ACG 2023 : Los inhibidores de los SGLT-2 y el cáncer gastrointestinal

ACG 2023 : Los  inhibidores de los SGLT-2 y el cáncer gastrointestinal 

Sobre los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT-2) y su relación con el cáncer hemos en alguna ocasión, puntualizando que éstos suelen utilizarse junto con la MET u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en el 2º escalón terapéutico cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos, de ahí que sea difícil su estudio.  

El que sean fármacos cuya acción se se realice inhibiendo selectivamente la reabsorción de glucosa en el riñón aumentando la secreción de ésta en la orina hizo que en su día (2011) la US Food and Drug Association (FDA) analizara si la dapagliflocina podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga. Al tiempo que lo hacía con el de mama. Una posibilidad que se descartó tras el análisis de 21 ensayos clínicos aleatorizados (ECA).

Un metaanálisis de  Tang H et al (Diabetologia. 2017), que comentamos en su día en el blog de la redGDPS, en ECA hasta 15 de febrero del 2017;  46 ECA con  580 casos incidentes de cáncer y 34.569 personas con DM2,  los iSGLT-2 no se asociaron con mayor riesgo de cáncer, odds ratio (OR) 1,14 (IC 95% 0,96-1,36), pero con diferencias según los tipos de cáncer; el cáncer de vejiga se incrementó con los iSGLT-2 o un OR  3,87 (IC 95% 1,48-10,08),  más en la la empagliflocina OR 4,49 (IC 95% 1,21-16,73). En sentido contrario, la canagliflocina tuvo un efecto protector en el cáncer gastrointestinal (GI) OR 0,15 (IC 95% 0,04-0,60), si bien es cierto que entonces no se tuvieron en cuenta los resultados del DECLARE-TIMI58. 

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

                                

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

Tres años han pasado desde el último algoritmo terapéutico de la redGDPS (a la que pertenezco y tengo responsabilidades); el anterior fué del 2020, y este a su vez de uno previo del 2017, manteniendo su diseño circular con dos entradas; condicionantes clínicos –mitad superior- y grado de control glucémico –inferior-.
La justificación de esta actualización es el tiempo pasado y los cambios en la evidencias con la incorporación de nuevos fármacos, nuevas familias de fármacos con nuevas indicaciones según comorbilidades o complicaciones del paciente.

En la revista Diabetes práctica 2023: 14(02):37-75 (adjunto dirección pdf) se desarrollan cada uno de los apartados con los que justificar los cambios de un algoritmo con respecto al otro.
Visualmente, si se fijan es muy parecida en cada uno de sus apartados clínicos y de control glucémico a la anterior del 2020; solo cambian tres entradas:  la de “Enfermedad CV establecida” por “Enfermedad CV establecida/Elevado RCV”, la de  “>75 años/Fragilidad” por solo “Fragilidad” y en el apartado de “Enfermedad renal crónica” (ERC) que se resume un solo apartado al entender que la ERC es un proceso continuo. 

Se asemejan los iSGLT2 a las estatinas pero en el riesgo de insuficiencia cardíaca

Se asemejan los iSGLT2 a las estatinas pero en el riesgo de insuficiencia cardíaca

El en  JAMA Cardiol se plantean en un editorial si los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) podrán utilizarse en prevención de la insuficiencia cardíaca (IC) de una manera semejante a las estatinas en el riesgo de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa), habida cuenta que ha quedado demostrado sus bondades en la prevención de la hospitalización por esta patología en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFER), en la prevención de la IC en individuos con enfermedad renal crónica (ERC) y en la mortalidad cardiovascular  (MCV).

Aún así, los iSGLT2 no han demostrado de manera clara estas bondades en la IC en población de bajo riesgo sin diabetes mellitus (DM) o ERC.

En las estatinas las evidencias de los años 90  permitieron su prescripción en la prevención secundaria y primaria según ecuaciones de riesgo de ECVa; de tal modo que desde el 2013 en EEUU las Guías de Práctica Clínica (GPC) de  la American College of Cardiology/American Heart Association se recomienda la utilización de ecuaciones de riesgo multivariables (según datos de diversas cohortes) con las que estimar el riesgo de ECVa a los 10 años a la hora de prescribir estas sustancias.

Los resultados de los  iSGLT2 en la IC irían en este sentido aunque faltan aún datos para que se pueda hacer una gradación de riesgo en un tiempo determinado que nos oriente en su prescripción en individuos suceptibles de debutar con una IC.

