señaló que los FAD son más efectivo que el placebo, con unas tasas de riesgo en forma de odds ratio (OR) que variaron desde el 2,13 (IC95% 1,89-2,41) para la amitriptilina… a 1,37 (1,16-1,63) para la reboxetina. Si bien es cierto que la mejoría clínica no pasó de los 2 puntos frente al placebo según la escala de Hamilton Depression Rating Scale, una puntuación inferior a la requerida para considerar que existe un mejoría clínica de la depresión según la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Health and Clinical Excellence (2004).

El exceso de ingesta de compuestos polivitamínicos B puede aumentar el riesgo de fractura de cadera

El exceso de ingesta de compuestos polivitamínicos B puede aumentar el riesgo de fractura de cadera

Sobre los déficits de las vitaminas y su repercusión en la salud hemos hablado en ocasiones; sobre el exceso de su consumo, como en la vitamina D, o en compuestos multivitamínicos también; con ello sabemos que tanto el exceso como el defecto de vitaminas tiene consecuencias para la salud, y que no por tomar más vitaminas estaremos más sanos, si no muchas veces lo contrario.
En EEUU según señala la encuesta de salud National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) el 50% de los adultos toman algún tipo de suplemento vitamínico. Más frecuente en los  blancos no hispánicos que en otras razas
Hoy hablamos de las vitaminas del grupo B, en concreto de la vitamima B12 y de la vitamina B6, dos vitaminas que muchas veces de ingieren juntas al estar incluidas en compuestos multivitamínicos. El hecho que sean hidrosolubles a priori nos da la sensación de que no es posible su intoxicación, sin embargo según muestra este estudio pueden tener alguna repercusión.
Estudios anteriores han mostrado como en pacientes tratados con altas dosis de vitamina B6 se aumentó el riesgo de fractura de cadera, siendo mayor este riesgo cuando la vitamina B6 estuvo combinada con la vitamina B12.
El objetivo del estudio que comentamos va en esta idea,  tiene que ver con si altas dosis de vitamina B12 y vitamina B6 ingeridas a partir de suplementos multivitamínicos estarían asociados con mayor riesgo de fractura de cadera en mujeres postmenopáusicas de la cohorte del Nurses’ Health Study (NHS) y estudiar si la combinación de ambas vitaminas aumenta aún más el riesgo.
El NHS fue iniciado en el 1976 en 121.701 enfermeras de entre 30-55 años de EEUU, y seguidas bienalmente en base a cuestionarios. Al final, para este estudio se analizaron a 75.864 mujeres postmenopáusicas que fueron seguidas desde junio del 1984 a mayo del 2014 (92% de seguimiento). 
Los riesgos relativos (RR) se calcularon según un método estadístico de regresión proporcional aleatoria con ingestas medias acumuladas de ambas vitaminas, todo ello ajustándolo por potenciales variables confusoras.
En el seguimiento se produjeron 2.304 fracturas de cadera en las 75.864 mujeres analizadas.
La media de edad entre las que tuvieron las mismas fue de 75,8 (46,7-93,0) años y el índice de masa corporal medio de 24,6 (4,6) kg/m².
Las ingestas acumuladas medias de (rango intercuartil)  de la vitamina B6 fuerpm de  3,6 (4,8) mg/d y de vitamina B12 12,1 (11,7) μg/d. Según esto se encontró un RR de 1,29 (IC 95% 1,04-1,59) en ingestas de vitamina B6  de 35 frente a 2 mg/dl, y de RR 1,25 (IC 95% 0,98-1,58) en ingesta de vitamina B12   ≥30 frente a  inferiores a 5 μg/d de incremento de riesgo de fractura de cadera.
A su vez el riesgo aumentó en mujeres que ingerían ambas vitaminas combinadas (vitamina B6 ≥35 mg/d y vitamina B12 ≥20 μg/d), aumentando hasta un 50% el riesgo de fractura de cadera con un RR de 1,47 (IC 95% 1,15-1,89) frente aquellas que ingerían cantidades inferiores de vitaminas (vitamina B6 inferior a 2 mg/d y vitamina B12 inferior a 10 μg/d).
Concluyen que la alta ingesta de vitamina B6 y B12 combinadas está asociada con un aumento del riesgo de fractura de cadera. O sea que ojo no nos pasemos recomendando la vit B12 en nuestros pacientes con diabetes si no es necesario.

Meyer HE, Willett WC, Fung TT, Holvik K, Feskanich D. Association of High Intakes of Vitamins B6 and B12 From Food and Supplements With Risk of Hip Fracture Among Postmenopausal Women in the Nurses' Health Study. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e193591. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3591.

Troy Brown, RN. High Vitamin B6, B12. Increase Hip Fracture Risk. Medscape May 17, 2019

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

En otros post hemos hablado de los   efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas, incluso difundimos una nota de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la que se instaba a  no prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos, recomendando, no prescribirlas:
o “Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Comentamos que al margen de los efectos secundarios de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado,  existirían otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico.
Advierten de que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas. Debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con enfermedad renal crónica (ERC)  y en aquellos pacientes con diabetes (DM) sobre todo si toman medicación hipoglucémica (sobre todo sulfonilureas) debido el riesgo de hipoglucemias.
Sin embargo existen datos de que el riesgo de alteraciones glucémicas no solo se circunscribiría a los pacientes con DM si no en aquellos sin esta alteración.  Hoy hablamos exclusivamente del ciprofloxacino, con gran probabilidad la quinolona más utilizada y el riesgo de hipoglucemia. 
En esta salvo cuatro casos registrados no existen estudios con una asociación clara entre este y las hipoglucemias. Concretamente el  Eritrean National Pharmacovigilance Centre recibió la notificación de un caso grave de  hipoglucemias recurrentes en un paciente joven sin antecedentes patológicos y sin DM.
Sabemos que el levofloxacino ha sido asociado con casos de hipoglucemia e incluso muerte y que hace un año (julio 2018) tras los resultados del sistema de farmacovigilancia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) realizó una alerta sobre las fluoroquinolonas y el riesgo de hipoglucemias.
A nivel experimental este hecho es plausible dado que en ratas expuestas a estas sustancias incrementan la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas al bloquear la adenosinatrifosfato (ATP) dependiente de los canales de potasio, básicamente en el momento que se estimula su secreción, como es a nivel postprandial. De ahí que podrían interaccionar con fármacos como las sulfonilureas (SU) (glibenclamida).
El estudio que comentamos evalúa las relaciones entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM utilizando la bases de datos de reacciones adversas a fármacos (VigiBase®) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta agosto del año pasado, excluyendo los pacientes con DM. Según este análisis se detectaron 35 casos de hipoglucemia desde el 1989 en 17 países sobre pacientes sin DM. La mediana de edad fue de 64 años con una proporción parecida entre varones y mujeres, y la mayoría de casos se solucionaron con la retirada del fármaco. La hipoglucemia fue grave en 20 casos y mortal en dos.
Con ello se sugeriría  un vínculo causal entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM.


