Las estatinas reducen el crecimiento de las células cancerosas

Las estatinas reducen el crecimiento de las células cancerosas

Cuando se comercializaron las estatinas se lanzó la idea que por su mecanismo de acción, inhibición  de la HMG-CoA reductasa, al margen de afectar a la síntesis del colesterol,  podría tener  influencia en el crecimiento celular, en la génesis y evolución de los procesos neoplásicos. 

El tiempo ha pasado y no se ha vuelto a hablar de ello, al menos en la prensa médica general, ni a favor (prevención) ni como efecto adverso, como si lo hicieron moléculas como las glitazonas, los análogos de las insulinas…en el paciente con diabetes (DM).

Hoy, traemos aquí, sin embargo, una carta clínica muy bien fundamentada de investigadores sobre estas moléculas y sobre esta cuestión y que lo aborda, desde varios ángulos, desde el etiológico al epidemiológico, lo que nos genera una gran confianza.

Este equipo (Bjoern-O Gohlke et al) ya descubrió como una estatina, la lovastatina era capaz de influir en el crecimiento del cáncer colorectal (CCR) y en la posibilidad de reducir las metástasis al inhibir la transcripción del gen promotor de tumores  MACC1 (metastasis-associated in colon cancer). Un gen que funcionaría como un biomarcador predictivo del crecimiento de hasta 20 diferentes tipos de tumores sólidos. 

Este gen sería inhibido por otras estatinas incluso con  las más nuevas como la fluvastatina.
Los efectos inhibitorios de las estatinas también serían efectivos en las células de cáncer gástrico y de páncreas, sin embargo, faltaba conocer si este comportamiento in vitro y  en modelos animales (ratones) se corresponde en los humanos en el mundo real. 

El estudio que comentamos publicado recientemente en Clinical and Translational Medicine plantea evaluar retrospectivamente  la asociación entre la utilización de estatinas y la prevalencia de diversos cánceres entre pacientes diagnosticados, en dos centros, uno en EEUU (University Virginia, VA) y Alemania ( Charité Universitäts medizin Berlin) en forma de estudio de cohortes caso-control anidados de todos los pacientes que tomaban estatinas  frente a grupo control sin estas.

Se identificaron a 308.990 pacientes entre el 2008 y el 2018, de los que al final 277.980 fueron incluidos en el estudio; de éstos 71% tomaban atorvastatina, 19% simvastatina, el resto con porcentajes mucho menores, pravastatina 5%, fluvastatina 2%, rosuvastatina 2%, y lovastatina un 1%.

Según éste análisis la ingesta de estatinas se relacionó significativamente con una reducción de la incidencia de cáncer, siendo las tasas aleatorias de riesgo en forma de odds ratio (OR) de 0,74 (IC 95%, 0,70-0,74). En cuanto a aquellos diagnosticados, los que ingerían estatinas también tuvieron mayor probabilidad de supervivencia frente a aquellos que no las tomaban, siendo la tasa aleatoria de riesgo según un modelo Cox aleatorio proporcional en forma de hazard ratio (HR) de 0,64 (IC 95% 0,48-0,86). 

En la atorvastatina, la más utilizada, no hubo diferencia entre las bajas dosis (10-20 mg)  HR, 0,80; IC 95% 0,59–1,09)  frente a altas dosis (80 mg) HR, 0,72 (IC 95% 0,51–1,02). 

Según el efecto preventivo del cáncer según el tipo de estatinas, la atorvastatina tuvo un OR de  0,41 (IC 95% 0,38–0,43), la fluvastatina OR 0,70 (IC 95% 0,57–0,85), pravastatina OR 0,63 (IC 95% 0,56–0,71),  rosuvastatina OR 0,43 (IC 95% 0,36–0,51), en simvastatina, sin embargo, su efecto fue muy moderado OR 0,9 (IC 95% 0,87–0,94). La lovastatina no fue evaluada al ser pocos pacientes (amplios intervalos de confianza)

En cuanto a los pacientes con cáncer, se hizo un emparejamiento por puntuación por propensión con los que controlar los factores confusores, sea edad, sexo, fármacos concomitantes; según esto las estatinas en el mundo real estarían asociadas con unos efectos preventivos de cáncer que llegarían a reducciones superiores al 50%, que en ciertos cánceres como el de hígado sería del OR 0,35 (IC 95% 0,29–0,43) y en el CCR OR 0,44 (IC 95% 0,39–0,50)  y en neoplasias secundarias del orden de OR 0,42 (IC 95% 0,30–0,45).

En este sentido utilizando una plataforma con la que estudiar una gran cohorte internacional de datos médicos anonimatizados el “clinical research platform (TriNetX)” en 132.072 pacientes con cáncer  se encontró un efecto quimiopreventivo de las estatinas en cuanto a su extensión y metástasis, siendo del OR 0,3 (IC 95% 0,28–0,32) en la atorvastatina  y del  OR 0, 63 (IC 95% 0,61–0,66) en la simvastatina.

Concluyen que existen fuertes evidencias en la vida real sobre el efecto preventivo de las estatinas al  reducir la expresión del MACC1 en el desarrollo y crecimiento de ciertos tipos de cánceres y en la formación de metátasis.

Bjoern-O Gohlke, Fabian Zincke, Andreas Eckert, Dennis Kobelt, Saskia Preissner, Juliane Maria Liebeskind, et al. Real-world evidence for preventive effects of statins on cancer incidence: A trans-Atlantic analysis. Clin Transl Med . 2022 Feb;12(2):e726. doi: 10.1002/ctm2.726. PMID: 35184411 DOI: 10.1002/ctm2.726

La viagra y la enfermedad de Alzheimer

La viagra y la enfermedad de Alzheimer

Existen fármacos utilizados por una indicación inicial básicamente relacionada con sus propiedades fisiopatológicas pero que con el uso, con el tiempo, acaban prescritos para otras patologías. Incluso existen fármacos que se han descubierto sus propiedades como inicialmente efectos secundarios de aquellos que se estaban investigando para otra indicación. Uno de los clásicos es el sindenafilo (el popularmente conocido como “Viagra”) que estudiado como vasodilatador vascular acabó siendo el primero y más conocido medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil. 
Sin embargo, años después, este mismo,  ha sido uno de los escasos fármacos con la indicación para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, una rara enfermedad con pocos remedios efectivos.

El comentario de hoy tiene que ver con una nueva propiedad de este fármaco que hará felices a muchos pacientes mayores y no tanto a la administración que tiene que costearlo si al final estor primeros datos se confirman.
Y es que existen enfermedades sin tratamientos efectivos sobre la causa de éstas, solo paliativos o que tratan los síntomas, como en la enfermedad de Alzheimer (EA). Y es que no existen fármacos aprobados para reducir las conocidas como proteínas betamiloides y Tau en el cerebro, cuya acumulación son la causa del la EA. Existen tratamientos pero ninguno ha demostrado su superioridad en los estudios que hasta el momento se han realizado. 

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de  Alzheimer

Sobre la demencia y en concreto la enfermedad de Alzheimer (EA) hemos hablado en multitud de ocasiones. Hemos comentado como los fármacos utilizado en la actualidad para el manejo de este enfermedad intentando alterar su evolución, como  los inhibidores de la colinesterasa, pudieran generar más riesgos de efectos secundarios que beneficios cognitivos reales; aún así comentamos como el diagnóstico de esta enfermedad lleva aparejado invariablemente la prescripción de alguna de estas sustancias por los especialistas que los atienden. 

La EA se caracteriza por la acumulación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro que son las causante del declinar cognitivo y de la demencia ulterior. 

 Los inhibidores de la colinesterasa utilizados en la actualidad como el único tratamiento posible y basado en la corrección  del déficit bioquímico, sean  el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina,  (Sheffrin M et al) al parecer generan una mayor pérdida de peso que los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Una situación física que se  relacionaría con alteración de la funcionalidad y la mortalidad, entre otras  morbilidades, comenta dicho metaanálisis. 

En algún post anterior comentábamos como la  American Geriatrics Society's (AGS) en su afán de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. De modo que si los objetivos  no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.” 

La realidad es que es difícil en nuestro tiempo manejar una enfermedad crónica fatal sin que no se le dé un tratamiento que altere su progresión, de modo que aún que exista evidencia estadística con una traducción mínima a nivel clínico se prescriben invariablemente.

Con todo, según criterios de coste (fármacos caros)/ eficacia (mejora de su cognición)/efectos adversos, no debieran prescribirse sin más criterio que el diagnóstico y sin hacer controles posteriores. 

En este aspecto comentamos unos nuevos fármacos con resultados esperanzadores cuya aparición no ha dejado de tener alguna polémica en este sentido. 