El cálculo del riesgo precisaría una cohorte a partir de la cual se diseñara una ecuación de riesgo de presentar IC en un tiempo determinado; en esta se podrían introducir marcadores como los niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (proBNP-NT) al modo del STOP-HF (St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure) o datos provenientes de la ecocardiografia, el calcio coronario...

Sin embargo, existen diferencias entre las estatinas y los iSGLT2 habida cuenta que se conoce a ciencia cierta el mecanismo de las estatinas en la prevención de la ECVa pero no del todo en los iSGLT2 en la IC. En estos se sabe que  mejoran la función diastólica, aunque como las estatinas tiene beneficios pleomórficos que van más allá del control glucémico, acción antiinflamatoria, y en la diuresis sin activar el sistema neurohormonal. 

Y sobre todo las evidencias en la prevención del riesgo de IC con los iSGLT2 es muy limitada al contrario que  las estatinas.

Tiempo al tiempo.

Priya M. Freaney; Donald M. Lloyd-Jones; Sadiya S. Khan; Could Flozins Be the Statins for Risk-Based Primary Prevention of Heart Failure?. JAMA Cardiol. Published online May 19, 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.1133 May 19, 2021

Mark T Ledwidge, Eoin O'Connell, Joseph Gallagher, Lesley Tilson, Stephanie James, Victor Voon , et al.  Cost-effectiveness of natriuretic peptide-based screening and collaborative care: a report from the STOP-HF (St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure) study.  Eur J Heart Fail . 2015 Jul;17(7):672-9. doi: 10.1002/ejhf.286. PMID: 26139583 DOI: 10.1002/ejhf.286.

ADA virtual 2020. La empagliflozina reduce las necesidades de insulina. Post-hoc del EMPA-REG OUTCOME

ADA virtual 2020. La empagliflozina reduce las necesidades de insulina. Post-hoc del  EMPA-REG OUTCOME

Seguimos con comunicaciones de la última reunión de la American Diabetes Association.
El estudio  EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) (N Engl J Med. 2015 Nov 26;373[22]:2117-28 ) publicado en el 2015, marcó un antes y un después en los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI)  con sus resultados cardiovasculares (CV).  Y sobre el  han  publicado todo tipo de post-hoc,  habida cuenta que fue el primer fármaco de su familia y de los ADNI que mostró unos claros beneficios preventivos CV.
Como sabemos se trató de un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) que siguió a 7.020 pacientes en 42 países durante una media de 3,1 años.  Demostró como la empagliflozina era capaz de reducir la mortalidad cardiovascular (MCV, un 38%), por cualquier causa (MCC) y  sobre todo el ingreso por  insuficiencia cardíaca (IC, un 35%), en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que hubieran tenido  eventos cardiovasculares (EvCV) previos, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), amputación, arteriopatía periférica, o by pass coronario. Lo espectacular del estudio es que estos efectos CV se demostraron muy precozmente lo que hizo replantearse las explicaciones CV clásicas  de su posible actuación sobre la arteriosclerosis, la glucemia, o los factor de riesgo cardiovascular (RCV) clásicos …
La acción de este grupo basado en inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, y  no sobre el páncreas, sería la explicación de su acción sobre otros mecanismos metabólicos y hemodinámicos que mejoraran el riego CV (RCV).  Así la empagliflocina al perder glucosa por la orina haría perder calorías al tiempo que produciría una diuresis osmótica (efecto natriurético), reduciendo  el peso corporal entre 2-3 kg, del cual 2/3 de éste sería grasa (subcutánea y mesentérica). También se ha demostrado con otros inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) como se mejora  la sensibilidad a la insulina (INS) en un 20-25% medido por el clamp insulino-euglucémico (dapagliflozina), al reducirse la glucotoxicidad.
Hoy comentamos una comunicación al “ADA meeting” de este año que sería la consecuencia de lo anteriormente comentado, la reducción de las necesidades de insulina (INS), fuera en el inicio del tratamiento (retrasandolo) o una vez instaurado, en cantidad de unidades de INS, en comparación con el placebo. Se trata de un post-hoc el estudio  EMPA-REG OUTCOME, según comunicó el Dr  Vaduganathan en Medscape.
En dicho estudio el 48% de los pacientes tomaban INS al inicio del estudio. De éstos, solo el 18% que recibieron empagliflocina  requirieron incrementos de su dosis de INS (alrededor del 20%) a los 4 años frente a los del grupo control con INS que alcanzaron el 35%. Así, la utilización de empagliflocina generó una reducción relativa significativa de un 58% de las dosis de INS, en los individuos que ya utilizaban, una diferencia que se hizo patente dentro los primeros 6 meses del tratamiento y manteniéndose en el tiempo.
En otro sentido, a 4 años de seguimiento la tasa de iniciarse en el tratamiento con INS en aquellos que no la utilizaban fue del 9% en el grupo de la empagliflozina frente al 20% del grupo que recibía placebo, o una reducción estadísticamente significativa del 60% de reducción. Todos ellos continuaron con su medicación no insulínica oral. 
En realidad estos resultados eran los esperados, y es lógico pensar que si se compara cualquier antidiabético añadido frente a placebo las necesidades de INS deban reducirse, pero por lo que se ve, aún siendo lógico no se había documentado. 

