Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Ya comentamos hace años que la US Food and Drug Administration (FDA) había alertado (2012), tras los resultados de un estudio publicado en  el NEJM del mismo año, sobre el riesgo de arritmia ventricular (por prolongación del espacio QT) en los pacientes en tratamiento con azitromicina, Los pacientes en tratamiento con este antibiótico tenían un pequeño riesgo de muerte súbita en comparación con aquellos que estaban tratados con amoxicilina o aquellos sin tratamiento antibiótico. Otros estudios de campo como  análisis del Tennessee Medicaid  entre 1992-2006,  también mostraron que los pacientes en tratamiento durante 5 días con azitromicina frente aquellos en tratamiento con amoxicilina tuvieron 47 muertes súbitas extra por millón de tratamientos completados. Sin embargo, estudios posteriores (2014) no llegaron a demostrar estas sospechas.
Aún así, se mantuvo que la azitromicina estaría implicada en la prolongación del espacio QT y en la aparición de eventos proarrítmicos, un efecto secundario que podría agravarse si se combina con la cloroquina. Y es que la hidroxycloroquina es un fármaco estructuralmente y en acción similar a los antiarritmicos del grupo IA como la quinidina; inhibe los canales de sodio y potasio dependientes del voltaje transmembrana, prolonga con ello el espacio QT e incrementa el riesgo de “torsades de pointes” y muerte súbita cardíaca. Por lo que a priori su asociación podría tener graves efectos secundarios.
Sin embargo, como vimos, un pequeño análisis de un tratamiento para el severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19,  la asociación de  hidroxicloroquina y  azitromizina, tuvo gran impacto mediático, pues sugirió que  la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La utilización de la  azitromizina añadida reforzaría esta acción. Dicho estudio como señalamos  presentaba problemas  éticos, datos confusos, variables confusoras no tenidas en cuenta, y  una  revisión por pares apresurada y conflictiva.
Sin embargo, era el único estudio que se tenía hasta el momento y fue recomendado aún sus defectos metodológicos. Sin embargo, leemos, estudios posteriores que ha intentado replicar estos resultados no han llegado a las mismas conclusiones.
El estudio que comentamos viene a llenar un hueco relacionado con la utilización de estos fármacos  en su vertiente de efectos secundarios relacionados con la prolongación del espacio QT en pacientes  tratados con ambos fármacos en asociación en la infección por COVID-19.
Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes ingresado en el Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston (Massachusetts). El objetivo fue valorar el riesgo y grado de prolongación del espacio QT en pacientes con COVID-19 en tratamiento con hidroxicloroquina con o sin la asociación de azitromicina.
Se incluyeron los pacientes ingresados entre el uno de marzo y el siete de abril del presente año y que recibieron al menos una dosis de hidroxicloroquina mientras estaban ingresados y al menos un resultado positivo del PCR (polymerase chain reaction test result via the Pan Degenerate Amplification and Adaptation) para el COVID-19.
El tratamiento estandard fue de 400 mg de hidroxicloroquina dos veces al día el primer día, seguidos de 400 mg diarios del 2º al 5º día.
Así 90 pacientes recibieron hidroxycloroquina y 53 al mismo tiempo azitromicina, el 48,9% eran mujeres y el índice de masa corporal medio fue 31,6 (±6,6). La mitad (53,5%) tenían hipertensión arterial (HTA) y el 28,9%  diabetes mellitus (DM).
En general el rango intercuartil medio basal del espacio QT fue de 455 (430-474) milisegundos.
Para el grupo de la  hidroxycloroquina  473 [454-487] milisegundos y en la asociación con azitromicina de 442 [427-461] milisegundos p inferior a 0,001).
Aquellos que recibieron concomitantemente azitromicina tuvieron mayores cambios (rango intercuartil) en el espacio QT (23 [10 a 40] milisegundos) cuando se los comparaba con aquellos que recibían la hidroxicloroquina sola (5,5 [−15,5 a 34,25] milisegundos p = 0.03).
Siete pacientes (19%) que recibieron hidroxicloroquina sola presentaron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
En aquellos que recibieron conjuntamente la azitromicina, 11 de 53 (21%) tuvieron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
La probabilidad de presentar un QT prolongado aumentó en aquellos que recibieron conjuntamente diuréticos de asa (adjusted odds ratio) OR 3,38 [IC 95% 1,03-11,08] o que tenían un espacio QT al inicio de 450 milisegundos o más OR 7,11 [IC 95% 1,75-28,87].
Diez pacientes del grupo de hidroxycloroquina interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tipo nauseas intratables, hipoglucemias y un caso de torsades de pointes.
Concluyen que aquellos pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina para el tratamiento de la neumonía por COVID-19 aumentaron el riesgo de prolongación del QT, y aquellos a los que se les asoció azitromicina los cambios fueron aún mayores.
Con ello se quiere resaltar los riesgos de utilizar este tratamiento y que en caso de prescribirlos hay que monitorizar el espacio QT mientras se les administra.
El estudio, con todo, no despeja la duda si el efecto es sobre pacientes con COVID-19 o en pacientes sin esta enfermedad, como un efecto secundario más de estos fármacos. Se interpreta que existiría una cardiotoxicidad aumentada de estos fármacos en los pacientes con COVID-19, pero se echa en falta un grupo control sin la enfermedad.
La utilización de diuréticos del asa, que también estuvo asociado con la prolongación del espacio QT, es frecuente en el tratamiento de la neumonía por COVID-19.
Hay que decir que en 4 semanas el 23% (que no es desdeñable) de aquellos que estaban tratado con hidroxicloroquina sola o en asociación con azitromicina tuvieron cambios de QT iguales o superiores a 60 milisegundos (lo que no es baladí).

Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834. [Epub ahead of print]

Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

En otros post hemos hablado de los   efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas, incluso difundimos una nota de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la que se instaba a  no prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos, recomendando, no prescribirlas:
o “Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Comentamos que al margen de los efectos secundarios de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado,  existirían otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico.
Advierten de que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas. Debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con enfermedad renal crónica (ERC)  y en aquellos pacientes con diabetes (DM) sobre todo si toman medicación hipoglucémica (sobre todo sulfonilureas) debido el riesgo de hipoglucemias.
Sin embargo existen datos de que el riesgo de alteraciones glucémicas no solo se circunscribiría a los pacientes con DM si no en aquellos sin esta alteración.  Hoy hablamos exclusivamente del ciprofloxacino, con gran probabilidad la quinolona más utilizada y el riesgo de hipoglucemia. 
En esta salvo cuatro casos registrados no existen estudios con una asociación clara entre este y las hipoglucemias. Concretamente el  Eritrean National Pharmacovigilance Centre recibió la notificación de un caso grave de  hipoglucemias recurrentes en un paciente joven sin antecedentes patológicos y sin DM.
Sabemos que el levofloxacino ha sido asociado con casos de hipoglucemia e incluso muerte y que hace un año (julio 2018) tras los resultados del sistema de farmacovigilancia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) realizó una alerta sobre las fluoroquinolonas y el riesgo de hipoglucemias.
A nivel experimental este hecho es plausible dado que en ratas expuestas a estas sustancias incrementan la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas al bloquear la adenosinatrifosfato (ATP) dependiente de los canales de potasio, básicamente en el momento que se estimula su secreción, como es a nivel postprandial. De ahí que podrían interaccionar con fármacos como las sulfonilureas (SU) (glibenclamida).
El estudio que comentamos evalúa las relaciones entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM utilizando la bases de datos de reacciones adversas a fármacos (VigiBase®) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta agosto del año pasado, excluyendo los pacientes con DM. Según este análisis se detectaron 35 casos de hipoglucemia desde el 1989 en 17 países sobre pacientes sin DM. La mediana de edad fue de 64 años con una proporción parecida entre varones y mujeres, y la mayoría de casos se solucionaron con la retirada del fármaco. La hipoglucemia fue grave en 20 casos y mortal en dos.
Con ello se sugeriría  un vínculo causal entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM.