Berhe A, Russom M, Bahran F, Hagos G. Ciprofloxacin and risk of hypolycemia in non-diabetic patients. J Med Case Rep. 2019 May 12;13(1):142. doi: 10.1186/s13256-019-2083-y.

https://www.medscape.com/viewarticle/913904

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos

 El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes  a los mismos


Hace tres años hablamos del consentimiento informado y el cáncer. El consentimiento informado en las terapias relacionadas con el cáncer no es frecuente. El paciente confía en el médico y entiende que se le aplica lo mejor para su supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, como vimos, a raíz de un artículo de Peter Wise en el BMJ  no todo está tan claro, y los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer muchas veces mejoran escasamente la supervivencia y los efectos secundarios. Así comentaban que un análisis de  la European Medicines Agency (EMA) señalaba que no se aumentaban en más de 1,2 meses de supervivencia frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos con fármacos nuevos en Europa y algo parecido con los fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) en EEUU entre el 2002 y el 2014; algo así como una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
La mayoría de los fármacos aprobados en este campo los últimos 20 años solo producen mejoría en objetivos intermedios (surrogate endpoints), como tamaño del tumor,...sin evidencia en términos de supervivencia o calidad de vida, señala la OMS en el documento comentado.
El mantenimiento ille tempore con estos fármacos en etapas terminales de la vida puede empeorar la calidad de vida sin mejoras aparentes en la supervivencia. Según comentaba Wise  solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los nuevos fármacos oncológicos.
Por otro lado, y es de lo que va este comentario, al margen de su uso más o menos justificado, es que el coste de los mismos, sus precios influyen en la sostenibilidad de algunos sistemas sanitarios y en la equidad de la atención de muchos pacientes que no pueden acceder a estos tratamientos debido a su precio, como se manifestó en un documento la OMS el año pasado, y que fue comentado en la prensa general. 
En este se señalaba como la industria farmacéutica, los colectivos de pacientes y las agencias reguladoras coinciden en la aprobación de nuevos fármacos que muchas veces son comercializados sin suficientes garantías de seguridad (toxicidad) y de efectividad (supervivencia).  Un campo de investigación con gran rentabilidad para las compañías farmacéuticas en el que se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia.  Y en el que  el dinero invertido en la investigación tiene poco que ver con el precio final del producto, señalan. Los costes marginales son pequeños para la rentabilidad que estos fármacos generan a las compañías farmacéuticas.
El sector público ha contribuido, directa (inversión) o indirectamente (impuestos) al desarrollo de muchos fármacos para el tratamiento del cáncer (abiraterona, temozolomida y enzalutamida), lo que hace que no se justifiquen los precios tan altos de los mismos, pues los pacientes pudieran estar pagando dos veces por el mismo medicamento, se comenta.
Pero lo más grave según muestran dos importantes encuestas poblacionales en 49 países de Europa y en 63 países de fuera de ésta en el 2016,  es que la posibilidad de contar con fármacos oncológicos para el tratamiento de tumores sólidos es menor en países con bajos ingresos o lo hacen a coste mayores por los propios pacientes. Las medidas de contención del gasto en dichos países independientemente de las necesidades de la población ha dado como resultado el retraso o la cancelación de muchos tratamientos necesarios para los pacientes. Todo ello les ha llevado a la OMS a promover una campaña para reducir los costes de los tratamientos y con ello facilitar el acceso a dichos fármacos, habida cuenta que fuera del sistema público a la mayoría de los pacientes les es imposible hacer frente al coste de los mismos.  
La OMS concluyo que es necesario que las farmacéuticas y los gobiernos evalúen los precios de los medicamentos oncológicos para que estos sean lo más accesibles posibles para los pacientes y los gobiernos. En tal caso pone como ejemplo a Farmaindustria en España como la manera de que este sector este garantizado y regulado por sistema público y privado. Así la prueba es que en nuestro sistema el 70% de los pacientes siguen controles tras 5 años de seguimiento a un coste sostenible (11%), algo que no pueden garantizar muchos países.

Cancer Drugs Unaffordable For Millions, Treatment Costs Exceed Other Diseases, WHO Reports
27/11/2018 by Health Policy Watch

The career of oncological drugs revolves around prizes and inequalities

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

La carrera de fármacos oncológicos dispara los precios y la inequidad
La OMS alerta de una “evolución incontrolada y muy dispersa” de lo que se cobra por estos medicamentos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas de lo que pensamos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas  de lo que pensamos