Vaduganathan M et al. ADA 2020, Abstract 30-OR.

Mitchel L. Zoler. EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin Cuts Insulin Need in Type 2 Diabetes, News > Medscape Medical News. June 14, 2020

Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, DeFronzo RA. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care. 2016 May;39(5):717-25. doi: 10.2337/dc16-0041.

ADA virtual 2020. Mayores costes médicos en los pacientes tratados con aGLP-1

ADA virtual 2020. Mayores costes médicos en los pacientes tratados con aGLP-1

Como siempre los comentarios de las comunicaciones del ADA 2020 Scientific Sessions se producen una vez finalizado el mismo. Al ser comunicaciones tienen menor asistencia y en este caso el comentario es a raíz de los publicado en medscape, pero he creído que es un tema interesante. El resto de comentarios sobre las mesas más importantes las hemos comentado en el blog de la redGDPS.
Sobre el tema de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y de  los agonistas de glucagon-like peptide 1 (aGLP1) en el mundo real hemos hablado con profusión en el blog de la redGDPS.
Sabemos que ambas se utilizan sin existen eventos cardiovasculares arterioscleróticos (EvCVa) previos o alto riesgo cardiovascular (RCV) pero con diferencias entre ambas.  Según ésta dentro las cualidades de los iSGLT-2 que orientan para su prescripción se encontraría su acción sobre la insuficiencia cardíaca (IC) básicamente con fracción de eyección reducida (FEr), y la enfermedad renal crónica (ERC). Y en los aGLP-1, por su parte en pacientes con DM2 y alto riesgo de EvCVa especialmente si existe obesidad especialmente imbrincada en el proceso.
En esta última reunión del ADA la Dra Insiya Poonawalla, del Humana Healthcare Research, Flower Mound, Texas, mostró los resultados de analizar de forma apareada a más de 10.000 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de una base de datos médica, de los cuales la mitad iniciaron el tratamiento con iSGLT2 y los otros con aGLP1. Se trataba de pacientes entre 19 y  89 años, con una edad media de 65 años y el 53% eran mujeres,  a los que recientemente se les prescribió uno de esas dos clases de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 2015 y junio del 2017.  Se aparearon a 5.507 pacientes que iniciaron tratamiento con aGLP-1 con 5.507 con iSGLT-2.
Se encontró que un tercio (37%)  de los pacientes tenían antecedentes de EvCVa, fueran infarto agudo de miocardio (IAM) (7,9%), accidente vásculo-cerebral (9,8%) y un 11,5% IC. Alrededor de 2/3 tomaban metformina (MET) y un tercio recibía insulina (INS):
En cuanto a los compuestos prescritos en aGLP-1 la mitad usaban liraglutide (57%), un tercio dulaglutide (33%), y casos contados exenatide y lixenatide. Del mismo  modo en los iSGLT-2, el 70% canagliflocina, alrededor de un 25% empagliflocina y el resto dapagliflocina.
Durante los 3,5 años de seguimiento hubo un porcentaje parecido en los grupos en cuanto a IAM, AVC, o muerte CV (MCV, objetivo primario) con un hazard ratio [HR] 0,98 (IC 95% 0,89 – 1,07).
Sin embargo, aquellos del grupo con aGLP-1 tuvieron mayor tasa de IC o muerte (objetivo secundario CV); si bien es cierto que tras ajustar los eventos al tiempo transcurrido no hubo diferencias entre los grupos HR 1,09 (IC 95% 0,99 – 1,21).
En cuanto a los costes médicos mensuales a los 12 meses tras la primera prescripción las diferencias entre un grupo frente al otro fueron considerables, diferencias que incluían los gastos de hospitalización, visitas a urgencias, visitas ambulatorias… además de costes en el precio de los fármacos. Y es que además de presentar un mayor riesgo de dejar el tratamiento HR, 1,15 (IC 95% 1,10 – 1,21), tuvieron mayor riesgo de ser ingresados en un hospital (14,4% frente a 11,9%; p inferior a  0,001),  o de acudir a un servicio de urgencias (27,4% frente a 23,5%; p inferior a  0,001).
Aún admitiendo que los resultados son los esperados se trataría de un estudio demasiado corto y con poca potencia con el que encontrar diferencias en objetivos compuestos cardiovasculares (CV) entre ambas clases de fármacos. Sorprenden las diferencias en costes médicos entre ambos fármacos, un aspecto que es la primera vez que tengo conocimiento, y que inclinaría claramente a los iSGLT-2 como más coste efectivos que los aGLP-1.