Se trata de los anticuerpos monoclonales humanos  IgG1 anti-Aβ monoclonal específicos  contra los oligomeros y fibrillas β-amiloides implicados en la génesis de la EA. En este sentido a final del año pasado (noviembre 2020) el comité de la  US Food and Drug Administration (FDA) revisió la seguridad y eficacia del  aducanumab.  En este sentido los dos estudios aleatorizados (ECA) ENGAGE y el  EMERGE en fase 3 con alta y bajas dosis de este fármaco frente a placebo finalizaron precozmente al no alcanzarse en un análisis intermedio los objetivos planteados, si bien es cierto que a dosis altas (1.638 pacientes) se alcanzó los objetivos primarios con significación estadística (22% de reducción frente a placebo, p 0,01).  Con todo, según la FDA se precisarían al menos dos ECA que demostraran la eficacia para aprobar su uso, aunque desde el 1997 es posible hacerlo con uno solo, de modo que el 7 de junio fue aprobado por vía de urgencias por este organismo para el tratamiento de la AE.

Otro fármaco de la familia el donanemab en fase 2º estudiado en personas con EA sintomáticas con  depósitos de amiloide por tomografia de emisión de positrones en 257  pacientes, 131 con  donanemab y 126 con placebo mostraron una diferencia en la escala Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale ( iADRS) de  3,20 (IC 95%  0,12 -6,27; p 0,04) a las 76 semanas, sin resultados en los  objetivos secundarios fuera  Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), la subescala de the 13-item del  Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), el  Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), y el famoso  Mini–Mental State Examination (MMSE), como cambios en la carga de amiloide o tau en el PET, que fueron pocos, 85,06 centiloides,  0,01 mayor con el donanemab que con el placebo.

Según éste el donanemab mejoraría la puntuación en la cognición y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria mejor que el placebo a las 76 semanas según el test aplicado, otros objetivos no se cumplieron.

La polémica, como toda la terapia del EA, tiene que ver con la aprobación de fármacos, como el caso del aducanumab con resultados significativos (reducción de la placa amiloide) pero de escasa o moderada relevancia clínica, así como su coste (elevado). En este sentido, el  donanemab mostró unos modestos beneficios en el declinar cognitivo y la capacidad de desarrollar actividades diarias.

Con todo, los nuevos fármacos demuestran que estamos lejos de  la cura del EA, que lo descubierto, si bien podría mejorar algunos aspectos, no mejora el pronóstico, unos cambios sin embargo a precios prohibitivos  (56.000 $ al año en el aducanumab).

G Caleb Alexander, Scott Emerson, Aaron S Kesselheim. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA . 2021 May 4;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854. DOI: 10.1001/jama.2021.3854

Mark A Mintun , Albert C Lo , Cynthia Duggan Evans , Alette M Wessels , Paul A Ardayfio, Scott W Andersen , et al Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med . 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13.7 DOI: 10.1056/NEJMoa2100708

William H. Hung. Alzheimer's Disease Treatment on the Horizon or False Dawn? Medscape. July 14, 2021

La distinta visión de los Boletines Farmacoterapéuticos

La distinta visión de los Boletines Farmacoterapéuticos

Publicado previamente en el  blog de la Semergen-Ib, publicado el 01-01-2021

Hace algo más de 10 años recibí el encargo por parte del Boletín Farmacoterapéutico “El Comprimido” de les Illes Balears de redactar un artículo sobre “Novedades en el tratamiento oral de la DM tipo 2: aparición de las incretinas en el arsenal terapéutico de la diabetes y problemas de seguridad de las glitazonas” (mayo del 2010); un artículo que realicé y que se revisó por el comité editorial pero que no se llegó nunca a publicar.  Las múltiples pegas en el contenido, inconvenientes diversos y cambios hizo que tomara personalmente la decisión de contestar: ¡pues hágalo usted!. Pues una cosa es que se escriba según el criterio del autor y otra distinta bajo el criterio de quien encarga el artículo. La independencia bajo mi punto de vista es lo primero.
Situaciones como ésta a lo largo de más 30 años escribiendo sobre temas que pueden interesar al médico de Atención Primaria (AP) solo me han ocurrido puntualmente, y básicamente desde el lado contrario, la Industria Farmacéutica. Y es que ambos comparten lo mismo, el interés por influir (a favor o en contra) sobre un determinado fármaco o familia de fármacos.  En este caso, fue en contra de las en aquel tiempo recientes familias de glitazonas e incretinas (que ahora nadie discute su efectividad).
Tengo que decir que nunca es un trabajo perdido pues siempre se utiliza en otros escritos o se aprende y se disfruta de la búsqueda bibliográfica y del hábito de escribir.

Los Boletín Farmacoterapéuticos (BFT) existen en muchas Comunidades Autónomas y tienen como objetivo principal “el uso racional de los  medicamentos” como  consecuencia de una “prescripción médica acorde con la mejor evidencia científica disponible” (sic). Sin embargo, sus revisiones suelen sorprender al ir justamente en el sentido contrario de lo que propugnan en sus Guía de Práctica Clínica (GPC) las Sociedades Científicas (SS).
La realidad es que si bien en sus criterios tienen como objetivo “ofrecer recomendaciones objetivas e independientes sobre medicamentos en sus aspectos de eficacia, seguridad y coste, de forma comparada con otras alternativas terapéuticas, así como orientar sobre cómo se deben utilizar los medicamentos y establecer su lugar en la terapéutica.” (sic), uno no acaba de comprender como con las mismas evidencias se llegan a conclusiones tan distintas a las que las GPC de las SS o que el colectivo médico encuentra.
Las explicaciones vienen del objetivo de la revisión y de quien es el que hace la búsqueda e interpretación de las evidencias; profesionales sanitarios, en ocasiones ajenos al mundo asistencial, en el caso que da pie a este post, farmacéuticos especializados en farmacia hospitalaria, y como parte de su trabajo en la institución. Otra es la búsqueda incesante de la coste/efectividad de las opciones terapéuticas, que lógicamente siempre apuntan a los fármacos más antiguos y nunca los recientes. 

En este sentido, la eficiente miopía de comparar coste económico por potencia en descenso de la HbA1c siempre concluye lo ya conocido, que las sulfonilureas son las moléculas más costeefectivas; y a partir de ahí dejemos de investigar. Sin embargo, la eficiencia a nivel macroeconómico tiene en cuenta no solo los costes en el % de descenso de la HbA1c, si no los costes derivados de los eventos cardiovasculares, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, accidentes vásculos cerebrales, hipoglucemias, o eventos renales terminales evitados…además de los efectos secundarios. Y eso habitualmente no se tiene en cuenta. 

A partir de aquí para dar contenido al objetivo podemos caer en el cada vez más frecuente “cherry picking (literalmente ‘recolectar cerezas)”, o escoger entre lo publicado lo que más nos conviene (se elige lo que nos lo confirma y se oculta lo que nos lo puede contradecir); algo que viene del mundo legal pero que no es admisible en el mundo científico.

Al parecer existen una serie de criterios para la redacción de los BFT recogidos en la International Society of Drug Bulletins (ISDB)*: 

• “Debe estar dirigido por un equipo de profesionales intelectualmente independientes y disponer de una estructura organizativa capaz de garantizar la independencia editorial.

• Debe disponer de fuentes de financiación que garanticen esta independencia, como por ejemplo la financiación pública por parte de un gobierno nacional o local, por parte de una organización no gubernamental o autofinanciarse mediante las aportaciones de los propietarios o las suscripciones de los lectores.

• No puede llevar publicidad relacionada con empresas farmacéuticas. Un boletín farmacoterapéutico debe ofrecer información exhaustiva basada en la evidencia científica y ésta debe referenciarse con bibliografía actual y de calidad.”(sic)

Dicho esto, este post se me ocurrió hace dos meses al leer una revisión  en catalán “Antidiabètics en el tractament de la DM2: Quà sabem?” del Bulletí d´informació farmacoterapètica del Servei de Salut de les Illes Balears, escrito por dos farmacéuticos, que resume las evidencias a su entender al respecto.  Entiendo que es una buena revisión si se hubiera hecho hace cinco o diez años; en la actualidad, en mi opinión las opciones en el tratamiento de la diabetes tipo 2  están más acordes con los Standard Medical Care del American Diabetes Association (ADA), Diabetes Canada, la NICE, la redGDPS… que no con alguna fuente a la que recurre: tabla 2, el Algorritmo de tratamiento farmacológico (tomado de la Generalitat de Catalunya. Pautes per a l’harmonització del tractament farmacològic de la diabetis mellitus tipus 2. Barcelona; 2019)

-Antidiabètics en el tractament de la DM2: Quà sabem?. Bulletí d´informació farmacoterapètica del Servei de Salut de les Illes Balears. N 26. Novembre del 2020

-Normas de publicación del boletín farmacoterapéutico “El Comprimido” (marzo 2010)

-Novedades en el tratamiento oral de la DM tipo 2: aparición de las incretinas en el arsenal terapéutico de la diabetes y problemas de seguridad de las glitazonas. El Comprimido (mayo del 2010-NO PUBLICADO)  

https://semergenillesbalears.es/la-distinta-vision-de-los-boletines-farmacoterapeuticos  

Sobre las evidencias del Remdesivir en el tratamiento del paciente con COVID-19 grave

Sobre las evidencias del  Remdesivir en el tratamiento del paciente con COVID-19 grave

En abril hicimos un post sobre la polémica que existía con el remdesivir. Un antivírico de amplio espectro, un profármaco de un análogo nucleótido que es metabolizado intracelularmente en un análogo de trifosfato adenosina inhibiendo con ello la RNA polimerasa. 