En las presentaciones farmacéuticas además del principio activo existen otras sustancias supuestamente “inactivas” (llamados excipientes) para el efecto del medicamento que se prescribe pero que al parecer pueden tener efectos adversos, tal como sugiere el estudio que comentamos. Efectos adversos como intolerancias o alergias...
Lo habitual es que estas sustancias dado sus inicialmente mínimas acciones farmacológicas y que se encuentran generalmente en muy pequeña cantidad en los medicamentos no produzcan ningún efecto adverso. Sustancias como la lactosa, la fructosa o el almidón en pequeña proporción no tienen habitualmente ninguna repercusión. 
Sin embargo, existen pacientes muy sensibles que son capaces de presentar síntomas con estos ingredientes inactivos. 
Los excipientes se utilizan porque no se espera que éstos produzcan una acción terapéutica pero sí una acción física que permita la existencia del medicamento, su presencia (comprimidos, capsulas...) su sabor, la apariencia, su absorción, su mantenimiento en el organismo, …
El comentario de este post viene en relación a un artículo publicado el mes pasado en  Science Translational Medicine en el que se analiza este problema. Al parecer según éstos existe abundante literatura acerca de reacciones alérgicas u de otro tipo a excipientes del tipo lactosa, colorantes... Sin embargo, existen efectos secundarios menores no del todo evaluados del tipo gastrointestinal debidos a su generalización y que no son achacados a la presencia de estas sustancias. En este sentido,  la edad del paciente y la cantidad de medicación diaria prescrita condicionaría que cierto tipo de pacientes como los ancianos fueran especialmente sensibles. 
Con este propósito se evaluaron en la literatura publicada  18 de los excipientes más utilizados utilizando la base de datos de la  National Library of Medicine's Pillbox, la DailyMed, y webs de fabricantes de las presentaciones. 
Así, encontraron que entre los 38 excipientes más comunes capaces de producir reacciones del tipo alérgico u de otro tipo, la lactosa se encuentra en el 44,82% de las presentaciones sólidas, seguido del almidon de maiz (36,54%), polietilene glicol (36,03%), la povidona (35,8%), la carboximetilcelulosa (21,38%)... Otros excipientes también comunmente utilizados son el aceite de cacahuete, el almidón de trigo, los colorantes artificiales y los edulcorantes. Unas sustancias que representan en la mayoría de ocasiones hasta la mitad del píldora… y en algunas ocasiones llegando al 99% de la presentación. Según estos, la mayoría (92,8%) de las presentaciones contienen sustancias con potencialidad alergénica o que pueden provocar intolerancia, sea al gluten o a algunos hidratos de carbono (HC).
Esto último tiene su importancia en aquellos pacientes con síndrome irritable cuando ingieren HC fermentables. El 55% de las medicaciones orales, señalan tienen estos tipos de HC. En este sentido la  US Food and Drug Administration (FDA) obligó a advertir  del contenido del gluten en las etiquetas.  Sin embargo, según este estudio, señalan, que solo el 18% de los fabricantes en EEUU indican que sus productos contienen gluten, al tiempo que el 69% de los que anuncian que están libres de gluten, solo el 17% tiene pruebas que acrediten claras de que dicha afirmación es cierta.
Comentan como en el mercado americano  la rosuvastatina de calcio,  las tabletas de diclofenaco …entre otros, contienen lactosa que es causa de reacciones alérgicas por la contaminación de proteínas de la leche de vaca en los mismos.
La realidad es que una parte importante (alrededor de ⅔ ) de los medicamentos que prescribimos, corresponden a excipientes, a sustancias supuestamente inactivas pero que son más activas de lo que nos pensamos. Hay que pensar en ellas en situaciones de intolerancia y alergia de los medicamentos. 


Reker D, Blum SM, Steiger C, Anger KE, Sommer JM, Fanikos J, Traverso G "Inactive" ingredients in oral medications. Sci Transl Med. 2019 Mar 13;11(483). pii: eaau6753. doi: 10.1126/scitranslmed.aau6753.

Troy Brown. Inactive Ingredients in Medications Cause Trouble for Some. Medscape March 14, 2019

Efectos glucémicos y neurológicos de las fluorquinolonas y quinolonas

Efectos glucémicos y neurológicos de las  fluorquinolonas y quinolonas

Seguimos con los  efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas de los que nos hicimos eco en post anteriores. En España incluiría al ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino y al ácido pipemídico.
Nos hicimos eco de la nota de l Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que  recomendó:
“• No prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos:
o Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Hoy hablamos de un comentario publicado en medscape sobre el particular, y que ahonda en efectos secundarios, al margen de los clásico de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado, a otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico. En este aspecto, la nota advierte que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas.
Estas recomendaciones vienen del análisis de seguridad hecho por la FDA tras analizar los datos de la FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) y de la literatura publicada  y que ha obligado el etiquetado de 5 quinolonas: el  ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, y el ofloxacino. 
En cuanto al coma hipoglucemico la  FAERS detectó 56 comunicaciones entre el 1987 y abril del 2017 y 11 más casos publicados al respecto. La mayoría de ellos eran personas mayores con enfermedad renal crónica (ERC) o diabetes (DM). Entre ellos 47 recibían medicación antidiabética y 35 sulfonilureas. Sin embargo, un tercio de los pacientes no tenían DM ni tomaban medicación al respecto. Asimismo, de los 67 casos, 9 mantuvieron una incapacidad permanente y 13 murieron por la hipoglucemia. 
Por ello los paciente son DM que reciben estos fármacos deben ser advertidos de los riesgos de hipoglucemia, ser conscientes de la sintomatologia hipoglucémica  y hacer un seguimiento (monitorizacion) de la glucemia. Asimismo es interesante llevar suplementos de glucosa encima o glucagon inyectable por si necesitaran utilizarlos. En el caso de hipoglucemia se debería interrumpir el tratamiento antibiótico y buscar una alternativa.
En cuanto a los efectos adversos psiquiátricos son variables según toda la familia de quinolonas, e incluyen ansiedad, confusión, depresión, alucinaciones y psicosis. A su vez incluyen advertencias especiales en delirium, desorientación, alteración de la atención, pérdida de memoria y nerviosismo. Estos efectos se han observado incluso con una sola dosis de fármaco.
En un metaanálisis reciente comparando esta familia con otros antibióticos (cotrimoxazol, macrólidos, cefuroxima, amoxicilina-clavuláncio o placebo), comentan que se encontro que las fluoroquinolonas se  asociaban a un 40% mayor riesgo de efectos adversos, odds ratio 1,40 (IC 95% 1,12-1,75).
Por todo ello se insiste en que las fluoroquinolonas inyectables debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con ERC en los que existe riesgo de acumulación del fármaco y en aquellos pacientes con DM sobre todo si toman medicación hipoglucémica debido el riesgo de hipoglucemias.
Las alternativas que se proponen en infecciones bacterianas agudas o crónicas o urinarias son la amoxicilina/clavulánico en sinusitis bacterianas e infecciones urinarias. En éstas a su vez se puede utilizar el cotrimoxazol (TMP/SMX) o la nitroflurantoina.
Los pacientes a los que se les precriben las fluoroquinolonas deben ser conscientes de los potenciales efectos secundarios en su memoria, atención, nerviosismo u otros más graves como hipoglucemias relacionados con las mismas.