ADA 2020 Scientific Sessions. Presented June 12, 2020. Abstract 36-OR.

Marlene Busko. ADA 2020-SGLT2 Inhibitors vs GLP-1 Agonists for Diabetes in Real-World Study. Medscape Medical News. June 14, 2020

Cambios en los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)

Cambios en los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)

En el blog hermano de la redGDPS  comentamos cada año los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA), unos comentarios que al mes de publicarse en dicho blog, los difundimos además por este blog.
En esta ocasión, como complementario he creído interesante comentar algunos cambios producidos en esta última versión con lo que tener una idea rápida de las modificaciones que más nos interesan en nuestra práctica habitual.
En este sentido hay que resaltar desde el año pasado que los SMC tengan una iniciativa de
actualizaciones via “on line” sobre las evidencias que se van produciendo y que de alguna manera pueden alterar las recomendaciones. Pueden consultarse en su  página web
https://professional.diabetes.org/content-page/living-standards
Aún así los cambios son mínimos aunque pueden ser relevantes.
El primer cambio, y a mi entender más importante y que comentamos en este blog sin conocer que se introduciría en los nuevos SMC es el hecho de que entre los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2) tanto la canagliflozina (con el CREDENCE) como la empagliflozina (con el EMPA-REG OUTCOME) habían demostrado que tendrían beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c,  lo que abriría la posibilidad de utilizarlo en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs con buen control metabólico o en el debut de la enfermedad.
Por otro lado el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un estudio que  incluyó un 59,4% pacientes con  DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV  y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años) mejoró un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95% 0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Otro tanto ha ocurrido con  algunos análogos péptido similar al glucagón (aGLP-1), que por el hecho de actuar sobre 6 de las 8 alteraciones fisiopatológicas responsables de la DM2 (el llamado octeto ominoso) como hemos visto en los distintos ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) con la liraglutida, semaglutida, o la dulaglutida. En alguno de ellos como en el REWIND la HbA1c se encontraba ligeramente elevada sobre el objetivo al margen de ser un estudio a largo plazo (5.4 años) en el que el 68.5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV).

Hasta el momento la prescripción de estas familias se hacía en paciente con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa) establecida, a partir del 2020 también en aquellas con alto riesgo de ECVa, de insuficiencia cardíaca (ICC) o enfermedad renal crónica (ERC) todo ello independiente de la HbA1C al inicio o de los objetivos metabólicos apuntados.  Pues hasta el momento solo se recomendaban cuando el HbA1c se encontraba por encima del objetivo fijado una vez que se había prescrito la metformina (MET) y modificación de los estilos de vida.
Esta recomendación también se encuentra reflejada en la última actualización de la ADA/European Association for the Study of Diabetes  publicada recientemente.
En este sentido por segundo año consecutivo en el capítulo de ECV y de manejo del riesgo cardiovascular (RCV) ha sido respaldada por la American College of Cardiology.   


Otro cambio  es el que se refiere al control metabólico del paciente joven, en el que aunque los datos que se disponen sobre la utilización de la HbA1C en la infancia son limitados se recomienda utilización este valor en el control metabólico yendo del objetivo general del 7,5%  al  7,0%  siempre y cuando sea posible según las necesidades y la situación de la familia y el entorno.

