La vacuna contra el papiloma virus y la fertilidad. Unos resultados sesgados.

La vacuna contra el papiloma virus y la fertilidad. Unos resultados sesgados.

Hoy traemos aquí un comentario sobre un estudio publicado en junio del 2018 que fue increpado en sus conclusiones al introducir fallos graves en el análisis e interpretación de los datos. Es interesante pues a priori pudiera admitirse como bueno, según concluye el estudio, que la vacuna del papiloma humano (HPV) influyera en las gestaciones de las mujeres americanas; pero al hurgar en la metodología y sacar a la luz sesgos comunes en los estudios observacionales, vemos que los resultados son erróneos. “El que calla otorga” y esto es peligroso. ¿Cuantas afirmaciones se han hecho en base a estudios observacionales que no han ponderado convenientemente los sesgos del estudio?. En este caso fueron las críticas tras su publicación que obligaron a su revisión por expertos externos a la editorial y su rechazo posterior.
Partiendo de que las tasas de nacimientos en EEUU caen, así de 118 por mil mujeres entre 25-29 años de edad en el 2007 se paso a 105 en el 2015, entienden que un factor explicativo de este descenso pudiera ser la introducción de la vacunación contra al HPV. Esta explicación venía de algunas comunicaciones sobre la influencia de la vacunación HPV en algunas mujeres que había experimentado un fallo ovárico primario tras su comercialización.
Así a partir de la información del  National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) que incluía a 8 millones de mujeres entre 25-29 años residentes en EEUU entre los años 2007-14, constataron que aproximadamente el 60% de las mujeres que no recibieron la vacuna contra el VPH habían estado embarazadas al menos una ocasión, mientras que solo el 35% de la que recibieron la vacuna acusaron esta situación. En mujeres casadas el 75% que no la recibieron quedaron embarazadas mientras que solo el 50% de las que si fueron vacunadas.
Esto resultados sugerían que las mujeres que había sido vacunadas contra el HPV tenían menos probabilidades de gestación que aquellas del mismo grupo de edad que no lo hicieron.  O mirándolo de otra manera si el 100% de las mujeres recibieran la vacuna HPV el número de mujeres que no quedarían embarazadas disminuiría en 2 millones en dicho país. Estos datos, según los autores justificarían realizar estudios sobre la influencia de la vacuna del HPV sobre la fertilidad.

Sin embargo, este artículo, como hemos adelantado, recibió críticas importantes que hicieron que fuera retirado de la publicación (RETRACTED ARTICLE), por el editor de la revista   Journal of Toxicology and Environmental Health, habida cuenta  las dudas  que sobre la validez del estudio llegaron a esta publicación. Consultado diferentes expertos en este campo sobre la metodología, análisis e intepretación del mismo encontraron defectos graves en el análisis estadístico y la interpretación de los datos del artículo. Sesgos del tipo, como no informar sobre el consumo de anticonceptivos en las mujeres, o por ejemplo, que la edad estudiada fuera únicamente entre 25-29 años, cuando según el nivel cultural o social las mujeres esperan hasta a más allá de los 30 años para quedar embarazadas. En este sentido las mujeres vacunadas (más universitarias) frente a las que no diferían en el nivel de educación lo que hacía que aquellas esperaran quedarse embarazadas más tarde (factor de confusión).  O que estas conclusiones no se reprodujeran en otros lugares (ej Japón).
El mantenimiento del artículo se hace con fines académicos pero marcado al agua cada página con el término  RETRACTED ARTICLE. 

Siempre pienso que los resultados de los estudios observacionales se refieren más a las poblaciones estudiadas que a las intervenciones que se pretenden medir. De ahí la dificultad de extraer resultados claros (ej  estudios sobre el comportamiento vegano, que selecciona una población más comprometida con la nutrición que el resto de omnívoros que no preocupan por lo que comen)


DeLong G. A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25-29 who received a human papillomavirus vaccine injection. J Toxicol Environ Health A. 2018;81(14):661-674. doi: 10.1080/15287394.2018.1477640. Epub 2018 Jun 11.