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

Lindsay A. Slowiczek,  More Fluoroquinolone Safety Concerns. Medscape.  December 13, 2018

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

Riesgos y beneficios de los anticoagulantes no dependientes de la vitamina K en el mundo real

Riesgos y beneficios de los anticoagulantes no dependientes de la vitamina K en el mundo real

Normalmente se espera que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los estudios observacionales en la vida real tengan resultados parejos. Si es así se fundamentan de manera clara las evidencias y si por el contrario son discordantes se buscan sesgos poblacionales, factores confusores o diferencias en el cumplimiento terapéutico que expliquen los resultados.
Hoy buscamos comparar a los anticoagulantes no dependientes de la vitamina K ("novel oral anticoagulants" -NOAC) o también llamados anticoagulantes directos (DOAC) frente a los clásicos anticoagulantes dicumarínicos (DAC) en un escenario habitual.
Los anticoagulantes los utilizamos para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV), del accidente vasculo-cerebral (AVC) en pacientes con fibrilación auricular (FA), tras un embolismo pulmonar agudo (TEP), en la trombosis venosa profunda y en la cirugía de remplazo articular, sea de rodilla o cadera.
Los más utilizados son los DAC (Warfarina, Acenocumarol), que llevan más de 60 años entre nosotros; pero precisan controles periódicos de la coagulación (el INR, international normalisation ratio) y tiene interacciones frecuentes. Desde hace algunos años aparecieron los DOAC, el dabigatran, el rivaroxaban, y el apixaban, que no precisaban controles, escasas interacciones (ya comentamos algunas de ellas), pero con un precio netamente superior. Estos a su vez están influidos por la función renal y no tiene antídotos (o son extremadamente costosos) en casos de sobredosis. Metaanálisis con apixaban han mostrado ventajas en cuanto eficacia y seguridad frente a la warfarina.
La diferencia fundamental que distinguen unos de los otros es el diferente riesgo de hemorragia, sea digestiva o cerebral de un grupo frente a otro demostrado por los distintos Ensayos Clínicos no Aleatorizados (ECA) de no inferioridad. Sin embargo, poco se sabe del su comportamiento en el mundo real, máxime cuando la mayoría de los estudios observacionales están realizados en pacientes con FA.
El estudio que comentamos se trata del análisis propectivo abierto de una cohorte poblacional utilizando los datos provenientes de la “UK primary care databases QResearch and Clinical Practice Research Datalink (CPRD)” del Reino Unido (UK) que intenta comparar los riesgos en forma de hemorragia y mortalidad y los beneficios en prevención del AVC y del tromboembolismo de ambos grupos de anticoagulantes (DOAC frente a warfarina). La CPRD es una muestra representativa de la población de UK proveniente de la Atención Primaria (AP). Estos datos fueron relacionados con los diagnóstico hospitalarios al alta (códigos ICD-10) y los datos de mortalidad del  “Office for National Statistics” (causas de muerte).
Se siguieron a 132.231 individuos con warfarina, 7744 con dabigatran, 37.863 con rivaroxaban y 18.223 con apixaban, que no había utilizado anticoagulantes 12 antes de su inclusión en el estudio. Estos a su vez se dividieron en 103.270 con FA y 92.791 sin FA y fueron seguidos entre el 2011 y el 2016.
En este periodo de tiempo en los pacientes con FA la comparación entre apixaban y warfarina se saldó con una reducción del riesgo de hemorragia grave, tasa de riesgo en forma de hazard ratio ajustado (HRa) de 0,66 (IC 95% 0,54-0,79) y de hemorragia intracraneal de HRa 0,40 (IC 95% 0,25 a 0.64). Si la comparación se hizo con dabigatran también se demostró un menor riesgo de hemorragia intracraneal HRa 0,45 (IC 95% 0,26- 0,77).  Sin embargo, se demostró un  mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en pacientes que tomaban rivaroxaban HRa 1,19 (IC 95% 1,09 a 1,29) o con bajas dosis de apixaban HRa 1,27 (IC 95% 1,12 a 1,45).
En pacientes sin FA cuando se comparaba el apixaban con la warfarina también se demostró una reducción del riesgo de hemorragia grave HRa 0,60 (IC 95% 0,46-0,79), alguna hemorragia gastrointestinal HRa 0,55 (IC 95% 0,37-0,83), y de hemorragia gastrointestinal alta  HRa 0,55 (IC 95% 0,36- 0,83). Con el rivaroxaban una reducción del riesgo de hemorragia intracraneal HRa 0,54 (IC 95% 0,35-0,82). Por otra parte, se observó un aumento en el riesgo de MCC en los pacientes que tomaban  rivaroxaban HRa 1,51 (IC 95% 1,38-1,66) y aquellos con bajas dosis de apixaban HRa 1,34, 1,13- 1,58).
Concluyen que según este análisis en un escenario real el apixaban sería el anticoagulante más seguro pues reduciría el riesgo de hemorragia intracraneal y gastrointestinal grave cuando se la compara con la warfarina, tanto en pacientes con FA como sin ella.
El rivaroxaban, por su parte reduciría el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con FA, pero  de la misma manera que bajas dosis de apixaban, se asociarían con un aumento del riesgo de MCC cuando se la compara con la warfarina, tanto en pacientes con FA como sin ella. 
La principal limitación de este estudio es la falta de información sobre la adherencia de los pacientes a los distintos fármacos, con lo que pueden existir distintas exposiciones a los mismos.
Por otro lado, en los DOAC se recomienda reducir la dosis en los pacientes con enfermedad renal crónica, en aquellos de más de 80 años y/o peso inferior a 60 kg, por lo que si no se ha seguido esta recomendación puede haberse influido en los resultados. En este estudio no se ajusto por estos parámetros. Otro tema es que la dosis de warfarina esta monitorizada y en los DOAC no, lo puede haber influido en los efectos secundarios. Así como la diferente tipología de la población que han utilizado un grupo u otro de anticoagulantes y si estos estaban tomando otros tipos de fármacos como antiinflamatorios...

Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care.
BMJ. 2018 Jul 4;362:k2505. doi: 10.1136/bmj.k2505.

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) son hoy por hoy los fármacos más utilizados (32% en UK) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Llevan décadas entre nosotros y fueron una revolución en su día, tras los diuréticos y los betabloqueantes. Hoy en día son de primera intención solos o asociados a los diuréticos y son de uso preferente en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
En general son seguros y no tienen más efectos secundarios que la tos irritativa en un porcentaje no desdeñable de pacientes (alrededor del 10%) que obliga a su interrumpción y cambio.
Su relación con el cáncer no era conocida pero era plausible biológicamente. Los estudios al respecto en la actualidad dan resultados discordantes. Metaanálisis al respecto hechos a partir de estudios con muestras pequeñas, poco tiempo de seguimiento (media de 3,5 años) y comparadores no apropiados,  no encontraron evidencias de esta asociación.
En concreto, la explicación de su hipotética participación en la génesis del cáncer de pulmon (CP) se basaría en que permiten la acumulación de bradiquininas en el pulmón, unas sustancias que estimulan el crecimiento de los CP. Del mismo modo, permiten la acumulación de “sustancia P” asociado con la proliferación tumoral y angiogénesis en el CP.
En este caso se trata de un estudio a largo plazo que tiene como objetivo determinar si la utilización de los IECA en comparación con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)  se asociaba con un aumento del riesgo de CP.
Para ello se utilizó la gran base de datos médica inglesa UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) que incluye a 700 consultas de Atención Primaria (AP) y recaba la información de 15 millones de pacientes, una muestra representativa de la población del Reino Unido (UK).
Participaron una cohorte de 992.061 pacientes tratados con fármacos antihipertensivos (de novo) entre enero del 1995 y diciembre del 2015 y seguidos hasta final de diciembre del 2016.
El seguimiento medio de la cohorte fue de 6,4 (desviación estándar 4,7) años, en los que se produjeron 7.952 CP inicidentes (tasa de incidencia bruta de 1,3 (IC 95% 1,2-1,3) por 1000 personas y año).
En este tiempo la utilización de los IECA frente a los ARA2 produjo un incremento del riesgo de CP (1,6 frente a 1,2 por 1000 personas y año), o una tasa de riesgo aleatorio en forma de hazar ratio (HR) 1,14 (IC 95% 1,01 a 1,29).
Lo más importante y que lo diferencia de otros estudios es que esta asociación fue evidente a partir de los 5 años (no antes) de su utilización, HR 1,22 (IC 95% 1,06 a 1,40) con un pico de incidencia al traspasar los 10 años de su uso, HR 1,31 (IC 95% 1,08 a 1,59).
Concluyen que en esta cohorte representativa de la población de UK, la utilización de los IECA se asociaría con un incremento del 14% del riesgo del CP en comparación con los ARA2, básicamente a partir de los 5 años de su utilización (22% de incremento) y llegando al 31% a partir de los 10 años de su uso.
Este estudio, en mi opinión, tiene una fortalezas innegables en el estudio del riesgo de CP, que serían; la población estudiada (muy amplia), el tiempo de seguimiento (largo) y el comparador (próximo y de parecido mecanismo). Por el contrario la distinta disponibilidad temporal de ambas familias, los IECA desde el 1995 y los ARA2 desde el 2010 pueden haber seleccionado poblaciones distintas.

Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ. 2018 Oct 24;363:k4209. doi: 10.1136/bmj.k4209.

Kristin Jenkins. ACE Inhibitors Linked to Higher Lung Cancer Risk. Medscape October 25, 2018

¿Aumentan los estimulantes el riesgo de Enfermedad de Parkinson en los pacientes afectos de Síndrome por Déficit de Atención con o sin Hiperactividad?

¿Aumentan los estimulantes el riesgo de Enfermedad de  Parkinson en los pacientes afectos de Síndrome por Déficit de Atención con o sin Hiperactividad?