Al margen de introducir una sección sobre la diabetes tipo 1 (DM1) en ancianos se incide en la simplificación de los tratamiento incluso en este tipo de pacientes con necesidad de insulina (INS) implicando a los cuidadores, la familia… 

En cuanto a la utilización de la tecnología que desde el año pasado tiene capítulo propio, se reorganiza en tres subsecciones, que van de la automonitorización glucémica (ACG), monitorización continua de la glucosa (MCG) y los sistemas de suministro automatizado de insulina (INS). Se han añadido nuevas recomendaciones sobre el manejo de los perfiles glucémicos, algo sumamente interesante habida cuenta la cada vez mayor utilización de los sistemas MCG en pacientes con DM2.

Como años anteriores se plantea como un gran problema en el tratamiento de la DM los costes derivados del tratamiento farmacológico para muchos enfermos, haciendo como años anteriores consideraciones sobre las barreras que tienen muchos pacientes para acceder a estos medicamentos y que son fuente frecuente de incumplimientos terapéuticos.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2020, Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020: 1-207

https://professional.diabetes.org/content-page/living-standards

Miriam E. Tucker. ADA Advises Wider Use of Newer Glucose-Lowering Drugs. Medscape 
December 20, 2019

IDF-Busan-Corea- Las infecciones urinarias y genitales de los inhibidores de los SGLT-2 en la vida real

IDF-Busan-Corea- Las infecciones urinarias y genitales de los inhibidores de los SGLT-2 en la vida real

Sobre los con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2) en la vida real tenemos el importante programa CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) que en diversas entregas, diversas poblaciones, países y distintos fármacos estudiados se ha publicado en al menos dos estudios. Ambos se comentaron en el blog de la redGDPS en su momento.
Estos se trataban de importantes estudios transversales poblacionales en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con iSGLT2.

*En el CVD-REAL inicial se incluyeron a pacientes 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En este se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  En el objetivo secundario la mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y en el objetivo conjunto de IC o MCC fue de  HR 0,54 (IC95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001). Así en este se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en población en su mayoría de riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ensayos clínicos aleatorizados -ECA- de no inferioridad CV frente a placebo realizados hasta el momento, fueran el EMPA-REG OUTCOME con la empagliflocina, o el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).

*En la segunda entrega en 235.064  personas con DM2 y diversos países se estudió además de la MCC, y la IC, el infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC). En este se incluyeron a otros iSGLT2 a parte de la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) en el tiempo de exposición a los iSGLT2, así, se introdujo a la  ipragliflocina (8%), tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%). En este análisis se demostró una reducción del riesgo de MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), en hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), o MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001). A su vez en el  IAM (HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).  Señalaron que los resultados fueron consistentes según los subgrupos de pacientes (incluidos aquellos sin ECV), y por países.
Al margen de este recuerdo que nos sugiere que son fármacos efectivos en pacientes con alto RCV o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, pero en los pacientes ancianos nos queda la duda si los efectos secundarios encontrados en los diversos ECA pueden alterar nuestra idea sobre la seguridad de estas moléculas en los pacientes de edad, habida cuenta que en estas edades existe alteración de la función renal y una frecuente comorbilidad. 
El tema de las infecciones micóticas, infecciones urinarias, la cetoacidosis, o incluso la patología generada por la depleción de volumen aún  hoy nos inquieta en estos segmentos de edad.