RETRACTED ARTICLE: [A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25-29 who received a human papillomavirus vaccine injection]. [No authors listed]. J Toxicol Environ Health A. 2019 Dec 10:1. doi: 10.1080/15287394.2019.1669991. [Epub ahead of print]

Ivan Oransky, MD. Study Claiming Link Between HPV Vaccine, Pregnancy Rates Pulled, News > Medscape Medical News December 10, 2019

Buenos resultados con la vacuna contra el cáncer de cérvix en la mujer

Buenos resultados con la vacuna contra el cáncer de cérvix en la mujer

Hace nueve años escribí en el MENORCA (17-02-2009) sobre la precipitación de  introducir la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH)  en el calendario vacunal infantil dado la falta de evidencias sobre los resultados y los efectos secundarios  de dicha vacuna. En aquel entonces hubo una importante campaña de marketing de las compañías farmacéuticas a favor de este propósito. 
El VPH es la principal causa del cáncer de cérvix uterino (CCU) en la mujer, por lo que se entiende que su  vacunación a priori haría desaparecer esta grave enfermedad.
En aquel entonces hubo muchos médicos, y yo entre ellos,  que firmamos a favor de una moratoria en la introducción de la misma en el calendario vacunal de nuestras niñas. Los resultados de la vacuna eran hipotéticos, pues la prevención del cáncer de cérvix uterino se empezarían a observar al cabo de muchos años (más de veinte años), y tanto la evolución de éste como el efecto de la inmunidad de la vacuna a cabo de tanto tiempo eran desconocidos.
El problema además que se planteaba, al margen de la incertidumbre en los resultados y efectos secundarios, era su coste, extremadamente cara y que al introducirse en el calendario vacunal de los niños pasaba a ser costeado por toda la comunidad; y sobre todo, que con esta medida no se eliminaban las campañas de cribado de detección  del cáncer de cérvix (hacerse la citología en las mujeres), pues la vacuna no era efectiva al 100%.
Sin embargo, se generalizó esta vacuna, y ahora se pone a la mayoría de nuestras niñas.
Ahora leemos que la Cochrane Review, una importante agencia de evaluación de la evidencia en medicina,  demuestra en una revisión sistemática de la literatura publicada, que esta medida ha sido útil para prevenir los cambios premalignos en el cérvix uterino, lo que augura unos buenos resultados en la prevención del CCU (no ha pasado suficiente tiempo para recoger los datos al respecto).
En esta revisión la Cochrane se han analizado 26 estudios con  73.428 mujeres adolescentes o adultas (la mayoría menores de 26 años) durante 8 años, en las que valoró la seguridad de la vacuna y la prevención de las lesiones premalignas a nivel cervical. En estos estudios se comparaba la vacunación VPH con una vacunación simulada (controles).
Se valoró la protección contra el precáncer en diferentes escenarios según estuviera la mujer infectada o no con el VPH y sobre todo en aquellas asociadas a los virus HPV16/18, los más virulentos en la producción de esta patología y que suponen el 70% de los CCU. 
Al parecer la vacunación ayuda a fabricar anticuerpos que bloquearían la progresión de la infección natural. 
La protección contra el precáncer (CIN2+) asociadas a los virus VPH 16 y 18 en mujeres entre 15 y 25 años cayó de 164 casos en el grupo control a 2 detectados por 10.000 mujeres vacunadas; aunque estos números variaron con la edad y la situación infecciosa de la mujer; menor protección cuanto mayor es la mujer probablemente debido a que ésta ya ha sido expuesta anteriormente al VPH.
En este tiempo, el análisis de estos estudios no ha mostrado que la vacunación contra el VPH produzca más efectos adversos graves que el grupo control (vacunación simulada). La vacunación contra el VPH tampoco incrementa el riesgo de aborto o de parto prematuro.
Concluyen que hay una alta evidencia para afirmar que la vacuna contra el VPH protege contra las lesiones precancerosas cervicales en mujeres adolescentes y en aquellas mujeres vacunadas entre los 15 y 26 años de edad. La protección es baja en aquellas que ya habían sido infectadas con el VPH.
Por otro lado, estas vacunas no incrementan el riesgo de eventos adversos graves, abortos o partos prematuros.
Se necesita, con todo, una evaluación a más largo plazo para conocer fehacientemente su impacto sobre la prevención del CCU, dado que la inmunidad puede cambiar y/o aparecer nuevas lesiones premalignas. Aunque la primer evaluación según este importante organismo es muy buena.

mateu seguí díaz
médico de familia

HPV vaccination to prevent cancer and pre-cancerous changes of the cervix

Maurie Markman. HPV Vaccine's 'Extraordinary Benefits' Seen in Cochrane Review. Medscape June 07, 2018

Pam Harrison. HPV Vaccines Protect Against Precancerous Cervical Lesions. Medscape.  May 16, 2018

*Seguí Díaz M. A vueltas con la vacuna del papiloma. MENORCA el 17-02-09

¿Deben utilizarse los mismos criterios de cribado del cáncer de cérvix en la mujer vacunada contra el virus del papiloma humano?