Cada vez hay más datos sobre el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), más preocupación por su futuro. Hemos hablado de su prevalencia, de su sobrediagnóstico, sobre los efectos de los fármacos utilizados para su tratamiento y hoy, traemos un artículo distinto, sobre su posible relación con la Enfermedad de Parkison (EP) en el futuro.
Y es que tanto las anfetaminas como el metilfenidato, fármacos para el tratamiento de la TDAH, son agentes dopaminérgicos.
El objetivo de este estudio es determinar la consecuencias de la TDAH y del tratamiento aplicado sobre el riesgo de enfermedades de los ganglios basales y del cerebelo, incluido la EP. Se trata de un estudio retrospectivo en base a los datos proporcionados por una base de datos poblacional la Utah Population Database entre 1996 y 2016.
En ésta se incluyeron a 31.769 pacientes con el diagnóstico de TDAH según el   ICD-9 ((International Classification of Diseases, 9th version), y 4960 en tratamiento con fármacos estimulantes y se aparearon aleatoriamente con 158.790 pacientes de la misma edad y sexo sin este diagnóstico en proporción de 5/1. 
De los pacientes estudiados se recabó información sobre la ausencia del diagnóstico previo de EP, ausencia de parkinsonismo secundario, de enfermedad de los ganglios basales, o de temblor esencial. Todos ellos habian nacido a partir del 1950 y tenían una edad  ≥20 años sin que existiera una historia de abuso de drogas o alcohol. Los resultados se midieron como el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad de los ganglios basales o del cerebelo, muerte o finalización del estudio.
La tasa de incidencia de EP en la cohorte del TDAH fue del 0,52% comparado con el 0,19% de aquellos de la cohorte sin TDAH, siendo la media de inicio de la enfermedad ligeramente más joven en los TDAH (43 años) que en los no TDAH (45 años).
Según éste análisis los pacientes con  TDAH tuvieron un incremento de riesgo de hasta 2,4 veces de presentar enfermedades de los ganglios basales o del cerebelo, hazard ratio (HR) 2,4 (IC 95% 2,0-3,0, p inferior a 0,0001) cuando se los comparaba con los 158.790 que no presentaban TDAH, tras controlar factores como el sexo, la edad, o ajustarlos por el tabaco o condiciones psicóticas.
En aquellos 4960 pacientes con TDAH a los que se les prescribió psicoestimulantes el riesgo de enfermedades de los ganglios basales y del cerebelo en edades entre 21 y 49 años fue especialmente pronunciado, alrededor del 8,6 veces superior (IC 95% 4,8-15,6%, p inferior a 0,001). El HR para el metilfenidato fue de 8 (IC 95% 4,2-15,1, p inferior a 0,001)
Realmente el tema de asociación/causalidad podría significar que aquellos pacientes con  TDAH con riesgo de enfermedad de los ganglios basales y del cerebelo fueran los que tuvieren una enfermedad más pronunciada y por ello medicados más que una consecuencia directa de la utilización de estos fármacos.
La realidad es que el TDAH aumentaría el riesgo de EP en aquellos con mayor severidad  y que por ello tomarían fármacos para esta dolencia, de ahí que no se conoce a ciencia cierta si la presentación más grave de este trastorno seleccionaría una población susceptible de tomar medicación, y con ello se falsearía el riesgo, quedándonos la duda de si esta medicación pudiera tener este efecto secundario a largo plazo.

Curtin K, Fleckenstein AE, Keeshin BR, Yurgelun-Todd DA, Renshaw PF, Smith KR, Hanson GR. Increased risk of diseases of the basal ganglia and cerebellum in patients with a history of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2018 Sep 12. doi: 10.1038/s41386-018-0207-5. [Epub ahead of print]


Megan Brooks. ADHD Boosts Risk of Early-Onset Parkinson's, Other Diseases. Medscape 
September 14, 2018

Escasa efectividad de los fármacos antidepresivos en la depresión mayor. Los antidepresivos tricíclicos los más efectivos

Escasa efectividad de los fármacos antidepresivos en la depresión mayor. Los antidepresivos tricíclicos los más efectivos

El tema de los fármacos antidepresivos (FAD) en el tratamiento de la depresión es controvertido. Los efectos de todos ellos son positivos frente al placebo sin embargo, su traducción clínica no siempre queda clara. Análisis anteriores han llegado a afirmar que su acción es escasa,  dado, señalan, que su acción se manifiesta en modificar ciertos neurotransmisores que se entiende están descendidos en los pacientes con depresión.  La teoría bioquímica de la depresión da pie a la utilización de estos fármacos, sin saber si todos  los pacientes tienen los mismos cambios bioquímicos o si tan siquiera tienen cambios. O, si todos los fármacos sirven para cualquier tipo de paciente.
El metaanálisis que comentamos va en la linea de demostrar que los FAD funcionan, que todos ellos son mejores que el placebo. El problema que se plantea es si estos cambios en el humor frente al placebo son clínicamente relevantes y no solo una simple significación estadística.
Según un metaanálisis de  Kirsch I et el del 2008 utilizando datos de la Food and Drug Administration (FDA) sobre las licencias de cuatro nuevas generaciones de fármacos antidepresivos, demostró que éstos solo tendrían un modesto beneficio en comparación con el placebo, si bien es cierto que la respuesta podría estar mediada por la severidad de la puntuación de la depresión, aunque en cualquier caso fue pequeña, o inferior a lo esperado.
En el estudio que comentamos se hizo una revisión sistemática con metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego (ECA) identificados se las bases de datos médicas  Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, Embase, LILACS database, MEDLINE, MEDLINE In-Process, PsycINFO, las webs de las agencias regulatorias y los registros internacionales the websites of regulatory agencies, and international registers sobre ECA publicados y no publicados hasta enero del 2016. Se identificaron 522 ECA (52% no publicados), o 116.477 individuos, de fármacos frente a placebo u otro fármaco antidepresivo (head-to-head) en tratamiento agudo de depresión mayor en pacientes adultos (mayores de 18 años, ambos sexos) diagnosticados según criterios admitidos. Se excluyeron los ECA incompletos o aquellos con un 20% o más de pacientes con síndrome bipolar, depresión psicótica, o depresión resistente al tratamiento, o con enfermedades concomitantes graves.
Del análisis se demostró que los antidepresivos son más efectivo que el placebo, con unas tasas de riesgo en forma de odds ratio (OR) que fueron entre 2,13 (IC95% 1,89-2,41) para la amitriptilina a 1,37 (1,16-1,63) para la reboxetina. En cuanto a la aceptabilidad solo la agomelatina OR 0,84 (0,72-0,97) y la fluoxetina OR 0,88 (0,80-0,96) tuvieron menos abandonos que el placebo, mientras que la clomipramina fue peor que el placebo OR 1,30 (1,01-1,68).
En general considerando todos los ECA los OR en cuanto eficacia de todos los antidepresivos fueron entre 1,15 a 1,55 y en cuanto a aceptabilidad del 0,64 a 0,83 con amplios intervalos de confianza en la mayoría de estudios.
Ahora bien, en cuanto al tamaño de la mejoría clínica no fue más allá de 2 puntos frente al placebo utilizando la escala de Hamilton Depression Rating Scale, que es inferior al admitido tres puntos de mejoría clínica admitido en la Guía de Práctica Clíncia de la National Institute for Health and Clinical Excellence (2004). Sin embargo, difirió de algún metaanálsis anterior sobre las nuevas familias de antidepresivos en las que  las mejorías fueron entre un 0,31 y un 0,32, lo que es incompatible con algún beneficio clínico.
En cuanto a la comparación entre los fármacos head-to-head tanto la  agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, como la vortioxetina fueron más efectivos que otros antidepresivos rango de OR entre 1,19-1,96, si bien es cierto que la  fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina, y la trazodona fueron menos eficaces que otros fármacos, rango de  OR entre 0,51-0,84.
En cuanto a la aceptabilidad, la agomelatina, el citalopram, la escitalopram, la fluoxetina, la sertralina, y la vortioxetina fueron más tolerables que otros antidepresivos, rango de ORs 0,43-0,77, al tiempo que la amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona, y venlafaxina tuvieron la más alta tasas de abandonos, rango de OR 1,30-2,32.
En cuanto a la calidad de los estudios, 46 ECA (9%) tuvieron alto riesgo de sesgos, 380 (73%) un riesgo moderado, y 96% (18%) bajo. La certeza de evidencia de los ECA estuvo entre moderada y muy baja.
Concluyen que todos los FAD son más eficaces que el placebo en los adultos afectos de depresión mayor, ahora bien la mejoría es escasa. Las diferencias de eficacia fueron más pequeñas cuando se comparaban con el placebo que cuando se hacían con ellos mismos (head-to-head) en donde la variabilidad en la eficacia y la aceptabilidad fue mayor. Sorprende que los antidepresivos tricíclicos son más efectivos que los nuevos FAD (no se evaluó a los iMAO)