*De ahí que traigamos aquí una comunicación presentada en Busan (Corea del Sur), y que extraemos del medscape,  en el último congreso de la International Diabetes Federation y que esta además se haya realizado por autores españoles (Hospital Universitario de la Ribera, Valencia) y presentado por el Dr Carlos Trescoli-Serrano.
Se trata de una casuística pequeña pero con resultados sugestivos sobre lo que se pretendió estudiar.
Se trata de un estudio en la vida real, pequeño, en 50 adultos con DM2, con una edad media de 67 años (el de mayor edad de 81 años), con una duración media de su enfermedad de 12,5 años (40% mujeres). Todos ellos habían estado tomando iSGLT2 durante más de 3 años (media de 43,9 meses) entre los años 2015-2019.  La mayoría (81%) tenían hipertensión arterial (HTA) la mitad (51%) hipercolesteronemia, un tercio (33%) obesidad, y el 32% EvCV previos.
Al inicio el 75% tomaban metformina (MET) y el 45% sulfonilureas (SU), un 37% inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) y un 36% insulina (INS).
Con el tratamiento con iSGLT2 la media de HbA1c cayó de 8,5 a 7,3% (p inferior a 0,01), el peso corporal se redujo de 91 a 84,7Kg (p inferior 0,01), la presión arterial (PA) sistólica de 134,5 a 130,4 mmHg (P 0,02) y la PA diastólica de 76,2 a 73,3 mmHg (p 0,04).
No se encontraron cambios significativos en las tasas de filtrado glomerular (FGe), en la albuminuria, el perfil lipídico, el hematocrito o en la frecuencia cardíaca (FC). Y lo más importante en estos pacientes no se destacaron síntomas de depleción de volumen o cetoacidosis diabética.
Estos resultados no son distintos a los aportados en otros estudios y otras edades.
Sin embargo, y es algo que a mí personalmente me preocupa sobre todo en paciente varones con síntomas de prostatismo (algo frecuente a estas edades), es el hecho que el 38% de los pacientes presentaron infecciones urinarias y genitales (más las segundas que las primeras) que condicionó que el 8% tuviera que interrumpir el tratamiento por dichas complicaciones. Este porcentaje, comentan que es alto en comparación con otros estudios al respecto.
Hay que tener en cuenta, con todo, que se trata de un estudio transversal sin grupo control.

International Diabetes Federation 2019 Congress. December 4, 2019.

Miriam E. Tucker.  SGLT2 Inhibitors for Diabetes Safe, Effective in Older Adults. Medscape  December 19, 2019

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

IDF-Busan-Corea. Los aGLP-1 frente a las insulinas tras el tratamiento oral. ¿Qué es preferible?

IDF-Busan-Corea.  Los aGLP-1 frente a las insulinas tras el tratamiento oral. ¿Qué es preferible?

Desde hace años las Guías de Práctica Clínica (GPC) en general y alguna con matices, mantienen la idea de que el primer fármaco antidiabético oral a utilizar en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) tras el fallo –o desde el inicio- de la modificación de los estilos de vida (MEV) es la metformina (MET). Existen, sin embargo GPC como de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y de la American College of Endocrinology (ACE) que plantean alternativas partiendo de la base en sus argumentos que:
6,- La elección de los fármacos debe ser individualizado según nivel inicial de la HbA1c, duración de la DM2 y el estado ponderal. El mecanismo de acción, el riesgo de hipoglucemia, la tolerabilidad, el coste, la enfermedad cardíaca o renal...deberían ser considerados.
En este sentido, vimos en el blog de la redGDPS, que entre los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2) tanto la canagliflozina (con el CREDENCE) como la empagliflozina ( con el EMPA-REG OUTCOME) han demostrado que tendrían beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c,  lo que abriría la posibilidad de utilizarlo en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs con buen control metabólico o en el debut de la enfermedad. 

De la misma forma en un post anterior que redacté para el blog redGDPS sobre un artículo de los Dr Abdul-Ghani M, DeFronzo RA comentaban que si bien  la MET actúa sobre un solo mecanismo fisiopatológico al reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular), con una acción cardiovascular (CV) entre neutra y beneficiosa, otros fármacos como los análogos péptido similar al glucagón (aGLP-1) tendrían un comportamiento más completo, a nivel cardiovascular (CV), renal, … al actuar sobre 6 de las 8 alteraciones fisiopatológicas responsables de la DM2 (el octeto ominoso) como hemos visto en los distintos ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) publicados hasta la fecha.

Hoy sin embargo, hablamos cuál debería ser el primer fármaco inyectable elegir en el paciente con DM2 tras el tratamiento con fármacos orales, un tema a  instancias de un debate planteado entre los Dr  Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez  en el último Congreso del International Diabetes Federation (IDF)  realizado en Busan (Corea). 
La realidad es que sabemos que la GPC de la  American Diabetes Association (ADA)/ European Association for the Study of Diabetes (EASD) plantean desde sus recomendaciones del año pasado que los aGLP-1 serían preferibles a la insulina (INS) como el primer fármaco antidiabético inyectable a prescribir al paciente con DM2 tras el tratamiento oral. 
Esta admitido la utilización de aGLP-1 en el paciente que ya lleva la INS basal en su régimen terapéutico como una medida con la que reducir la glucemia postprandial (GPP) y con ello los niveles de HbA1c  si la glucosa basal en ayunas (GB) se encuentra en el objetivo; con ello se reducen las necesidades de INS (unidades), el peso y el riesgo de hipoglucemias. Sin embargo, como primera medicación en el paciente con criterios de insulinización no queda aún hoy aclarado.