Comentamos que tenía acción contra  diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y los coronavirus,  el SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus-)  y el conocido como  Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERSCoV). 

En dicho momento no existían evidencias sólidas de actividad  contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19 -Coronavirus disease-2019). Aún así, la carencia evidencias en su día se planteó como tratamiento de modo compasivo, off-label (fuera de indicación medica y sin autorización de las a Agéncias de Medicamentos), es decir  su utilización en pacientes pero al margen de un ensayo clínico (ECA), que no se disponían en ese momento.

En un artículo de  Grein J et al en  Engl J Med en 61 pacientes con infección grave por  COVID-19 que fueron tratados con remdesivir en uso compasivo a partir de enero del 2020, concluían que el 68% de los  pacientes tratados con remdesivir mejoraron clínicamente, que  el 47% de los pacientes alcanzaron el alta hospitalaria y un 13% fallecieron, siendo la mortalidad del 18% en aquellos con ventilación mecánica. O sea unos resultados en ese momento esperanzadores. Este estudio tuvo su contestación en múltiples críticas por parte de profesionales médicos, intensivistas, pediatras,… por tratarse de un estudio pequeño no aleatorizado, que no existía grupo control, y durante poco tiempo. Algunos estudios en ese momento se pusieron en marcha y el fármaco ha sido utilizado como una de las pocas alternativas posibles.

Y es que en los ECA hasta ese momento este antivírico mostraban una acción inequívoca frente al Ebola, además se sabía que era efectivo in vitro en modelos animales infectados tanto por los coronavirus del SARS-CoV como con el  MERS.

A partir de dicho momento empezaron dos estudios que comparaban al remdesivir frente a placebo durante 10 días en este tipo de pacientes ingresados y graves. 

Uno, el de Wang et al, le faltó potencia para demostrar las bondades de fármaco; y el segundo, el del National Institutes of Health–sponsored Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) demostró a los 10 días sobre 1.063 pacientes que reducía el tiempo de recuperación en 4 días (mediana de 15 a 11 días) frente a placebo. Y sin diferencias de mortalidad de 7,1% frente a 11,9%, HR 0,7 (0,47-1,04).

Entretanto, Spinner et al sobre 584 pacientes infectados con COVID-19, ingresados y con infiltrados radiológicos demostrados y una saturación de oxigeno superior al 94%, aleatorizados a recibir o remdesivir o tratamiento placebo durante 5 días, en estudio abierto, demostró un odds ratio del 1,8 en la diferencia de tratamientos en una escala de puntuación clínica exprofeso. Es decir el remdesivir mostró una mejoría clínica frente al placebo a los 5 días, pero no a los 10 días, que no se diferenció frente al placebo en el objetivo primario.  Ambos estudios tenían diseños distintos, tipo de poblacion, duración de la terapia y resultados. Tampoco pudieron sustraerse de la utilización concomitante de dexametasona (de la que hablaremos en otro post) u otros esteroides.

Este post tiene que ver con el hecho de que se anunció hace algunas semanas la puesta en marcha por parte de National Institutes of Health (NIH)  de un estudio, un ECA al respecto en EEUU con el que evaluar la eficacia y seguridad de esta molécula, pero esta vez,  junto con el interferon beta1-a en pacientes con formas graves de COVID-19. 

El llamado como  Adaptive COVID-19 Treatment Trial 3 (ACTT 3) ha incluido a más de 1000 pacientes ingresados con dicha patología (afectacion respiratoria graves o necesidad de ventilación mecánica) de 100 lugares distintos de EEUU, y está estudiando al remdesivir solo, en combinación con el interferon y frente a placebo. El objetivo es determinar la diferente duración de la enfermedad de un grupo frente a otro. 

Se trataría el tercer ECA al respecto, el primero se inició en febrero, el ACTT-1 y se publicó en mayo demostrando que los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron una recuperación mas corta estadísticamente significativa frente a los que recibían placebo.  Es decir, una mejoría estadísticamente significativa aunque no espectacular a nivel clínico. Y es que aún hoy no disponemos de un fármaco antivírico realmente curativo. En mayo la  US Food and Drug Administration aprobó la utilización de éste en pacientes ingresados con infección por COVID-19 grave.

El Adaptive COVID-19 Treatment Trial, ACTT 2 fue el segundo estudio y se inició en mayo sobre 1034 individuos de EEUU con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del remdesivir junto con un antiinflamatorio como es el baricitinb.

En cuanto a la utilización del interferon 1 en el ACTT 3 tiene que ver con el hecho de que este fármaco es capaz de inhibir en el laboratorio a virus como el SARS, el  MERS, y al COVID-19. Y pequeños ECA apuntan  que este fármaco pudiera beneficiar a los pacientes con COVID-19. Faltaba por tanto, este estudio para poder aplicar esta terapia combinada. Los resultados se esperan antes de acabar el año.

En fin, que empiezan a haber resultados de calidad, aunque no espectaculares, en el tratamiento de esta plaga vírica. Pero nada definitivo

National Institutes of Health (NIH). NIH clinical trial testing remdesivir plus interferon beta-1a for COVID-19 treatment begins. NIH August 6, 2020

Liz Neporent.Coronavirus Social: NEJM Remdesivir Article Divides Twitter. Medscape April 14, 2020

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print]

Victoria Giardina. COVID-19 Update: Vaccine Challenge Trials, Desperate PPE Measures:  Medscape  August 07, 2020

Seyed MohammadReza Hashemian 1 2, Tayebeh Farhadi 2, Ali Akbar Velayati 2 A Review on Remdesivir: A Possible Promising Agent for the Treatment of COVID-19. Drug Des Devel Ther . 2020 Aug 6;14:3215-3222. doi: 10.2147/DDDT.S261154. eCollection 2020.

Erin K McCreary , Derek C Angus. Efficacy of Remdesivir in COVID-19. JAMA . 2020 Sep 15;324(11):1041-1042. doi: 10.1001/jama.2020.16337.

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

En el anterior post hablamos del  remdesivir un fármaco que inhibe con la RNA polimerasa, de siendo efectivo en diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus (el SARS-CoV y el MERSCoV), y como in vitro el remdesivir mostraba su  actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19). Comentamos como ha habido  críticas al último estudio del mismo al no ser aleatorizado, no haber grupo control,  tener pocos pacientes  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes vimos tampoco era comparable a otros estudios.  Comentábamos como la velocidad de instauración de esta epidemia está haciendo que a falta de evidencias claras y al ser esta enfermedad mortal en algunos casos, que se publiquen estudios que en otra situación serían rechazados. Y es que los únicos tratamientos hasta el  momento son el apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos. De ahí que se utilicen fármacos en modo compasivo y off-label  según datos in vitro o de virus parecidos de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos sin conocer al final cuales serán sus resultados.
En este sentido la utilización de fármacos clásicos,  baratos y con escasos efectos secundarios,  aun con resultados discutibles es una alternativa en pacientes asintomáticos o en los primeros días de la enfermedad, cuando la carga viral es mayor. 
En este sentido, al margen del antivírico remdesivir (fármaco relativamente nuevo) la cloroquina, un antipalúdico clásico, utilizado en reumatología, ha demostrado actuar sobre el crecimiento del COVID-19 in vitro y los primeros resultados en China mostraban unos buenos resultados clínicos y en la reducción de la carga vírica frente a controles. Estos investigadores recomendaron utilizar empíricamente este fármaco en pacientes leves, moderados o graves de neumonía por COVID-19 que no tuvieran contraindicaciones, a dosis de 500 mg /12 horas durante 10 días. A su vez el análogo de este fármaco la hidroxicloroquina ha sido últimamente recomendada pues a la vez que demostró su acción in vitro permite dosis mayores diarias con escasas  interacciones.
La azitromicina, por su parte, se mostró activo in vitro contra el virus del ZiKa y del Ébola y en la prevención de infecciones respiratorias graves del tracto superior cuando el paciente sufre una enfermedad viral.
Hay que advertir que el estudio que comentamos, fue publicado en la revista  International Journal of Antimicrobial Agents, la cual notificó (03/04) que los resultados del mismo no cumplen los estándares metodológicos esperados por la  International Society of Antimicrobial Chemotherapy sobre todo en los criterios de inclusión de los pacientes a los efectos de garantizar la seguridad del paciente.
Así que se diseño un estudio con el que evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con el COVID-19 de Marsella (Francia) frente a controles sin este fármaco.
Todos ellos eran mayores de 12 años y su PCR mediante muestra nasofaríngea, era positiva, independientemente de su situación clínica. Se excluyeron los que tenían hipersensibilidad a esta sustancia, retinopatía, deficiencia de 6-GFD y prolongación del QT en el ECG.
Los pacientes recibieron 600 mg de hidroxicloroquina diariamente desde el 16 de marzo al tiempo que su PCR (carga viral) mediante frotis nasofaríngeo fue analizado diariamente. Según la presentación clínica se añadió el antibiótico azitromicina al tratamiento. Otros pacientes de otro centro que rechazaron este protocolo fueron utilizados como controles.
El objetivo fue la presencia o ausencia de virus el 6 día tras el inicio del tratamiento.
El análisis de los pacientes mostró que 6 pacientes estuvieron asintomáticos, 22 tuvieron sintomatología del tracto respiratorio superior y 8 sintomatología de infección del tracto respiratorio inferior.
Los 20 pacientes tratados  demostraron una reducción significativa de la carga viral el 6º día tras la inclusión en comparación con los controles y una duración menor que aquellos sin tratamiento. La azitromicina añadida a la hidroxicloroquina mejoró la eliminación viral.
A pesar de tratarse de un estudio muy  pequeño el análisis muestra que la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La azitromizina añadida reforzaría esta acción, tendría un efecto sinérgico, afirman.
La realidad es que las diferencias en carga viral entre tratados y controles ya se mostraron el 3º día tras la inclusión. El fallo de la hidroxicloroquina en dos pacientes (madre e hijo) señalarían hacía un mecanismo de resistencia genético hacia el fármaco.
La realidad es que este estudio, al tiempo que generaba esperanzas como tratamiento asequible, de escasos efectos secundarios que pudiera utilizarse en la profilaxis (prevención de la trasmisión),  y del tratamiento de la infección por COVID-19, como manifestó el Presidente Trump,  ha generado críticas dada la pequeña cantidad de personas tratadas, poco seguimiento y el abandono de 6 pacientes en el estudio. A su vez se han destacado cuestiones éticas, datos confusos,  variables confusoras no tenidas en cuenta, y  la revisión por pares apresurada y conflictiva. 
El problema es que son los únicos datos utilizados para tratar a gran cantidad de pacientes con la hidroxicloroquina, pero aún poniéndose en duda los resultados el coste económico y la seguridad del pacientes a priori no están afectados.