Berhe A, Russom M, Bahran F, Hagos G. Ciprofloxacin and risk of hypolycemia in non-diabetic patients. J Med Case Rep. 2019 May 12;13(1):142. doi: 10.1186/s13256-019-2083-y.

https://www.medscape.com/viewarticle/913904

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

Cuidado con los efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas

Cuidado con los efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas

El tema de las quinolonas sigue coleando. Hablamos del levofloxacino y el incremento de arritmias y ultimamente leemos en Medscape como los efectos sobre los tendones músculos, huesos y del sistema nervioso central de estos fármacos han instado a las agencias internacionales  European Medicine Agency's (EMA) y la Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) a recomendar la restricción de su uso sistémico e inhalatorio.
Ya en el 2016 la FDA advirtió sobre la relación entre el uso de estas sustancias y el riesgo de potenciales efectos secundarios permanentes. Un año después el  PRAC señaló los fármacos a los que afectaban estas advertencias, así afectaría a las fluorquinolonas: ciprofloxacino, flumequina, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, prulifloxacino, y el rufloxacino; y al as quinolonas: cinoxacino, ácido nalidixico, y ácido  pipemidico. Al tiempo que la FDA ordenaba cambios en el etiquetado de los envases de las fluoroquinolonas advirtiendo de estos riesgos.
En España afectaría al ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino
y al ácido pipemídico.
Si que es cierto que por la cantidad de prescripciones que se hacen de estos antibióticos la conciencia de que generen estos efectos secundarios es escasa. 
La disparidad en este aspecto va desde no conocer ningún caso de estos efectos secundarios en la mayoría de médicos a recomendar la retirada del mercado, que es lo que propone la  PRAC. En el caso de utilizarse deberían evitarse en aquellos pacientes que tengan antecedentes de reacciones adversas a estos fármacos. A su vez recomiendan no utilizarlas en infecciones leves en las que no fuera necesario el tratamiento antibiótico (faringitis…) ni en la prevención de la diarrea del viajero o en infecciones urinarias recurrentes.
Se recomienda utilizar estos antibioticos con precaución en los pacientes mayores y sobre todo en aquellos con enfermedades renales. También los que están en tratamiento con corticosteroides, transplantados y aquellos con alto riesgo de traumatismos tendinosos.
A su vez se recomienda interrumpir la ingesta de estos fármacos ante sintomatología relativa a efectos secundarios en tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), del sistema nervioso como sensación de pinchazos, cansancio, confusión, depresión, pensamientos suicidas, insomnio, problemas en la visión u oído, y alteraciones del gusto y del olfato.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) haciéndose eco de estas advertencias recomienda:
“• No prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos:
o Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Megan Brooks. PRAC Recommends Restrictions on Fluoroquinolone, Quinolones. Medscape. October 05, 2018 

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

-Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Cuál es la duración más idónea de la antibioterapia en niños de menos de dos años con otitis media

Cuál es la duración más idónea de la antibioterapia en niños de menos de dos años con otitis media