En este sentido los Dr  Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez  debatieron la pertinencia (ambos con sentidos distintos) de utilizar una u otra alternativa terapéutica en el caso de no alcanzar el objetivo terapéutico a pesar de utilizar uno o dos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), según nos informa medscape.
Cierto que los aGLP-1 tiene dos efectos fundamentales sobre el páncreas, estimulan la secreción de INS y reduce los niveles de glucagón con lo que se reduce la GPP, unas propiedades que desaparecen en el caso de que exista hipoglucemia; aun existiendo un ligero riesgo de ésta con estos fármacos.  Reducen el apetito por diversos mecanismos entre los que se encuentra la activación del sistema nervioso central (SNC) permitiendo una pérdida ponderal. Todo ello permite la reducción de la HbA1c en corto espacio de tiempo, si bien es cierto que algunos pacientes (muchos o pocos, no lo sabemos) no mantienen este objetivo más allá de un año, de ahí que el control del péptido-c sea una buena forma de conocer la función de las células betapancreáticas y controlar la respuesta a largo plazo, señalan. La siguiente consecuencia de ello es que son fármacos que debería utilizarse precozmente en la evolución del la DM2.
Los aGLP1 como nos han informado los distintos ECANICV reducen los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con enfermedad CV previa, entre los que se encuentran la muerte CV (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), la muerte por cualquier causa (MCC) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC), en alguno de ellos. Pues actuan sobre la inflamación sistémica, sobre las función endotelial, el metabolismo lipídico y la presión arterial (PA).
Su asociación con los iSGLT-2 (empagliflozina) y con la pioglitazona aumentaría el efecto sobre los EvCV en comparación con los fármacos más clásicos, añaden.
Comentan como análisis recientes, por ejemplo con uno de ellos el dulaglutide (inyectable semanal) mejora la calidad de vida (días ajustados por calidad de vida –QALYs), años de vida y costes en comparación con la INS glargina. Con todo, sus efectos gastrointestinales afectan a la adherencia al tratamiento.
En cuanto a su potencia en el descenso de la HbA1c estudios con liraglutide frente a INS glargina muestra una superioridad de ésta (1,8%) frente a aquella (1,2%) cuando se añaden a otros ADNI en pacientes con HbA1c entre 7,5-12%. Si bien es cierto que la INS es el principal agente en implicado en la producción de hipoglucemias (41,3% INS glargina frente a 13,7% con liraglutide, p inferior a 0,001).
Con todo, unas moléculas como las INS frente a otras los aGLP-1 tiene unas indicaciones claras que deben tenerse en cuenta.
Así, debe prescribirse siempre INS frente a los aGLP-1 cuando el paciente tenga diabetes tipo 1 (DM1), se trata de pacientes jóvenes (niños, adolescentes),  gestantes, existan hiperglucemias graves, hiperglucemias sintomáticas con HbA1c mayores de 10%, en pacientes con cirrosis, pacientes en diálisis, postrasplantados con DM, fibrosis quística asociada a DM y cáncer medular de tiroides.
En el caso de un paciente con EvCV previos los diversos ECANICV han mostrado beneficios claros de los aGLP-1 frente a la INS, por tanto serían superiores en esta situación, pero en ausencia de EvCV aún con alto RCV las evidencias son limitadas.
En cuanto al coste por tratamiento, refiriéndonos a EEUU el tratamiento de aGLP-1 durante 30 días rondaría entre 600-980 $, unas entre 10-40 veces más costoso que la INS humana y dos o tres veces más en los análogos de INS.
Todo ello hace a las INS a mi modo de ver más efectivas y eficientes que los aGLP-1 en pacientes sin EvCV previos en países que los pacientes se hacen cargo de coste de los fármacos. Con EvCV previos y  obesidad en principio estarían indicados. 
Hay que decir que los aGLP-1 no estan disponibles en todo el  mundo y que en países desarrollados como EEUU o UK la prescripción va de un 7% en el 2017 a menos del 12% en la actualidad.
Concluyen  que  las INS a nivel general continuarían siendo los fármacos inyectables preferibles tras el tratamiento con ADNI.

International Diabetes Federation (IDF) Congress 2019. Debate presented December 5, 2019.

Miriam E. Tucker. Docs Debate Insulin vs GLP-1 Agonist as First Injectable for T2D. Medscape December 12, 2019

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.