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Hydroxychloroquine for COVID-19 Study Did Not Meet 'Expected Standard', Medscape April 08, 2020

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

En dos post hablaremos de dos estudios sobre el tratamiento de la infección por el coranovirus COVID-19 que  han tenido mucha repercusión a nivel mundial, y no menos polémica a nivel de las redes, tipo  Twitter. Ambos han influido de manera determinante en el tratamiento de dichos enfermos aún teniendo defectos metodológicos y que la revisión de los mismos previas a su publicación han discutibles.
La explicación a grandes rasgos de su publicación e influencia práctica en nuestros hospitales es la carencia de evidencias de alta calidad para la utilización de fármacos en el tratamiento de esta infección, en muchos casos mortal.
Y es que el único tratamiento hasta el momento de apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos, de ahí que la utilización empírica de tratamientos de modo compasivo y off-label de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos se haya extendido sin conocer a ciencia cierta cúales serán sus resultados.
Hoy comentaremos sucintamente el  Remdesivir a raíz de un artículo publicado recientemente en  N Engl J Med hace escasos días por Grein J et al. 
El remdesivir es un profármaco de un análogo nucleótido que es metabolizado intracelularmente en un análogo de trifosfato adenosina inhibiendo con ello la RNA polimerasa, de ahí que tenga un amplio espectro de acción contra diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus
(el SARS-CoV y el conocido como  Middle East respiratory syndrome coronavirus MERSCoV) mostrando una eficacia profiláctica y terapéutica en modelos no clínicos de estos virus.
 A su vez in vitro el remdesivir ha mostrado actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19).
Se sabe que este fármaco fue eficaz en 500 personas en el tratamiento del Ébola.
El estudio en cuestión es un estudio abierto y  se trata de una descripción de una pequeña cohorte de pacientes ingresados con infección grave por COVID-19 que fueron tratados con remdesivir como uso compasivo a partir de enero del 2020.
Se trataba de pacientes ingresados con infección por COVID-19 confirmado por PCR (reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction)  y una saturación de oxígeno inferior al 94% en ambiente de aira normal  o necesidad de apoyo respiratorio.
El tratamiento se planificó a 10 días con remdesivir, una carga de 200 mg intravenosa el primer día seguido de 100 mg diarios el resto de días.
El seguimiento se siguió hasta los 28 días tras el inicio, o hasta el alta o defunción. Últimos datos son del 30 marzo 2020.
Se analizaron a 61 pacientes que recibieron al menos una dosis de remdesivir (8 de ellos no pudieron ser analizados). A los 18 días de seguimieto el 68% (36) de los 53 al final evaluados habían mejorado su apoyo ventilatorio y de esto 17 (57%) con ventilación mecánica fueron extubados. El 47% (25) de los pacientes fueron dados de alta y 7 (13%) murieron, siendo la mortalidad del 18 (6 de 34) entre aquellos con ventilación mecánica invasiva y del 5% (1 de 19) en aquellos sin ventilación invasiva.
Concluyen que el 68% de los pacientes tratados con remdesivir mejoraron clínicamente, que  el 47% de los pacientes alcanzaron el alta hospitalaria y un 13% fallecieron siendo la mortalidad del 18% en aquellos con ventilació mecánica.
Las críticas (más de 5000 tweets en tres días, señala medscape) que se han vertido por profesionales médicos, intensivistas, pediatras,… en Twitter han tenido que ver de que se trata de ser un estudio no aleatorizado y sin grupo control, con escasos pacientes estudiados  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes tampoco era comparable a otros estudios. 
La mejoría de los pacientes con el fármaco no permite predecir que no mejoraran también sin el mismo, señalan. 

Liz Neporent.Coronavirus Social: NEJM Remdesivir Article Divides Twitter. Medscape April 14, 2020

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print]

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

En más de una ocasión hemos hablado de los efecto secundarios de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), lo hemos hecho con el cáncer gástrico, con la absorción de ciertas vitaminas (vitamina B12), con la osteoporosis, la demencia…y es que nos preocupa este tema pues los IBP más allá de la epidemiología en la que están indicados se consumen masivamente sin indicaciones claras y solo muchas veces como prevención de supuestos efectos gástricos de ciertos medicamentos. Son podríamos decir los principales medicamentos en los que los médicos de familia (MF) deberían dar consejos claros en pos de una eficaz desprescripción.

Iniciativas para que los condroprotectores dejen de estar financiados por el erario público

Iniciativas para que los condroprotectores dejen de estar financiados por el erario público

Un tema recurrente en los medios de comunicación sanitarios y en general es el de los llamados SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArtritis) o condroprotectores; unos fármacos indicados para la artrosis incipiente que  tienen pocas o moderadas evidencias clínicas aunque con significación estadística, y que generan opiniones encontradas según los médicos, las especialidades y las sociedades científicas.
El CS son sustancias que en ciertos países son considerados como suplemento dietético. Los CS  se localizan habitualmente en los tejidos de los organismos superiores y por ello se extraen de los cartílagos de animales, habitualmente marinos. 
Como comentamos en post anteriores la  Cochrane Collaboration comprobó como el condroitín sulfato (CS) (solo o en combinación con glucosamina), dos clásicos SYSADOA,  tendrían un efecto superior al del placebo en la mejoría del dolor en pacientes con artrosis. Según éste sin embargo, los ensayos clinicos  (ECA) serían corta duración y de una calidad diversa. Los beneficios irían de moderados a bajos aunque llegarían a la significación estadística.
Como advertimos los CS tiene altas dosis de manganeso por lo que se recomiendan tratamientos intermitentes para evitar su acumulación y por que su acción va más allá del tiempo en que se ingiere dado de que su acción se encuentra en el restablecimiento del cartílago articular.
 Aunque de efectos secundarios escasos, pueden generar diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.
Como comentamos en otro post, estudios de éstos (Reginster JY et al)  frente a antiinflamatorios no esteroideos como el celecoxib mostró como el CS (800 mg) era  superior al placebo y tenía una acción analgésica similar al celecoxib a los 6 meses en pacientes con artrosis de rodilla.
Con todo, estos días leemos que el Ministerio de Sanidad se está planteando retirar de la financiación pública los SYSADOA, fármacos subvencionados desde el 2003. Como reacción las asociaciones de pacientes, la industria farmacéutica y la Sociedad Española de Reumatología (SER), entre otras, están en contra de esta iniciativa.
La alternativa se basará en insistir en la modificación de los estilos de vida (básicamente pérdida de peso y cambios en el ejercicio físico), algo difícil de recomendar y de aplicar en nuestro sobrecargado sistema público, en incrementar la utilización de los AINE a nivel crónico, con todos los efectos cardiovasculares (CV) que producen, o en reforzar aún más, la ya conocida como epidemia de los fármacos opioides, con los problemas adicción y efectos secundarios que producen.
Aunque desconozco la carga económica que estos fármacos producen al sistema sanitario, si que es cierto que no tiene efectos secundarios apreciables con mejorías variables según los pacientes. Su retirada de la financiación en mi opinión incrementará la prescripción de otros fármacos analgésicos financiados con más efectos secundarios, más caros y con efectos sobre la artrosis nulos.
Sorprende, sin embargo, que otros fármacos, mucho más caros, de efectividad variable pero no curativa, y con muchos efectos secundarios, como son los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, sigan financiados. Como comentamos en otros post.

