Sobre las evidencias del Remdesivir en el tratamiento del paciente con COVID-19 grave

Sobre las evidencias del  Remdesivir en el tratamiento del paciente con COVID-19 grave

En abril hicimos un post sobre la polémica que existía con el remdesivir. Un antivírico de amplio espectro, un profármaco de un análogo nucleótido que es metabolizado intracelularmente en un análogo de trifosfato adenosina inhibiendo con ello la RNA polimerasa. 

Comentamos que tenía acción contra  diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y los coronavirus,  el SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus-)  y el conocido como  Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERSCoV). 

En dicho momento no existían evidencias sólidas de actividad  contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19 -Coronavirus disease-2019). Aún así, la carencia evidencias en su día se planteó como tratamiento de modo compasivo, off-label (fuera de indicación medica y sin autorización de las a Agéncias de Medicamentos), es decir  su utilización en pacientes pero al margen de un ensayo clínico (ECA), que no se disponían en ese momento.

En un artículo de  Grein J et al en  Engl J Med en 61 pacientes con infección grave por  COVID-19 que fueron tratados con remdesivir en uso compasivo a partir de enero del 2020, concluían que el 68% de los  pacientes tratados con remdesivir mejoraron clínicamente, que  el 47% de los pacientes alcanzaron el alta hospitalaria y un 13% fallecieron, siendo la mortalidad del 18% en aquellos con ventilación mecánica. O sea unos resultados en ese momento esperanzadores. Este estudio tuvo su contestación en múltiples críticas por parte de profesionales médicos, intensivistas, pediatras,… por tratarse de un estudio pequeño no aleatorizado, que no existía grupo control, y durante poco tiempo. Algunos estudios en ese momento se pusieron en marcha y el fármaco ha sido utilizado como una de las pocas alternativas posibles.

Y es que en los ECA hasta ese momento este antivírico mostraban una acción inequívoca frente al Ebola, además se sabía que era efectivo in vitro en modelos animales infectados tanto por los coronavirus del SARS-CoV como con el  MERS.

A partir de dicho momento empezaron dos estudios que comparaban al remdesivir frente a placebo durante 10 días en este tipo de pacientes ingresados y graves. 

Uno, el de Wang et al, le faltó potencia para demostrar las bondades de fármaco; y el segundo, el del National Institutes of Health–sponsored Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) demostró a los 10 días sobre 1.063 pacientes que reducía el tiempo de recuperación en 4 días (mediana de 15 a 11 días) frente a placebo. Y sin diferencias de mortalidad de 7,1% frente a 11,9%, HR 0,7 (0,47-1,04).

Entretanto, Spinner et al sobre 584 pacientes infectados con COVID-19, ingresados y con infiltrados radiológicos demostrados y una saturación de oxigeno superior al 94%, aleatorizados a recibir o remdesivir o tratamiento placebo durante 5 días, en estudio abierto, demostró un odds ratio del 1,8 en la diferencia de tratamientos en una escala de puntuación clínica exprofeso. Es decir el remdesivir mostró una mejoría clínica frente al placebo a los 5 días, pero no a los 10 días, que no se diferenció frente al placebo en el objetivo primario.  Ambos estudios tenían diseños distintos, tipo de poblacion, duración de la terapia y resultados. Tampoco pudieron sustraerse de la utilización concomitante de dexametasona (de la que hablaremos en otro post) u otros esteroides.

Este post tiene que ver con el hecho de que se anunció hace algunas semanas la puesta en marcha por parte de National Institutes of Health (NIH)  de un estudio, un ECA al respecto en EEUU con el que evaluar la eficacia y seguridad de esta molécula, pero esta vez,  junto con el interferon beta1-a en pacientes con formas graves de COVID-19. 

El llamado como  Adaptive COVID-19 Treatment Trial 3 (ACTT 3) ha incluido a más de 1000 pacientes ingresados con dicha patología (afectacion respiratoria graves o necesidad de ventilación mecánica) de 100 lugares distintos de EEUU, y está estudiando al remdesivir solo, en combinación con el interferon y frente a placebo. El objetivo es determinar la diferente duración de la enfermedad de un grupo frente a otro. 

