aGLP-1 y suicidio

aGLP-1 y suicidio 

Un tema complicado es el del suicido en el paciente con diabetes (DM). Y es complicado pues paciente con DM tendría más prevalencia de depresión y con ello de la ideación suicida, y la obesidad acompañante también.

Una revisión sistemática con metaanálisis de Wang B et al (estudio PROSPERO, 2017)  que comentamos en el blog de la redGDPS, estimó el riesgo de suicidio en estos pacientes y el peso del suicidio en la mortalidad del paciente con DM. En éste entre enero del 1980 y octubre del 2016 se seleccionaron estudios a partir de  bases de datos médicas y psiquiátricas Pubmed, Embase, and PsycINFO que evaluaran el riesgo de suicidio asociado a la DM. De los 28 estudios analizados se demostró que la presencia de DM incrementa de manera significativa el riesgo de suicidio RR  1,56 (IC 95% 1,29-1,89; p inferior a  0,001). Según los tipos de DM, el subgrupo de DM tipo 1 (DM1) el RR fue superior,  de 2,25 (IC 95% 1,50-3,38; p inferior a 0,001).

Sin embargo, las terapias que se utilizan para su tratamiento también pueden aumentar estos riesgos suicidas. Así, también han existido fármacos antidiabéticos, o contra la obesidad  que fueron retirados de mercado por su posibles riesgos suicidas. O, en pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica (CB) aunque, señalan, solo puntualmente.

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides 

En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a  las agencias reguladoras dar una recomendación clara. 

Ocurrió con el liraglutide (ya lo  comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores)  hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a  10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este. 

Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

¿Como está la cuestión en la actualidad?

Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto.  Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo  éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal  o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2,  haya provocado  el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país. 

Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas  si no en otros tejidos como  en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.

Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.

La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.

Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol  el año pasado  por  Weiting Hu et al  que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un  aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides  RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).

Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de  Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides  que fueron aparejado para el análisis con 45.184  individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor  riesgo de cáncer de tiroides  HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento. 

Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso  y problemas de clasificacion el tipo de tumor …

Quedan por tanto, otra vez,  dudas razonables que exigirían más estudios al respecto. 

Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.

Weiting Hu, Rui Song, Rui Cheng, Caihong Liu, Rui Guo, Wei Tang, et al.Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne) . 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859. ECollection 2022. PMID: 35898463 PMCID: PMC9309474 DOI: 10.3389/fendo.2022.927859

Julien Bezin, Amandine Gouverneur, Marine Pénichon, Clément Mathieu, Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.Diabetes Care . 2023 Feb 1;46(2):384-390. doi: 10.2337/dc22-1148. PMID: 36356111 DOI: 10.2337/dc22-1148

Rachel Pessah-Pollack. TikTok's Fave Weight Loss Drugs: Link to Thyroid Cancer?. Medscape. Perspective - American Thyroid Association- March 15, 2023

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.

El liraglutide bajo el ojo de la FDA

El 25 de enero del 2010 la FDA aprobó el liraglutide un análogo de los GLP-1 que tiene la característica de poderse inyectar una sola vez al día, en contraste con su homólogo de grupo, el exenatide, que precisa hacerlo dos veces. Se trata de una molécula que es capaz de generar reducciones de la Hba1c entre el 0,8 y 1,4 % frente al placebo. Comparada con las sulfonilurea tiene una menor capacidad de producir hipoglucemias. Es capaz de disminuir el peso y no es preciso ajustar dosis en caso de insuficiencia renal.
Sin embargo, han surgido a la prensa la sospecha de ciertos efectos adversos inquietantes a nivel de laboratorio, al haberse observado en roedores un incrementos de hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, tal es el caso de cáncer medular de tiroides, según comenta el artículo aludido.
El cáncer medular de tiroides (CMT) aunque es excepcional en humanos, se presentan en al menos 600 casos cada año en EEUU. Para su detección se utiliza como marcador los niveles de calcitonina (pues se segregan por las células C), y que es monitorizada en los ensayos clínicos. Su ausencia (< 10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg es predictivo de CMT. En los ensayos con liraglutide los niveles de calcitonina se han encontrado ligeramente más aumentados en los tratados con liraglutide que en los controles, pero por debajo del límite de detección del estudio (0,7 ng), y su comportamiento a largo plazo -2 años- no muestra diferencias entre los grupos tratado y no tratado. La FDA no considera que el incremento de carcinomas en roedores tenga una traducción en humanos aunque existe, es difícil extrapolar los datos entre animales y humanos, de tal modo que la FDA insta que realizar mas estudios con animales y a crear un registro del esta patología durante los próximos 15 años. En cuanto al riesgo de pancreatitis es ya conocido en estas sustancias, y ya lo hemos comentado en otros post, la FDA ha documentado casos relacionados con la utilización de exenatide y sitagliptina. La utilización de estos fármacos duplica las posibilidad de pancreatitis en diabéticos y los triplica en aquellos sin diabetes. Con respecto al liraglutide, los estudios en fase 2 y fase 3 mostraron 7 casos de pancreatitis en 4257 pacientes, frente a un solo caso entre 2381 del grupo control. Si se ajustara por paciente y año el riesgo sería de 4 a 1 entre liraglutide y controles. Lógicamente son pocos los eventos para extraer conclusiones, de tal modo que de la misma manera que en el CMT la FDA exige realizar nuevos estudios en animales y realizar un seguimiento epidemiológico a través de diversas bases de datos. Se concluye, en el artículo, que los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de los efectos secundarios del liraglutide, incluyendo las náuseas y vómitos. Pero que de existir vómitos persistentes deben ser descartada la posibilidad de padecer una pancreatitis y tras ello retirar el tratamiento. En cuanto a la posibilidad que este tipo de sustancias puedan disminuir el riesgo cardiovascular, la FDA en el 2008 publicó unas recomendaciones con las que se instaba a comparar la incidencia de los eventos cardiovasculares en todas las moléculas con grupos control, de tal modo que el RR no fuera superior en ningún caso a 1,8. En moléculas de reciente aparición el límite es más estricto -RR < 1,3. A este respecto en fase 2 y 3 del liraglutide las tasas de eventos cardiovasculares eran bajas . NEJM 2010

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H.