PABLO LINDE. Sanidad dejará de financiar los fármacos para la artrosis. Existe gran controversia sobre la efectividad de los medicamentos conocidos como Sysadoa, que cuestan al Sistema Nacional 
de Salud 36 millones al año. El PAIS Madrid 18 NOV 2019

Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 28;1:CD005614. doi: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.

Reginster JY, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017 May 22. pii: annrheumdis-2016-210860. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860. [Epub ahead of print]

El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos

 El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes  a los mismos


Hace tres años hablamos del consentimiento informado y el cáncer. El consentimiento informado en las terapias relacionadas con el cáncer no es frecuente. El paciente confía en el médico y entiende que se le aplica lo mejor para su supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, como vimos, a raíz de un artículo de Peter Wise en el BMJ  no todo está tan claro, y los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer muchas veces mejoran escasamente la supervivencia y los efectos secundarios. Así comentaban que un análisis de  la European Medicines Agency (EMA) señalaba que no se aumentaban en más de 1,2 meses de supervivencia frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos con fármacos nuevos en Europa y algo parecido con los fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) en EEUU entre el 2002 y el 2014; algo así como una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
La mayoría de los fármacos aprobados en este campo los últimos 20 años solo producen mejoría en objetivos intermedios (surrogate endpoints), como tamaño del tumor,...sin evidencia en términos de supervivencia o calidad de vida, señala la OMS en el documento comentado.
El mantenimiento ille tempore con estos fármacos en etapas terminales de la vida puede empeorar la calidad de vida sin mejoras aparentes en la supervivencia. Según comentaba Wise  solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los nuevos fármacos oncológicos.
Por otro lado, y es de lo que va este comentario, al margen de su uso más o menos justificado, es que el coste de los mismos, sus precios influyen en la sostenibilidad de algunos sistemas sanitarios y en la equidad de la atención de muchos pacientes que no pueden acceder a estos tratamientos debido a su precio, como se manifestó en un documento la OMS el año pasado, y que fue comentado en la prensa general. 
En este se señalaba como la industria farmacéutica, los colectivos de pacientes y las agencias reguladoras coinciden en la aprobación de nuevos fármacos que muchas veces son comercializados sin suficientes garantías de seguridad (toxicidad) y de efectividad (supervivencia).  Un campo de investigación con gran rentabilidad para las compañías farmacéuticas en el que se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia.  Y en el que  el dinero invertido en la investigación tiene poco que ver con el precio final del producto, señalan. Los costes marginales son pequeños para la rentabilidad que estos fármacos generan a las compañías farmacéuticas.
El sector público ha contribuido, directa (inversión) o indirectamente (impuestos) al desarrollo de muchos fármacos para el tratamiento del cáncer (abiraterona, temozolomida y enzalutamida), lo que hace que no se justifiquen los precios tan altos de los mismos, pues los pacientes pudieran estar pagando dos veces por el mismo medicamento, se comenta.
Pero lo más grave según muestran dos importantes encuestas poblacionales en 49 países de Europa y en 63 países de fuera de ésta en el 2016,  es que la posibilidad de contar con fármacos oncológicos para el tratamiento de tumores sólidos es menor en países con bajos ingresos o lo hacen a coste mayores por los propios pacientes. Las medidas de contención del gasto en dichos países independientemente de las necesidades de la población ha dado como resultado el retraso o la cancelación de muchos tratamientos necesarios para los pacientes. Todo ello les ha llevado a la OMS a promover una campaña para reducir los costes de los tratamientos y con ello facilitar el acceso a dichos fármacos, habida cuenta que fuera del sistema público a la mayoría de los pacientes les es imposible hacer frente al coste de los mismos.  
La OMS concluyo que es necesario que las farmacéuticas y los gobiernos evalúen los precios de los medicamentos oncológicos para que estos sean lo más accesibles posibles para los pacientes y los gobiernos. En tal caso pone como ejemplo a Farmaindustria en España como la manera de que este sector este garantizado y regulado por sistema público y privado. Así la prueba es que en nuestro sistema el 70% de los pacientes siguen controles tras 5 años de seguimiento a un coste sostenible (11%), algo que no pueden garantizar muchos países.

Cancer Drugs Unaffordable For Millions, Treatment Costs Exceed Other Diseases, WHO Reports
27/11/2018 by Health Policy Watch

The career of oncological drugs revolves around prizes and inequalities

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

La carrera de fármacos oncológicos dispara los precios y la inequidad
La OMS alerta de una “evolución incontrolada y muy dispersa” de lo que se cobra por estos medicamentos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas de lo que pensamos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas  de lo que pensamos


En las presentaciones farmacéuticas además del principio activo existen otras sustancias supuestamente “inactivas” (llamados excipientes) para el efecto del medicamento que se prescribe pero que al parecer pueden tener efectos adversos, tal como sugiere el estudio que comentamos. Efectos adversos como intolerancias o alergias...
Lo habitual es que estas sustancias dado sus inicialmente mínimas acciones farmacológicas y que se encuentran generalmente en muy pequeña cantidad en los medicamentos no produzcan ningún efecto adverso. Sustancias como la lactosa, la fructosa o el almidón en pequeña proporción no tienen habitualmente ninguna repercusión. 
Sin embargo, existen pacientes muy sensibles que son capaces de presentar síntomas con estos ingredientes inactivos. 
Los excipientes se utilizan porque no se espera que éstos produzcan una acción terapéutica pero sí una acción física que permita la existencia del medicamento, su presencia (comprimidos, capsulas...) su sabor, la apariencia, su absorción, su mantenimiento en el organismo, …
El comentario de este post viene en relación a un artículo publicado el mes pasado en  Science Translational Medicine en el que se analiza este problema. Al parecer según éstos existe abundante literatura acerca de reacciones alérgicas u de otro tipo a excipientes del tipo lactosa, colorantes... Sin embargo, existen efectos secundarios menores no del todo evaluados del tipo gastrointestinal debidos a su generalización y que no son achacados a la presencia de estas sustancias. En este sentido,  la edad del paciente y la cantidad de medicación diaria prescrita condicionaría que cierto tipo de pacientes como los ancianos fueran especialmente sensibles. 
Con este propósito se evaluaron en la literatura publicada  18 de los excipientes más utilizados utilizando la base de datos de la  National Library of Medicine's Pillbox, la DailyMed, y webs de fabricantes de las presentaciones. 
Así, encontraron que entre los 38 excipientes más comunes capaces de producir reacciones del tipo alérgico u de otro tipo, la lactosa se encuentra en el 44,82% de las presentaciones sólidas, seguido del almidon de maiz (36,54%), polietilene glicol (36,03%), la povidona (35,8%), la carboximetilcelulosa (21,38%)... Otros excipientes también comunmente utilizados son el aceite de cacahuete, el almidón de trigo, los colorantes artificiales y los edulcorantes. Unas sustancias que representan en la mayoría de ocasiones hasta la mitad del píldora… y en algunas ocasiones llegando al 99% de la presentación. Según estos, la mayoría (92,8%) de las presentaciones contienen sustancias con potencialidad alergénica o que pueden provocar intolerancia, sea al gluten o a algunos hidratos de carbono (HC).
Esto último tiene su importancia en aquellos pacientes con síndrome irritable cuando ingieren HC fermentables. El 55% de las medicaciones orales, señalan tienen estos tipos de HC. En este sentido la  US Food and Drug Administration (FDA) obligó a advertir  del contenido del gluten en las etiquetas.  Sin embargo, según este estudio, señalan, que solo el 18% de los fabricantes en EEUU indican que sus productos contienen gluten, al tiempo que el 69% de los que anuncian que están libres de gluten, solo el 17% tiene pruebas que acrediten claras de que dicha afirmación es cierta.
Comentan como en el mercado americano  la rosuvastatina de calcio,  las tabletas de diclofenaco …entre otros, contienen lactosa que es causa de reacciones alérgicas por la contaminación de proteínas de la leche de vaca en los mismos.
La realidad es que una parte importante (alrededor de ⅔ ) de los medicamentos que prescribimos, corresponden a excipientes, a sustancias supuestamente inactivas pero que son más activas de lo que nos pensamos. Hay que pensar en ellas en situaciones de intolerancia y alergia de los medicamentos. 


Reker D, Blum SM, Steiger C, Anger KE, Sommer JM, Fanikos J, Traverso G "Inactive" ingredients in oral medications. Sci Transl Med. 2019 Mar 13;11(483). pii: eaau6753. doi: 10.1126/scitranslmed.aau6753.

Troy Brown. Inactive Ingredients in Medications Cause Trouble for Some. Medscape March 14, 2019

La medicación contra la enfermedad de Alzheimer, más riesgos que beneficios.

La medicación contra la enfermedad de Alzheimer, más riesgos que beneficios.

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer lleva en la actualidad aparejado la prescripción de fármacos para alterar su evolución, la mayor parte inhibidores de la colinesterasa. Esta prescripción en la mayoría de casos lleva seguimiento por el neurólogo que la prescribió al inicio de la enfermedad, quedando al final fijada como medicación crónica hasta el final de sus días.  El deterioro  cognitivo progresivo (enlentecido o no) no es suficiente para la retirada de la medicación. Como recordamos American Geriatrics Society's (AGS) dentro de la campaña de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. Si el paciente empieza con dichos medicamentos y los objetivos del tratamiento no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.” Una recomendación que no se cumple.