Se trataría el tercer ECA al respecto, el primero se inició en febrero, el ACTT-1 y se publicó en mayo demostrando que los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron una recuperación mas corta estadísticamente significativa frente a los que recibían placebo.  Es decir, una mejoría estadísticamente significativa aunque no espectacular a nivel clínico. Y es que aún hoy no disponemos de un fármaco antivírico realmente curativo. En mayo la  US Food and Drug Administration aprobó la utilización de éste en pacientes ingresados con infección por COVID-19 grave.

El Adaptive COVID-19 Treatment Trial, ACTT 2 fue el segundo estudio y se inició en mayo sobre 1034 individuos de EEUU con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del remdesivir junto con un antiinflamatorio como es el baricitinb.

En cuanto a la utilización del interferon 1 en el ACTT 3 tiene que ver con el hecho de que este fármaco es capaz de inhibir en el laboratorio a virus como el SARS, el  MERS, y al COVID-19. Y pequeños ECA apuntan  que este fármaco pudiera beneficiar a los pacientes con COVID-19. Faltaba por tanto, este estudio para poder aplicar esta terapia combinada. Los resultados se esperan antes de acabar el año.

En fin, que empiezan a haber resultados de calidad, aunque no espectaculares, en el tratamiento de esta plaga vírica. Pero nada definitivo

National Institutes of Health (NIH). NIH clinical trial testing remdesivir plus interferon beta-1a for COVID-19 treatment begins. NIH August 6, 2020

Liz Neporent.Coronavirus Social: NEJM Remdesivir Article Divides Twitter. Medscape April 14, 2020

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print]

Victoria Giardina. COVID-19 Update: Vaccine Challenge Trials, Desperate PPE Measures:  Medscape  August 07, 2020

Seyed MohammadReza Hashemian 1 2, Tayebeh Farhadi 2, Ali Akbar Velayati 2 A Review on Remdesivir: A Possible Promising Agent for the Treatment of COVID-19. Drug Des Devel Ther . 2020 Aug 6;14:3215-3222. doi: 10.2147/DDDT.S261154. eCollection 2020.

Erin K McCreary , Derek C Angus. Efficacy of Remdesivir in COVID-19. JAMA . 2020 Sep 15;324(11):1041-1042. doi: 10.1001/jama.2020.16337.