¿Deben utilizarse los mismos criterios de cribado del cáncer de cérvix en la mujer vacunada contra el virus del papiloma humano?

La efectividad de las vacunas se valora tras el paso del tiempo y esto es un problema, pues no se puede esperar que el número de casos, la epidemia infecciosa, o el cáncer este caso suceda para que se aplique a nivel poblacional. Algo de esto ha sucedido con la actual vacuna contra en neumococo, la del reciente meningococo B y en este momento con la del virus del papiloma humano (HPV).
¿Tenemos datos sobre la prevención del cáncer de cérvix (CC) en las niñas que se vacunaron contra el HPV a la edad de los 12 años?
La verdad es que sobre ello nos posicionamos cuando el Ministerio introdujo la vacuna del HPV en el calendario vacuna español. El tiempo va pasando y siguen sin haber datos de campo pero si modelos matemáticos simulados que apuntarían que estas mujeres tal vez precisaran realizarles menos citologías,...  Las estrategias en prevención primaria del CC incluyen la citología, la determinación del HPV, la combinación de la citología y la HPV, la edad de inicio, el cambio a nuevas pruebas, así como el intervalo entre las pruebas de cribado.
En realidad, las actuales Guías de Práctica Clínica (GPC) no diferencian las actuaciones preventivas si la mujer ha recibido la vacuna HPV o no, de manera que es interesante plantear la cuestión. 
El modelo matemático  que comentamos y publicado el octubre pasado en el Journal of the National Cancer Institute   intenta proyectar los beneficios en salud, coste y daños asociados a las estrategias de cribado en  mujeres que han recibido la vacunación con HPV sea con vacunas bivalentes (HPV-2), cuatrivalentes (HPV-4) o novovalentes (HPV-9) en la prevención del CC.
El análisis de costeefectividad se realizó con la pretensión de identificar las estrategias de cribado que fuera mejor evaluadas según los umbrales económicos de 50.000 $ o 200.000 $ por años de vida ajustados por calidad ganados (QALY).
Según esto las mujeres que fueron vacunadas totalmente con HPV-2 o HPV-4  la mejor estrategia sería practicar una citología o test de HPV sola cada 5 años empezando en la edad de 25 -30 años con un ratio de coste-efectividad desde 34 680 $ a 138 560 $ por QALY ganado.
Un cribado anterior a estas edades o con más frecuencia no sería coste-efectivo o se asociaría a ratios de coste-efectividad excesivamente altos.
Por otro lado, las mujeres vacunadas con la vacuna HPV-9, solo un test inicial de HPV sería eficiente reduciendo la frecuencia por ejemplo cada 10 años empezando a partir de los 35 años (40. 210 $ por QALY) o a partir de los 30 años (127 010 $ por QALY). La menor eficacia con la vacuna HPV-9 sería empezando entre los 25-30 años con una frecuencia de cada 10 años.
Según este análisis simulado las recomendaciones de las actuales GPC de EEUU serían ineficientes.
Concluyen, que aplicando un modelo matemático de análisis simulado de la vacunación con VPH de primera generación (HPV16, HPV18) deberían modificarse las edades de inicio de cribado del CC (25-30 años), pudiéndose retrasar y reducir la frecuencia de su aplicación (5 años), o 10 años en aquellas que recibieron la más actual HPV-9,  introduciendo pruebas de determinación del HPV en mujeres ya vacunadas. Todo ello disminuiría los efectos adversos (sobrediagnostico y tratamiento de lesiones precancerosas) y los costes de aplicar las recomendaciones de las GPC actuales. Con todo, cabe recordar que la vacunación contra el HPV solo previene el CC en un 85,3% (HPV-9) aproximadamente por lo que las citologías rutinarias son necesarias. Por otro lado, la vacunación en mujeres mayores ésta no actua sobre las lesiones preexistentes en el cuello uterino y la reducción del riesgo de CC con la vacuna HPV es inferior a la aplicada en niñas a los 12 años. 

Kim JJ, Burger EA, Sy S, Campos NG. Optimal Cervical Cancer Screening in Women Vaccinated Against Human Papillomavirus. J Natl Cancer Inst. 2016 Oct 18;109(2). pii: djw216. Print 2017 Feb.

Kristin Jenkins. Less Cervical Cancer Screening in HPV-Vaccinated Population? Medscape October 24, 2016