Los efectos secundarios de la medicación prescrita para alterar la evolución del la EA no son menores.  Hace tres años nos hicimos eco de un estudio retrospectivo (Sheffrin M et al)  en base a los datos provenientes de la base de datos de la “National Veterans Affairs” americano entre el 2007-10  que compara la pérdida de peso en individuos con demencia que utilizaron de primera intención a los inhibidores de la colinesterasa frente a otros a los que se les prescribió otro tipo de medicación. Los inhibidores de la colinesterasa utilizados fueron el donepezilo, la galantamina y la rivastigmina, mostrando que aquellos que tenían prescrita esta medicación presentaban una mayor pérdida de peso que los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Esta pérdida de peso se relacionaría con mayor morbilidad, alteración de la funcionalidad y mortalidad, señalaban. 
Últimamente leemos en una nota a partir de la revista francesa Rev Prescrire que este tipo de medicamentos no será reembolsables por el  Sistema de Salud Francés, entendiendo que estos  medicamentos tienen una eficacia mínima y transitoria, al tiempo que exponen al paciente a efectos secundarios graves, desproporcionados, e incluso mortales (leemos).
Entienden, que aunque hayan demostrado enlentecer la evolución de la EA, su administración genera efectos indeseable graves e incluso mortales. Su prescripción crónica somete, además, al paciente polimedicado a interacciones peligrosas.
Se ha decidido a partir de agosto de este año que no sean reembolsables el  donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la memantina.
Al parecer este tema viene de hace dos años atrás cuando “Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS)” había llegado a la conclusión de que los efectos de estos fármacos era insuficientes para poder ser financiados por erario público y solicitó la retirada de su financiación pública.
El problema de la EA es el clásico de tener una medicación de escasa efectividad pero sin alternativa en una enfermedad de curso progresivo y sin cura real.  
Con todo, al margen de su aprobación en base a criterios de seguridad o no; los criterios de coste eficacia, no tienen en cuenta solo el precio, si no la efectividad y los riesgos generados, que en este caso superarían a los beneficios y  no justificarían ser sufragados por el sistema público, que al final es de todos.

"Médicaments de la maladie d'Alzheimer : enfin non remboursables en France !" Rev Prescrire 2018 ; 38 (416). 

Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, Steinman MA. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. J Am Geriatr Soc. 2015 Aug 3. doi: 10.1111/jgs.13511. [Epub ahead of print]

Guía para la deprescripción de benzodiazepinas para el tratamiento del insomnio

Guía para la deprescripción de benzodiazepinas para el tratamiento del insomnio 

Hoy traemos aquí una Guía de Práctica Clínica (GPC) distinta, no es sobre una enfermedad crónica, o sobre un factor de riesgo cardiovascular,.. si no de una dependencia farmacológica fomentada y mantenida por los mismos profesionales, se trata de la dependencia a las benzodizepinas (BDZ) en su utilización en el tratamiento del insomnio. 
El insomnio es una de las quejas más frecuentes en la Atención Primaria (AP) consistente en la dificultad en iniciar el sueño (insomnio de conciliación) o de mantenerlo (insomnio de madrugada) acompañado habitualmente de una repercusión o un empeoramiento de las actividades diarias.
Sin embargo, las principales GPC en geriatría y las recomendaciones en este caso (GPC canadiense) de la  Canadian Geriatrics Society y de la Canadian Academy of Geriatric Psychiatry Choosing Wisely... alientan evitar las BDZ en el tratamiento del insomnio y solo utilizarlas cuando otros tratamientos no farmacológicos han fracasado. Y de prescribirlas, hacerlo durante el menor tiempo posible.
Las BZD por su parte, son agonistas del receptor del ácido  γ-aminobutyrico tipo A,  utilizadas por sus efectos sedantes, para controlar la ansiedad, y para inducir o mantener el sueño, pero que si se utilizan durante largo tiempo pierden su efecto sedativo (cambia físicamente el receptor) manteniendo sus efectos indeseables sobre la memoria.
La utilización de las BZD incluido la zopiclona y el zolpidem es frecuente a partir de una cierta edad (30% en instituciones y un 15% en la comunidad) para el tratamiento del insomnio; sin embargo, los estudios muestran como su efectividad se circunscribe al corto plazo, entre un día a 6 semanas en la mejoría del la latencia de inicio del sueño (4 minutos)  y en una hora de sueño adicional. Por contra, las BZD pueden producir una dependencia física y psicológica con otros efectos secundarios como caídas, fracturas, accidentes de tráfico.. y alteraciones cognitivas en personas mayores.
Para la realización de esta GPC ese hizo una búsqueda de la evidencia disponible utilizando un proceso sistemático según metodología de GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) sobre ensayos clínicos (ECA) que abordaran el tema de la deprescripción de las  BDZ para el tratamiento del insomnio, así como aquellos que abordaran el tema de los daños producidos por el uso continuado de las BZD y las preferencias del paciente y sus implicaciones. El sistema  GRADE de gradación de la evidencia se utilizó para generar las recomendaciones.
Según ésta, recomienda ofrecer a los pacientes ≥ 65 años  un proceso de deprescripción (disminución lenta) de las BZD independiente de la duración de su utilización y se sugiere también recomendar ésta deprescripción y de modo lento en adultos entre 18-64 años que utilizan las BZD durante más de 4 semanas. 
Estas recomendaciones se aplican a pacientes que utilizan las BZD para el tratamiento del insomnio (primario) o insomnio comórbido en donde las comorbilidades subyacentes pueden manejarse de manera efectiva.  Pero no se pueden aplicar en otras alteraciones del sueño o situaciones de ansiedad sin tratamiento, depresión u otras condiciones de salud mental o física que pueden ser causa o pueden agravar el insomnio. 
Para la fase de deprescripción se recomienda utilizar un algoritmo de actuación con controles cada 1-2 semanas en el que se abordaran los síntomas de abstinencia en forma de insomnio, ansiedad, irritabilidad, sudoración, sintomatología intestinal, así como las mejorías detectadas en la cognición, alerta, sedación matutina,..
Concluyen que el tratamiento del insomnio con BZD está asociado con una eficacia a corto plazo (alrededor de 4 semanas) y con efectos secundarios que se prolongan más allá de su consumo (efectos sobre la memoria), de ahí que sea necesaria su deprescripción y que la reducción gradual de estos fármacos mejora las tasas de abandono cuando se compara con el comportamiento habitual en la consulta del  médico y todo ello sin efectos secundarios importantes. Para ello proveen de un algoritmo de ayuda a la decisión con información específica para el paciente.
Un buen documento de acceso libre.

Pottie K, Thompson W, Davies S, Grenier J, Sadowski CA, Welch V, Holbrook A, Boyd C, Swenson R, Ma A, Farrell B. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician. 2018 May;64(5):339-351.

Deprescribing guidelines for the elderly
www.open-pharmacy-research.ca/research-projects/emerging-services/deprescribing-guidelines

Nicola M. Parry. Deprescribing Benzodiazepines: New Primary Care Guidelines Issued. Medscape News.  May 15, 2018

Siguen las evidencias de que los fármacos con propiedades anticolinérgicas producen demencia

Siguen las evidencias de que los fármacos con propiedades anticolinérgicas producen demencia