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. Epub 2018 Feb 21.

Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45. doi: 10.1371/journal.pmed.0050045.


Nassir Ghaemi. Antidepressants Work for Major Depression! Not so Fast. Medscape June 13, 2018

El metilfenidato continua siendo la primera opción en el tratamiento farmacológico de la TDAH en la infancia

El  metilfenidato continua siendo la primera opción en el tratamiento farmacológico de la TDAH en la infancia

Un tema recurrente en este blog es el del síndrome por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH) y su tratamiento farmacológico Hemos visto las elevadas cifras de prevalencia en el mundo occidental que siguen en aumento y la medicalización de estos comportamientos con fármacos que pueden tener efectos secundarios e incluso toxicidad. En  la actualidad, según el estudio que comentamos , el TDAH tiene una prevalencia en EEUU de un 5% en niños en edad escolar y en un 2,5% de los adultos.
Existen distintos fármacos para su tratamiento con diferente tolerabilidad y efectividad según las edades. El más utilizado es el metilfenidato. Según la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiedan el metilfenidato como primera intención en niños y adolescentes y la lisdexamfetamina como segunda opción. La atomoxetina y la guanfacina quedaría en tercera opción. Para los adultos, las primeras opciones serían el metifenidato y la lisdexamfetamina.
El artículo que comentamos es una revisión sistemática de la literatura publicada con metaanálisis  con el que analizar la tolerabilidad y eficacia comparativa según fármacos en niños, adolescentes y adultos con TDAH.
Para ello se hizo una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados y no publicados que compararan las anfetaminas (incluida la lisdexamfetamina) con la atomoxetina, el bupropion, la clonidina, la guanfacina, el metilfenidato y el modafinil, entre ellos (head to head) o frente a placebo.
Los objetivos primarios fueron de eficacia (cambios en la gravedad de la sintomatología del TDAH según puntuación recogida por maestros y clínicos), y tolerabilidad (proporción de pacientes de dejaron la medicación por los efectos secundarios) a las 12, 26 y 52 semanas de seguimiento. Se calcularon las tasas de riesgo, en forma de odds ratios (OR) las diferencias medias estandarizadas (DME) utilizando un sistema por pares en una sistemática de metaanálisis con efectos aleatorios.
El riesgo de sesgos se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgos y el grado de confianza de las estimaciones  por el sistema del Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para redes de metaanálisis.
Se evaluaron 133 ECA (81 en niños y adolescentes , 51 en adultos, y uno en ambos). Según este análisis todos los fármacos para el tratamiento del TDAH son superiores al placebo en eficacia en la reducción de la valoración de la sintomatología a las 12 semanas; así por ejemplo las DME en niños para anfetaminas fue de -1,02, de  -0,78 para el metilfenidato y de -0,56 para la atomoxetina. Sin embargo, si esta valoración la hacían los profesores o clínicos los resultados eran distintos, solo el metilfenidato (DME -0,82) y el modafinil(-0,76) eran más eficaces que el placebo.
En los adultos (puntuación por clínicos) tanto las anfetaminas (DME -0,79), el metilfenidato (-0,49), la atomoxetina (-0,45), eran más eficaces que el placebo, no, sin embargo el modafinil –(0,16).
En cuanto a la tolerabilidad las anfetaminas fueron inferiores al placebo en niños y en adolescentes con un OR 2,30, y en adultos OR 3,26. En concreto, la guanfacina fue inferior al placebo en niños y adolescentes  (OR 2,6), y tanto la atomoxetina (2,33), el metilfenidato (2,39), el modafinil (4,01) en los adultos, en cuanto a tolerabilidad. En concreto las anfetaminas, el metilfenidato, la atomoxetina y el modafinil causan pérdida de peso en los niños, en los adolescentes y en los adultos. Tanto las anfetaminas como el atomoxetina aumentan la presión arterial (PA) en los niños y adolescentes y el metifenidato en los adultos.
Cuando se hizo una comparación entre los fármacos “head-to-head” solo se encontraron diferencias de eficacia en la puntuación de los clínicos existiendo ventajas de las anfetaminas sobre el modafinil, atomoxetina e adultos; y el metilfenidatos tanto en niños y  adolescentes (DME -0,46 a -0,24) y en adultos (-0,94 a -0,29).
No encontraron suficientes datos para poder evaluar los mismos a las 26 y 52 semanas.
Este metaanalisis clarifica el panorama sobre los fármacos disponibles y los estratos de edad a los que van dirigidos  y nos permite aconsejar a nuestros pacientes y a las familias al respecto.
Los resultados del mismo muestran como el metilfenidato en niños y adolescentes, así como las anfetaminas en los adultos  deberían ser las primeras opciones a utilizar en corto espacio temporal en el tratamiento de la TDAH.
En niños aunque las anfetaminas podrían ser más eficaces que el metilfenidato, son peor toleradas , lo que lleva a posicionar al metilfenidato como la medicación de primera opción en el tratamiento de la TDAH en la infancia. Algo que no ocurre en los adultos en los que las anfetaminas serían más eficaces con igual tolerabilidad que otros fármacos.
Sorprende la falta de datos para poder hacer recomendaciones a largo plazo, cuando son medicaciones crónicas.
Todo ello no quita que existan otro tipo de tratamientos (psicológicos, pedagógicos…) o de modificación del medio,  al margen de los farmacológicos para el manejo del TDAH antes de llegar a utilizar los fármacos.

Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S, et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2018 Aug 7. pii: S2215-0366(18)30269-4. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30269-4. [Epub ahead of print]

Incremento del uso indebido de fármacos estimulante en jóvenes con el trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad

Incremento del uso indebido de fármacos estimulante en jóvenes con el trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad

El trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH) es una verdadera epidemia, pues es la alteración del comportamiento más común y que va aumentando su prevalencia.  
Sea por que se diagnostica más (enfermos ocultos) o por el sobrediagnóstico (en niños inquietos y despistados clasificados erróneamente como TDAH) que es lo más frecuente,  que cada vez se medique mas nuestros niños. En la actualidad el 69% de los niños diagnosticados de esta alteración están siendo tratados con terapia farmacológica en EEUU.
Hay quien ha comentado que la prevalencia de este síndrome se relaciona con el nivel de paciencia o de tolerancia de los padres actuales. A menor capacidad de aguante más diagnóstico y más medicación.
Del tratamiento del fracaso escolar en niños movidos con atención dispersa se ha pasado al tratamiento de fondo de la personalidad del infante con fármacos diarios y galénica retard.
En un post pasado, ya dimos cuenta como el número de adolescentes que toman medicación en este concepto se duplicó en EEUU entre el 2008-12; en la actualidad son 6,4 millones de niños diagnosticados de TDAH en dicho país.
 Sin embargo, la utilización de estos estimulantes va más allá de la prescripción para el TDAH y en dicho país, ya comentamos como la Substance Abuse and Mental Health Administration  informó como el uso no médico de dichos estimulantes aumentó un 134% entre 2005-10 entre adultos de EEUU según la casuística de los servicios de urgencias de país. De modo que, paralelamente al aumento del diagnóstico va el incremento en la prescripción de estas sustancias y con ello el riesgo del mal uso de dichos fármacos. 
En este sentido los centros de control de EEUU “US poison control centers (PCCs)” recibieron en el 2015 más de 25.800 llamadas en relación a la exposición a anfetaminas y metilfenidato. Los síntomas de sobredosificación por estos fármacos son variados y van desde temblores, agitación, confusión, taquiarritmia, alucinaciones, hiperreflexia, hipertermia, midriasis e incluso se puede llegar a convulsionar. 
El estudio que comentamos describe la exposición y tendencia temporal en individuos menores de 19 años durante 15 años a este tipo de medicaciones recogidas por el  PCCs. Entre el 2000 y el 2014 hubo 156.365 llamadas registradas en el PCCs relacionadas con la medicación del  TDAH.
Globalmente el incremento de las exposiciones fue de 71,2% entre el 2000 y el 2011, y un pequeño descenso entre el 2011-2014. 
De éstos, el metilfenidato con el 46,2% y las anfetaminas con el 44,5% fueron las exposiciones más corrientes. La principal razón esgrimida de intoxicación (involuntaria) fue el error terapéutico (41,6%). Si bien es cierto las intoxicaciones intencionales (sea sospecha de intento de suicidio, o uso indebido o abuso) se manifestaron en adolescentes (13-19 años) y supusieron el 50,2% de las exposiciones en este estrato de edad.
En general la mayoría (el 60,4%) no recibieron atención médica institucional, pero el 6,2% ingresaron en los servicios de urgencia para tratamiento. En este período hubo 3 defunciones por este motivo.
El incremento del número de exposiciones a medicación del  TDAH durante este período se relacionó con el incremento en la tendencia en el diagnóstico de TDAH y en la prescripción de este tipo de medicaciones.
El corolario de estos datos tiene que ver con que existe un riesgo de intoxicación por estas sustancias que va aumentando a medida que se diagnostica más de TDHA  y se introducen estos fármacos como medicación crónica. Una intoxicación que puede ser involuntaria (equivocación de dosis) o intencionada en estas edades, al tratarse de fármacos estimulantes (abuso) o con fines suicidas (las menos).
Hasta el momento no es un tema alarmante pero hay que esta ojo avizor habida cuenta que no son fármacos inocuos.

King SA, Casavant MJ, Spiller HA, Hodges NL, Chounthirath T, Smith GA. Pediatric ADHD Medication Exposures Reported to US Poison Control Centers. Pediatrics. 2018 May 21. pii: e20173872. doi: 10.1542/peds.2017-3872. [Epub ahead of print]

Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, Nilausen TD, Skoog M, Holmskov M, et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 25;11:CD009885. [Epub ahead of print]

Chen Q, Sjölander A, Runeson B, D'Onofrio BM, Lichtenstein P, Larsson H. Drug treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder and suicidal behaviour: register based study. BMJ. 2014 Jun 18;348:g3769. doi: 10.1136/bmj.g3769.

Megan Brooks. ADHD Drug Misuse in Kids a Growing Problem. Medscape May 23, 2018