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Ya comentamos hace años que la US Food and Drug Administration (FDA) había alertado (2012), tras los resultados de un estudio publicado en  el NEJM del mismo año, sobre el riesgo de arritmia ventricular (por prolongación del espacio QT) en los pacientes en tratamiento con azitromicina, Los pacientes en tratamiento con este antibiótico tenían un pequeño riesgo de muerte súbita en comparación con aquellos que estaban tratados con amoxicilina o aquellos sin tratamiento antibiótico. Otros estudios de campo como  análisis del Tennessee Medicaid  entre 1992-2006,  también mostraron que los pacientes en tratamiento durante 5 días con azitromicina frente aquellos en tratamiento con amoxicilina tuvieron 47 muertes súbitas extra por millón de tratamientos completados. Sin embargo, estudios posteriores (2014) no llegaron a demostrar estas sospechas.
Aún así, se mantuvo que la azitromicina estaría implicada en la prolongación del espacio QT y en la aparición de eventos proarrítmicos, un efecto secundario que podría agravarse si se combina con la cloroquina. Y es que la hidroxycloroquina es un fármaco estructuralmente y en acción similar a los antiarritmicos del grupo IA como la quinidina; inhibe los canales de sodio y potasio dependientes del voltaje transmembrana, prolonga con ello el espacio QT e incrementa el riesgo de “torsades de pointes” y muerte súbita cardíaca. Por lo que a priori su asociación podría tener graves efectos secundarios.
Sin embargo, como vimos, un pequeño análisis de un tratamiento para el severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19,  la asociación de  hidroxicloroquina y  azitromizina, tuvo gran impacto mediático, pues sugirió que  la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La utilización de la  azitromizina añadida reforzaría esta acción. Dicho estudio como señalamos  presentaba problemas  éticos, datos confusos, variables confusoras no tenidas en cuenta, y  una  revisión por pares apresurada y conflictiva.
Sin embargo, era el único estudio que se tenía hasta el momento y fue recomendado aún sus defectos metodológicos. Sin embargo, leemos, estudios posteriores que ha intentado replicar estos resultados no han llegado a las mismas conclusiones.
El estudio que comentamos viene a llenar un hueco relacionado con la utilización de estos fármacos  en su vertiente de efectos secundarios relacionados con la prolongación del espacio QT en pacientes  tratados con ambos fármacos en asociación en la infección por COVID-19.
Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes ingresado en el Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston (Massachusetts). El objetivo fue valorar el riesgo y grado de prolongación del espacio QT en pacientes con COVID-19 en tratamiento con hidroxicloroquina con o sin la asociación de azitromicina.
Se incluyeron los pacientes ingresados entre el uno de marzo y el siete de abril del presente año y que recibieron al menos una dosis de hidroxicloroquina mientras estaban ingresados y al menos un resultado positivo del PCR (polymerase chain reaction test result via the Pan Degenerate Amplification and Adaptation) para el COVID-19.
El tratamiento estandard fue de 400 mg de hidroxicloroquina dos veces al día el primer día, seguidos de 400 mg diarios del 2º al 5º día.
Así 90 pacientes recibieron hidroxycloroquina y 53 al mismo tiempo azitromicina, el 48,9% eran mujeres y el índice de masa corporal medio fue 31,6 (±6,6). La mitad (53,5%) tenían hipertensión arterial (HTA) y el 28,9%  diabetes mellitus (DM).
En general el rango intercuartil medio basal del espacio QT fue de 455 (430-474) milisegundos.
Para el grupo de la  hidroxycloroquina  473 [454-487] milisegundos y en la asociación con azitromicina de 442 [427-461] milisegundos p inferior a 0,001).
Aquellos que recibieron concomitantemente azitromicina tuvieron mayores cambios (rango intercuartil) en el espacio QT (23 [10 a 40] milisegundos) cuando se los comparaba con aquellos que recibían la hidroxicloroquina sola (5,5 [−15,5 a 34,25] milisegundos p = 0.03).
Siete pacientes (19%) que recibieron hidroxicloroquina sola presentaron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
En aquellos que recibieron conjuntamente la azitromicina, 11 de 53 (21%) tuvieron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
La probabilidad de presentar un QT prolongado aumentó en aquellos que recibieron conjuntamente diuréticos de asa (adjusted odds ratio) OR 3,38 [IC 95% 1,03-11,08] o que tenían un espacio QT al inicio de 450 milisegundos o más OR 7,11 [IC 95% 1,75-28,87].
Diez pacientes del grupo de hidroxycloroquina interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tipo nauseas intratables, hipoglucemias y un caso de torsades de pointes.
Concluyen que aquellos pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina para el tratamiento de la neumonía por COVID-19 aumentaron el riesgo de prolongación del QT, y aquellos a los que se les asoció azitromicina los cambios fueron aún mayores.
Con ello se quiere resaltar los riesgos de utilizar este tratamiento y que en caso de prescribirlos hay que monitorizar el espacio QT mientras se les administra.
El estudio, con todo, no despeja la duda si el efecto es sobre pacientes con COVID-19 o en pacientes sin esta enfermedad, como un efecto secundario más de estos fármacos. Se interpreta que existiría una cardiotoxicidad aumentada de estos fármacos en los pacientes con COVID-19, pero se echa en falta un grupo control sin la enfermedad.
La utilización de diuréticos del asa, que también estuvo asociado con la prolongación del espacio QT, es frecuente en el tratamiento de la neumonía por COVID-19.
Hay que decir que en 4 semanas el 23% (que no es desdeñable) de aquellos que estaban tratado con hidroxicloroquina sola o en asociación con azitromicina tuvieron cambios de QT iguales o superiores a 60 milisegundos (lo que no es baladí).

Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834. [Epub ahead of print]

Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

En el anterior post hablamos del  remdesivir un fármaco que inhibe con la RNA polimerasa, de siendo efectivo en diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus (el SARS-CoV y el MERSCoV), y como in vitro el remdesivir mostraba su  actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19). Comentamos como ha habido  críticas al último estudio del mismo al no ser aleatorizado, no haber grupo control,  tener pocos pacientes  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes vimos tampoco era comparable a otros estudios.  Comentábamos como la velocidad de instauración de esta epidemia está haciendo que a falta de evidencias claras y al ser esta enfermedad mortal en algunos casos, que se publiquen estudios que en otra situación serían rechazados. Y es que los únicos tratamientos hasta el  momento son el apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos. De ahí que se utilicen fármacos en modo compasivo y off-label  según datos in vitro o de virus parecidos de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos sin conocer al final cuales serán sus resultados.
En este sentido la utilización de fármacos clásicos,  baratos y con escasos efectos secundarios,  aun con resultados discutibles es una alternativa en pacientes asintomáticos o en los primeros días de la enfermedad, cuando la carga viral es mayor. 
En este sentido, al margen del antivírico remdesivir (fármaco relativamente nuevo) la cloroquina, un antipalúdico clásico, utilizado en reumatología, ha demostrado actuar sobre el crecimiento del COVID-19 in vitro y los primeros resultados en China mostraban unos buenos resultados clínicos y en la reducción de la carga vírica frente a controles. Estos investigadores recomendaron utilizar empíricamente este fármaco en pacientes leves, moderados o graves de neumonía por COVID-19 que no tuvieran contraindicaciones, a dosis de 500 mg /12 horas durante 10 días. A su vez el análogo de este fármaco la hidroxicloroquina ha sido últimamente recomendada pues a la vez que demostró su acción in vitro permite dosis mayores diarias con escasas  interacciones.
La azitromicina, por su parte, se mostró activo in vitro contra el virus del ZiKa y del Ébola y en la prevención de infecciones respiratorias graves del tracto superior cuando el paciente sufre una enfermedad viral.
Hay que advertir que el estudio que comentamos, fue publicado en la revista  International Journal of Antimicrobial Agents, la cual notificó (03/04) que los resultados del mismo no cumplen los estándares metodológicos esperados por la  International Society of Antimicrobial Chemotherapy sobre todo en los criterios de inclusión de los pacientes a los efectos de garantizar la seguridad del paciente.
Así que se diseño un estudio con el que evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con el COVID-19 de Marsella (Francia) frente a controles sin este fármaco.
Todos ellos eran mayores de 12 años y su PCR mediante muestra nasofaríngea, era positiva, independientemente de su situación clínica. Se excluyeron los que tenían hipersensibilidad a esta sustancia, retinopatía, deficiencia de 6-GFD y prolongación del QT en el ECG.
Los pacientes recibieron 600 mg de hidroxicloroquina diariamente desde el 16 de marzo al tiempo que su PCR (carga viral) mediante frotis nasofaríngeo fue analizado diariamente. Según la presentación clínica se añadió el antibiótico azitromicina al tratamiento. Otros pacientes de otro centro que rechazaron este protocolo fueron utilizados como controles.
El objetivo fue la presencia o ausencia de virus el 6 día tras el inicio del tratamiento.
El análisis de los pacientes mostró que 6 pacientes estuvieron asintomáticos, 22 tuvieron sintomatología del tracto respiratorio superior y 8 sintomatología de infección del tracto respiratorio inferior.
Los 20 pacientes tratados  demostraron una reducción significativa de la carga viral el 6º día tras la inclusión en comparación con los controles y una duración menor que aquellos sin tratamiento. La azitromicina añadida a la hidroxicloroquina mejoró la eliminación viral.
A pesar de tratarse de un estudio muy  pequeño el análisis muestra que la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La azitromizina añadida reforzaría esta acción, tendría un efecto sinérgico, afirman.
La realidad es que las diferencias en carga viral entre tratados y controles ya se mostraron el 3º día tras la inclusión. El fallo de la hidroxicloroquina en dos pacientes (madre e hijo) señalarían hacía un mecanismo de resistencia genético hacia el fármaco.
La realidad es que este estudio, al tiempo que generaba esperanzas como tratamiento asequible, de escasos efectos secundarios que pudiera utilizarse en la profilaxis (prevención de la trasmisión),  y del tratamiento de la infección por COVID-19, como manifestó el Presidente Trump,  ha generado críticas dada la pequeña cantidad de personas tratadas, poco seguimiento y el abandono de 6 pacientes en el estudio. A su vez se han destacado cuestiones éticas, datos confusos,  variables confusoras no tenidas en cuenta, y  la revisión por pares apresurada y conflictiva. 
El problema es que son los únicos datos utilizados para tratar a gran cantidad de pacientes con la hidroxicloroquina, pero aún poniéndose en duda los resultados el coste económico y la seguridad del pacientes a priori no están afectados.