En alguna ocasión hemos hablado de como los medicamentos anticolinérgicos, o que tienen propiedades en este sentido aún no siendo esta su propiedad principal, puede influir a nivel cognitivo en las personas mayores, por ello se desaconsejan su consumo en personas mayores y sobre todo en aquellas con criterios de fragilidad. Por ello están desaconsejados en los criterios del Beers  y por el  Screening Tool of Older Persons' potentially inappropriate Prescriptions (STOPP).
Con todo, es frecuente que se consuman sin ser consciente de ello y que en ocasiones se prescriban más de uno para procesos distintos, generando un efecto acumulativo.
Y es que los fármacos utilizados en la incontinencia urinaria, la vejiga hiperactiva, la depresión,  en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en problemas gastrointestinales, para el tratamiento del dolor neuropático, en la enfermedad de Párkinson, epilepsia, o ciertas alergias, pueden presentar estos efectos secundarios. Los fármacos anticolinérgicos bloquean la transmisión de la acetilcolina, un neurotransmisor que actúa en el sistema nervioso central y periférico.
  Estudios anteriores, como hemos visto en algún post, se ha demostrado como estos fármacos pueden aumentar el riesgo de demencia (DEM). 
En un estudio de Gray SL et al que comentamos, sobre una cohorte de 3.434 individuos mayores de 65 años  de base poblacional prospectiva de  Seattle (Washington, EEUU), analizando el consumo de este tipo de fármacos según dosis diarias estandarizadas (DDE) de estos fármacos durante los últimos 10 años mostró como la utilización acumulativa de fármacos con propiedades anticolinérgicas en pacientes ancianos se asocia con un aumento del riesgo de DEM y de enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio los fármacos con propiedades anticolinérgicas estudiados fueron  los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos de primera generación y los antimuscarínicos utilizados para la vejiga urinaria. Según éste el riesgo en forma de hazard ratios ajustado, (HR) por la utilización acumulativa de anticolinérgicos frente a la no utilización fue de 0,92 (IC 95% 0,74-1.16) para una DDE entre 1 a 90; de 1,19 (IC 95%  0,94-1,51) entre  91 a 365; de 1,23 (IC 95% 0,94-1,62) entre 366 a 1095; y de 1,54 (IC 95% 1,21-1,96) cuando la DDE fue mayor de 1095. Resultados parecidos se encontraron con la EA.
Hoy comentamos un estudio caso-control anidado utilizando la base de datos poblacional británica 
UK’s Clinical Practice Research Datalink (CPRD) sobre 674 consultas (practices) de Atención Primaria (AP) del Reino Unido a partir de la cual se seleccionaron nuevos casos de DEM y que se relacionaron con las prescripciones de fármacos anticolinérgicos entre 4-20 años antes del diagnóstico de DEM, aparejándolos con un grupo (control) sin DEM. Se aplicó un modelo estadístico de regresion logística condicional evaluar a los nuevos casos de DEM diagnosticados entre abril del 2006 y julio del 2015 y compararlos con sus prescripciones de fármacos anticolinérgicos previas.
Se plantearon tres objetivos, el primero estimar la asociación entre los fármacos anticolinérgicos y la incidencia de DEM futura según factores confusores potenciales. Segundo, si estos efectos dependían de algún fármaco específico. Y tercero, averiguar cómo esta asociación variaba  en el tiempo  y con la incidencia de DEM y la exposición al fármaco,
Se analizaron a 40.770 pacientes de entre 65-99 años con el diagnóstico de DEM entre abril del 2006 y julio del 2015, junto a 283.933 controles sin DEM. Las  DDE se definieron utilizando la escala del Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) que fueron agrupadas y clasificadas según lo consumido entre 4-20 años antes del diagnóstico de DEM. Se determinó el riesgo en forma de odds ratio (OR) de incidencia de DEM ajustado por variables demográficas y de salud. 
Según éste a 14.453 (35%) casos y 86.403 (30%) controles se le prescribió al menos un fármaco con propiedades anticolinérgicas con una puntuación de ACB de al menos 3 (actividad anticolinérgica definitiva) durante el periodo de tiempo evaluado.
Este análisis muestra una asociación significantemente positiva entre el consumo de algún fármaco anticolinérgico con una puntuación de ACB de 1, OR de 1,10 (IC 95% 1,06 – 1,15), de 2 ,con un OR 1,10 (IC 95% 1,03 – 1,16) o 3, un OR 1,11 (IC 95% 1,08 – 1,14) y la incidencia de DEM.
La DEM se asoció con el aumento en la puntuación media de la escala ACB.
Si se consideraba por clase farmacológica, aquellas del área gastrointestinal con una puntuación de ACB de 3 no se vincularon directamente con la DEM. Sin embargo, el riesgo de DEM se incrementó en presencia de fármacos antidepresivos, urológicos, y antiparkinsonianos con una puntuación de ACB de 3.
Estos resultados se observaron también en exposiciones acaecidas hasta 15-20 años antes del diagnóstico. 
Concluyen que existe una asociación importante entre algunas clases de fármacos anticolinérgicos y la incidencia futura de DEM. Dentro de ellos los antidepresivos (triclíclicos), la medicacion contra la enfermedad de Párkinson o para síntomas urológicos tienen una actividad anticolinérgica que es capaz de incrementar el riesgo de DEM hasta 20 años tras la exposición, algo que da que pensar.

Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK, Arthur A, Myint PK, Grossi CM, Mattishent K, Bennett K, Campbell NL, Boustani M, Robinson L, Brayne C, Matthews FE1, Savva GM. Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study. BMJ. 2018 Apr 25;361:k1315. doi: 10.1136/bmj.k1315.

Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, Yu O, Crane PK, Larson EB. Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study. JAMA Intern Med. 2015 Jan 26. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7663. [Epub ahead of print] 

Megan Brooks. More Evidence Anticholinergic Meds Boost Dementia Risk. Medscape. May 01, 2018

El precio de la insulina, un problema de salud pública en ciertos países

El precio de la insulina, un problema de salud pública en ciertos países

El aumento de las familias farmacológicas y de los principios activos en el tratamiento de la diabetes  (DM) ha hecho aumentar los costes que en fármacos se ha dedicado al tratamiento de esta enfermedad. Dentro de éstos se encuentran el capítulo de las insulinas (INS), de los análogos de insulina, que Hua X et al hace un par de años señalaba en  JAMA referido a Estados Unidos (EEUU). Según éste se había triplicado el precio por mililitro de INS de  4,34 $ por mililitro de INS en 2002 a 12,92 $ en el 2013. Estos fármacos estarían (2013) en el punto más alto de todos los nuevos fármacos utilizados en el tratamiento de la DM en EEUU. El aumento de precio, señalan, aumentó mucho más rápidamente que otros fármacos no insulinícos (ADNI), por ejemplo los inhibidores de los DPP-4. Según este estudio en el período analizado el precio de la INS paso de 231 $ al año a 736 $ por paciente entre el 2002 y el 2013, al tiempo que la cantidad de INS prescrita se incrementaba de 171 ml a 206 ml por paciente y año. 
El aumento de precio de éstos junto con una tendencia a unos objetivos glucémicos más estrictos ha aumentado los costes en este capítulo, señalan.
Con todo, y si bien es cierto que estos precios tenderán a reducirse al aumentar el mercado de los fármacos genéricos o los nuevos fármacos biosimilares, la realidad actual en EEUU es que existe una campaña a favor de la sostenibilidad de los precios de la INS en un país en el que muchos pacientes con DM se costean ellos mismos este fármaco fundamental.
La irrupción de los análogos de la INS, desbancando a las antiguas INS (INS actrapid y NPH),  ha hecho aumentar el precio en comparación con las clásicas, de tal modo que en países en los que el paciente se tiene que costear el tratamiento de las INS se ha convertido en un verdadero problema, como dan cuenta las manifestaciones al respecto ( 9 y 10 de abril, Right Care Alliance) y que recoge  Medscape, pues según esta fuente el vial de INS en aquel país pasó de 33 $ en 1996 a 112$ en 2010, al 275$ en la actualidad.
Nos parecerá que esto no va con nosotros, dado que nuestro sistema cubre estos incrementos del coste de las INS, sin embargo, la sostenibilidad del sistema es algo que nos incumbe a todos.

Miriam E Tucker. Physicians Among Diabetes Activists Protesting Insulin Prices. Medscape April 11, 2018

Hua X, Carvalho N, Tew M, Huang ES, Herman WH, Clarke P. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2. doi: 10.1001/jama.2016.0126.

El precio de la insulina se triplica en seis años, de 200 a más de 600 euros al año por paciente E.P.20 Minutos 06.04.2016 - 10:12H

Fármacos a evitar de Prescrire

Fármacos a evitar de Prescrire

Con unos meses de retraso traemos aquí la lista de fármacos que Therapeutics Initiative ha publicado dentro las llamadas “Clinical pearls from Prescrire. Therapeutics Letter”. Una iniciativa que ya lleva algunos años publicándose en base a un resumen de los datos aportados por la revista Prescrire;  una revista independiente de la “influencia de la industria” (así lo escriben, pues no recibe financiación alguna más que de los subcriptores) dedicada publicar boletines farmacológicos. Todos sus integrantes declaran estar libres de conflictos de intereses.
En abril del año pasado publicó su 5º “Drugs to avoid” en este caso el “2017 update” en el que presentó una evaluación de los fármacos según su indicación y equilibrio en riesgo/beneficio siguiendo un “riguroso procedimiento”.
En la actual incluye las medicaciones autorizada en la Unión Europea entre el 2010 y el 2017. De éstas entienden que 91 fármacos generan más inconvenientes (daños) que beneficios.
En la dirección que adjuntamos se incluyen los grupos de fármacos más importantes (comercializados en Canadá) y sus alternativas.
Según las conclusiones del mismo los 91 fármacos al tener un balance riesgo/beneficio negativo “deberían retirarse del mercado por su toxicidad”.
Sorprende, sin embargo, la enorme distancia que existe entre la evaluación que se hace en esta revista y lo que señalan las diversas Guías de Práctica Clínica, aún las más institucionales, como la NICE. En opinión de este bloguero, conocedor del mundo de la diabetes, retirar por tóxicas los principales grupos terapéuticos más modernos y dejar solo los antiguos, metformina y sulfonilureas, es hacer una evaluación de la evidencia científica cuanto menos muy “sui generis” y sesgada. Si extrapolo esta impresiones al resto de fármacos mi desconfianza aumenta.
Muchos de estos fármacos han sido comentados en este blog. Desde antiinflamatorios, condroprotectores, el olmesartan…

Drugs to avoid- Therapeutics Initiative September - October 2017

Prescrire Editorial Staff. Drugs to avoid: 2017 update. Prescrire Int 2017; 26
(181):108-111.

Prescrire Editorial Staff. Towards better patient care. Drugs to avoid in 2017.
Rev Prescrire 2017; 37 (400): 137-148.

Los inhibidores de la bomba de protones y el cáncer gástrico

Los inhibidores de la bomba de protones y el cáncer gástrico

En diversas ocasiones hemos hablado de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), unos fármacos que permiten evitar el el riesgo de hemorragia debido a la ingesta de antiinflamatorios (AINES) o  de antiagregantes, como vimos en un post anterior. A su vez tienen la potencia suficiente para evitar la cirugía en los casos de reflujo gastroesofágico, como también vimos en otro post. Su utilización en la erradicación del  Helicobacter pylori (HP) en asociación con antibióticos en pacientes con gastropatías crónicas, es realmente útil.
Sin embargo,  los IBP  influyen en la absorción de la vitamina B12, y se les ha asociado con problemas cognitivos en las personas mayores. Y es que los IBP se les asocia con el empeoramiento de la atrofia gástrica en aquellos individuos que habían sido infectados con el HP y que se les había prescrito la triple terapia contra el HP.
El estudio que comentamos se realizó sobre una base de datos sanitaria poblacional del Hong Kong.
Se identificaron a aquellos pacientes que hicieron la triple terapia con claritromicina entre los años 2003 y 2012. Se determinó la asociación de la utilización de los IBP en el cáncer gástrico (CG) entre aquellos pacientes que tras estar infectados por HP fueron tratados con la triple terapia.
Se excluyeron aquellos que tras fallar con la triple terapia fueron diagnosticados de CG dentro los 12 meses siguientes o que hubieran padecido una úlcera gástrica tras dicha terapia.
Se excluyeron las prescripciones de IBP o de antagonistas de los receptores 2 de la histamina (antiH2) que empezaron dentro los 6 meses previos al CG para evitar sesgos protopáticos.
Se evaluó el riesgo de CG con la utilización de los IBP según un modelo aleatorio proporcional Cox con un ajuste de puntuación con los inh H2 como exposición control negativa.
Dentro de los 63.397 individuos introducidos, 153 (0,24%) desarrollaron un CG durante un seguimiento de 7,6 años.  La media de edad al diagnóstico de CG fue de 71,4 años y el tiempo medio de aparición del CG tras la erradicación del HP fue de 4,9 años.
De ahí que la utilización de IBP se asociara con un incremento del riesgo de CG, hazard ratio (HR) 2,44 (IC95% 1,42-4,20), al tiempo que los inh H2 no lo incrementaron  HR 0,72 (IC 95% 0,48-1,07). Este riesgo aumentó con la duración en la utilización de los IBP así, si se tomaba más de un año el HR fue de  5,04 (IC 95% 1,23-20,61), más de dos año   HR 6,65 (IC 95% 1,62-27,26)  y superior a 3 años HR 8,34 (IC 95% 2,02- 34,41). La diferencia en riesgo absoluto ajustado de la utilización de IBP frente a no utilizar IBP fue de un exceso de 4,29 CG (IC 95% 1,25-9,54) por 10.000 personas y año.
Concluyen que la utilización a largo plazo de los IBP tras un tratamiento erradicador del HP   se asocia con un incremento de más del doble en el riesgo de CG. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el tratamiento erradicador del HP reduce el riesgo de CG entre un 33-47%, y algunos tienen el CG tras la erradicación.
Todo ello no quita que quien toma IBP tras la terapia erradicadora significa que no ha quedado curado y por tanto susceptible de complicación, y que por ello no deja de introducirse un sesgo por indicación, al margen de los fármacos IBP en sí. Sin embargo, la comparación con los Inh H2 (control) incidiría en el mayor riesgo de los IBP. Por otro lado, se trata de un estudio poblacional, que como en todos la asociación no significa causalidad. A su vez no se computaron variables confusoras de mayor riesgo de CG, tales como hábito tabáquico, alcohol, obesidad, dieta e historia familiar.
Por otro lado, se apunta un sesgo poblacional geográfico (población asiática) al no demostrarse los mismos resultados en un estudio reciente (Schneider JL et al) a instancias de la  US Food and Drug Administration sobre el pantoprazol (Johnson et al, Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:73-82) en EEUU. En éste, según los datos de la aseguradora americana  Kaiser Permanente Northern  de California comparando las tasas de CG y otros cánceres entre los que utilizaban pantoprazol y los que utilizaban otro tipo de medicación. En un seguimiento de 61.684 personas se mostró un riesgo parecido entre el pantoprazol y los controles en el CG (HR) 0,68 (IC 95% 0,24-1,93); el cáncer colon-rectal, hígado, páncreas o de intestino delgado HR 0,95 (IC 95% 0,65-1,40);  u otro tipo de cáncer HR 1,06 (IC 95% 0,93-1,21).
Por ello, el tema no queda del todo resuelto.

Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Wong ICK, Leung WK. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2017 Oct 31. pii: gutjnl-2017-314605. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314605. [Epub ahead of print]

Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DA. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors.
Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan;43(1):73-82. doi: 10.1111/apt.13450. Epub 2015 Nov 6.

Megan Brooks Long-term PPI Use Tied to Doubled Risk for Gastric Cancer. Medscape October 31, 2017

Pagos de la industria farmacéutica a los médicos en Estados Unidos

Pagos de la industria farmacéutica a los médicos en Estados Unidos


La relación de la industria farmacéutica con los médicos es un tema que preocupa. Lo hemos tratado en distintos post. Las retribuciones de la  industria farmacéutica a los médicos, aún estando dentro los márgenes legales, dan pie a pueda pensarse que pudieran generarse conflictos de interés y de alguna influencia en la prescripción.
No es fácil de estudiar este tema pues no siempre están recogidos en bases de datos accesibles estas transaciones económicas, y en muchos casos se hacen a partir de las autodeclaraciones de los médicos o de fuentes o bases de datos indirectas.
Si bien es cierto que en EEUU (en España también) se obliga desde el 2013 en  los Centers for Medicare; Medicaid Services’ (CMS) que estos pagos (Open Payments) se encuentren registrados.
El análisis de estos datos da la oportunidad de analizar la distribución y variabilidad de los mismos entre la industria farmacéutica y los médicos.
Este estudio recoge los datos provenientes del  Open Payments del 2015, y los relaciona con diferentes variables según tipos de pagos, especialidades, sexo...Se trata de un estudio retrospectivo de base poblacional que relaciona los  Open Payments registrados por la industria farmacéutica en el 2015 con la especialidad de los galenos, utilizando una metodología estadística de modelos de regresión ajustado por gasto según  área geográfica de Medicare y por asignación unitaria.
En total 933.295 médicos con diferentes especialidades desde cirugía a atención primaria (AP)...de los cuales 620.166 (66,4%) eran varones y 313.129 (33,6%) mujeres.
En los pagos incluyó la naturaleza del mismo, el número y el valor. Incluyendo pagos generales (por consultorías, comidas, bebidas), por opciones de compra, por acciones, por licencias, regalías, pagos para investigación...
Según éste análisis en el 2015,  449.864 (48%) de los 933.295 médicos recibieron 2,4 mil millones de dólares ($) en forma de  pagos de la industria, de los que 1,8 mil millones fueron pagos generales, 544 millones como intereses de propiedad y 75 millones para la investigación.
Si se comparaba con los médicos de AP los que el 47% (205 830 de 431 819) recibieron pagos de la industria, el 61% de los médicos con especialidades quirúrgicas (110. 604 de  181. 372) se beneficiaron de estas cantidades (diferencia absoluta del 13,3% IC 95% 13,1-13,6; odds ratio (OR), 1,72; P inferior a 0,001). La diferencia media por pago unitario fue de 6879 $ (IC 95% 5895-7862$) entre las especialidades quirúrgicas frente a 2227 $ (IC 95% 2141-2314$) de los médicos del primer nivel, la diferencia absoluta fue 4651$ (IC 95% 4014-5288$).  Recibieron más dinero los hombres que las mujeres en general independientemente de la especialidad, por ejemplo en los cirujanos 62,5 frente a un 56,5%, o en los médicos de AP 50,9 frente a 43% de las mujeres. 
Señalan que para el  US Department of Health and Human Services la cantidad de 10.000 $ sería el umbral a partir del cual se presentaría un conflicto claro de interés. Según este umbral los neurocirujanos serían lo que tendrían más porcentaje de personal que pasaría del mismo (12,6%), luego los cardiólogos (12,1%), tras ello los neurólogos (11,8%).
Concluyen que el 48% de los médicos reciben pagos de la industria farmacéutica en EEUU, un total de 2,4 miles de millones de $, fundamentalmente pagos generales (por consultoría, comidas, bebidas..), más en especialidades quirúrgicas que en médicos del primer nivel, y más en varones que en mujeres. 
Habrá que ver en nuestro país cuantos médicos reciben dinero de la industria, en que concepto y cual es su distribución, ahora que se obliga a su publicación.

Kathryn R. Tringale, BS1; Deborah Marshall, MAS, MD2; Tim K. Mackey, PhD3; et al  Types and Distribution of Payments From Industry to Physicians in 2015.  JAMA. 2017;317(17):1774-1784. doi:10.1001/jama.2017.3091

Marcia Frellick Half of Physicians Get Industry Pay; Men, Surgeons Favored. Medscape.  May 02, 2017-9