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Hydroxychloroquine for COVID-19 Study Did Not Meet 'Expected Standard', Medscape April 08, 2020

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

En dos post hablaremos de dos estudios sobre el tratamiento de la infección por el coranovirus COVID-19 que  han tenido mucha repercusión a nivel mundial, y no menos polémica a nivel de las redes, tipo  Twitter. Ambos han influido de manera determinante en el tratamiento de dichos enfermos aún teniendo defectos metodológicos y que la revisión de los mismos previas a su publicación han discutibles.
La explicación a grandes rasgos de su publicación e influencia práctica en nuestros hospitales es la carencia de evidencias de alta calidad para la utilización de fármacos en el tratamiento de esta infección, en muchos casos mortal.
Y es que el único tratamiento hasta el momento de apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos, de ahí que la utilización empírica de tratamientos de modo compasivo y off-label de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos se haya extendido sin conocer a ciencia cierta cúales serán sus resultados.
Hoy comentaremos sucintamente el  Remdesivir a raíz de un artículo publicado recientemente en  N Engl J Med hace escasos días por Grein J et al. 
El remdesivir es un profármaco de un análogo nucleótido que es metabolizado intracelularmente en un análogo de trifosfato adenosina inhibiendo con ello la RNA polimerasa, de ahí que tenga un amplio espectro de acción contra diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus
(el SARS-CoV y el conocido como  Middle East respiratory syndrome coronavirus MERSCoV) mostrando una eficacia profiláctica y terapéutica en modelos no clínicos de estos virus.
 A su vez in vitro el remdesivir ha mostrado actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19).
Se sabe que este fármaco fue eficaz en 500 personas en el tratamiento del Ébola.
El estudio en cuestión es un estudio abierto y  se trata de una descripción de una pequeña cohorte de pacientes ingresados con infección grave por COVID-19 que fueron tratados con remdesivir como uso compasivo a partir de enero del 2020.
Se trataba de pacientes ingresados con infección por COVID-19 confirmado por PCR (reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction)  y una saturación de oxígeno inferior al 94% en ambiente de aira normal  o necesidad de apoyo respiratorio.
El tratamiento se planificó a 10 días con remdesivir, una carga de 200 mg intravenosa el primer día seguido de 100 mg diarios el resto de días.
El seguimiento se siguió hasta los 28 días tras el inicio, o hasta el alta o defunción. Últimos datos son del 30 marzo 2020.
Se analizaron a 61 pacientes que recibieron al menos una dosis de remdesivir (8 de ellos no pudieron ser analizados). A los 18 días de seguimieto el 68% (36) de los 53 al final evaluados habían mejorado su apoyo ventilatorio y de esto 17 (57%) con ventilación mecánica fueron extubados. El 47% (25) de los pacientes fueron dados de alta y 7 (13%) murieron, siendo la mortalidad del 18 (6 de 34) entre aquellos con ventilación mecánica invasiva y del 5% (1 de 19) en aquellos sin ventilación invasiva.
Concluyen que el 68% de los pacientes tratados con remdesivir mejoraron clínicamente, que  el 47% de los pacientes alcanzaron el alta hospitalaria y un 13% fallecieron siendo la mortalidad del 18% en aquellos con ventilació mecánica.
Las críticas (más de 5000 tweets en tres días, señala medscape) que se han vertido por profesionales médicos, intensivistas, pediatras,… en Twitter han tenido que ver de que se trata de ser un estudio no aleatorizado y sin grupo control, con escasos pacientes estudiados  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes tampoco era comparable a otros estudios. 
La mejoría de los pacientes con el fármaco no permite predecir que no mejoraran también sin el mismo, señalan. 

Liz Neporent.Coronavirus Social: NEJM Remdesivir Article Divides Twitter. Medscape April 14, 2020

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print]