Sobre el tratamiento de la otitis media aguda (OMA) en los niños hemos hablado en alguna ocasión.  Vimos como el diagnóstico se basa en  tres criterios: 1.-comienzo agudo de los síntomas 2.- signos otoscópicos con abombamiento, otorrea o neumatoscopia patológica y 3.- signos de inflamación (otalgia y/o hiperemia timpánica). (American Academy of Pediatrics/American Academy of Family Physicians 2004). A su vez comentamos como el  tratamiento con amoxicilina a  45 mg/kg/día, en tres dosis era el tratamiento de elección en EEUU hace algún tiempo; si bien es cierto que se recomendó pensando que la proporción del gérmenes como el  H. influenzae fuera del 25%, así como que la proporción de los  β-lactamasa positivo estuviera entre 20-30%.  También comentamos como existe una  proporción de OMA con  curación espontánea. Sin embargo, las evidencias nos señalan que en niños menores de 3 años la ausencia de tratamiento antibiótico produce unos resultados peores que en aquellos que si los utilizaron. El tiempo de tratamiento es algo aún en debate.
La introducción  de la vacunación antineumococo conjugada 7 ( VCN7) en la infancia  produjo cambios en la prevalencia de los gérmenes en las  OMA, reduciéndose los S. pneumoniae  pero  aumentado  H. influenzae; así como el aumento  de cepas de S. pneumoniae no incluidas en la  VCN7 en España.  La aparición del serotipo 19A del S. pneumoniae  resistente a la penicilina (RP) a raíz de esta vacunación, condicionó la inclusión de éste en la nueva vacuna (VCN13) en EEUU.
 En España, se incrementaron los serotipos 3, 6A y 19A  (del 9,5 al 35,5%), de modo que el 68% de las OMA por este germen en nuestro país correspondieron a serotipos no incluidos en la VCN7, dentro los que el 43% correspondían al serotipo 19A. La resistencia a la amoxicilina por este serotipo pasó del 0 en el 2001 al 38% en el 2009. La nueva vacunación 13-valentes (VCN13) incluyó los serotipos 3, 6A y 19A. Mostrábamos como la introducción de la  VCN7 modificó  la flora patógena en vías respiratorias altas no solo en los niños, también en el entorno (cuidadores, ancianos), seleccionando gérmenes que obligaron a una nueva vacunación, incluso en edades adultas, y a cambiar los criterios en antibioterapia.
Con todo, no es un tema resuelto, pues aunque leemos que para EEUU se recomienda dar dosis estandars de amoxicilina-clavulánico (45 mg/kg/día en dos dosis), en nuestro país la AEPap señala como primera elección en síntomas leves o moderados a la amoxicilina a dosis de 80 mg/kg/día, oralmente en tres dosis. Según éste existirían grupos de niños  (menores de dos años y sobre todo menores de 6 meses) en los que el tratamiento antibiótico no debería demorarse.
Con todo, se debería prescribir a la amoxicilina-clavulánico a dosis de  80 mg/kg/día durante 10 días  en niños menores de 6 meses, lactantes con fiebre alta (más de 39 ºC y dolor agudo) en historia familiar de secuelas por OMA o antecedentes de fracasos a la amoxicilina. 
Exite un algorritmo de reciente aparición que actualiza el tema en:
http://algoritmos.aepap.org/adjuntos/oma.pdf

Hoy comentamos un artículo en el que Hoberman A et al que plantea cual es la duración de la antibioterapia más idónea en niños pequeños (menos de dos años) con OMA que evite las antibiótico-resistencia. 
Se identificaron a 520 niños de entre 6-23 meses de edad diagnosticados de OMA 48 horas antes, en  el Hospital Infantil de Pittsburgh entre el 2012 y el  2015, y se les invitó a sus padres a recibir amoxicilina-clavulánico en pauta estandar de 90 mg/kg/día de 10 días de duración o en una pauta de 5 días, seguido de placebo durante 5 días. Los padres fueron instruidos a registrar una serie de  ítems relacionados con la sintomatología del niño diariamente, que iba desde el llanto, irritabilidad, fiebre, tirarse de las orejas...
Se analizó la respuesta a las dos pautas según la respuesta clínica, recurrencia y colonización faríngea, todo ello en base a un análisis de no inferioridad de los tratamientos. La sintomatología se graduó según una puntuación que fue del 0 al 14, mayor cuanto más grave fuera.
No es raro suponer que los niños en tratamiento con  amoxicilina-clavulánico durante 5 días tuvieran más fracasos clínicos que aquellos en tratamiento durante 10 días, 77 de los 229 (34%) frente a 39 de 238 (16%), una diferencia de 17 puntos (IC 95% 9-25), del mismo modo que la puntuación sintomática desde el período del 6º al 14 día fue de 1,61 en el grupo de los 5 días y de 1,34 en el grupo de los 10 días (P=0,07), y la puntuación media del día 12º al 14º fue de 1,89 y 1,20 respectivamente  (P=0,001). En este sentido, el porcentaje de niños que la puntuación sintomática disminuyó más de un 50% (indicando una sintomatología menos grave) desde el inicio al final del tratamiento fue inferior en el grupo de los 5 días que en el grupo de 10 días, 181 de 227 (80%) frente a 211 de 233 (91%), p= 0,003.
En cuanto a las tasas de recurrencias, de eventos adversos o de colonización nasofaríngea de gérmenes patógenos con escasa susceptibilidad a la penicilina, no hubo diferencias significativas entre los grupos.
Hay que decir que dado los resultados el estudio se tuvo que  parar por motivos éticos, pues el análisis previo mostró que la terapia corta no mejoraba ni mostraba una no inferioridad a la terapia más larga.
Según éste estudio en niños de entre 6 y 23 meses con OMA, reducir la duración de la antibioterapia (5 días) empeora los resultados (34% de fallos) frente a una duración convencional de 10 días (16% de fallos). Además, ni los efectos adversos (diarreas, dermatitis del pañal, ..) ni la tasa de gérmenes resistentes a la antibioterapia fue inferior en el régimen más corto. 

Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE, Kearney DH, Bhatnagar S, Shope TR, et al Shortened Antimicrobial Treatment for Acute Otitis Media in Young Children. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2446-2456. doi: 10.1056/NEJMoa1606043.

William T. Basco. Antibiotic Therapy for Acute Otitis Media in Children Under 2: Must We Go Long?. Medscape Pediatrics. March 07, 2017

  Wald ER, DeMuri GP. Commentary: antibiotic recommendations for acute otitis media and acute bacterial sinusitis in 2013--the conundrum. Pediatr Infect Dis J. 2013 Jun;32(6):641-3. doi: 10.1097/INF.0b013e3182868cc8.

Castillo Martína F, Baquero Artigao F, et al. Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la otitis media aguda.  An Pediatr (Barc). 2012;77(5):345.e1---345.e8


Cubero Santos A, García Vera C, Lupiani Castellanos P. Guía de Algoritmos en Pediatría
de Atención Primaria. Otitis media aguda. AEPap. 2017 (en línea) consultado el dd/mm/aaaa. Disponible: en algoritmos.aepap.org

http://algoritmos.aepap.org/adjuntos/oma.pdf

Sobre las falacias y el sobretratamiento de las infecciones urinarias

Sobre las falacias y el sobretratamiento de las infecciones urinarias

Sobre las infecciones urinarias (ITU) hemos hablado en alguna ocasión. Vimos como no es una condición sine qua non para prescribir antibióticos pero es algo general su prescripción. En este sentido según la Centers for Disease Control and Prevention (CDC) afirmó en el 2014 que el 39% de las ocasiones que se prescribió antibióticos por amenaza de ITU no hubiera sido necesario, por lo que existiría un sobre tratamiento de éstas.
Existen falacias en este sentido, leyendas no basadas en la evidencia científica que tienen avalar estos comportamientos. He extraído algunas del documento que os referencio y que recomiendo vivamente su lectura, pues es de gran utilidad en la práctica clínica.

FALACIAS:

1,-  La orina del paciente con ITU suele oler mal y ser turbia. 
El color, la turbidez y el olor no pueden ser criterios para diagnosticar una ITU y para prescribir antibióticos. La sensibilidad (13,3%), la especificidad (96,5%), el valor predictivo positivo (40%) y negativo (86,3%) frente al resultado de las  tiras reactivas no avalarían  a estas características de la orina para el tratamiento antibiótico. Por el contrario la claridad y ausencia de olor podría avalar la ausencia de ITU.
El olor y la turbidez de la orina depende habitualmente de la hidratación del paciente y de la concentración de la urea en la orina.

2,- La presencia de bacterias en la orina indicaría que el paciente padece una ITU.
La presencia de bacterias en la baciloscopia directa de la orina o por cultivo de la misma sin síntomas de ITU no es razón suficiente para afirmar que se padece una ITU, habida cuenta de la posibilidad de contaminación de la muestra o de presentar una bacteriuria asintomática.
El diagnóstico de ITU es clínico (siempre que sea posible) no por laboratorio. Este solo serviría para confirmar la sospecha de ITU.

3,- Si se presenta piuria en la orina debe existir una ITU.
El análisis cuantitativo de los leucocitos no es suficiente para hacer el diagnóstico de ITU y prescribir antibióticos.
En pacientes con leucopenia al cantidad de leucocitos en orina es bajo.
En pacientes con oliguria o anuria (diálisis) siempre existe algún grado de piuria
Situaciones como enfermedades de trasmisión sexual, cistitis no infecciosas, presencia de sonda urinaria o EN la insuficiencia renal aguda se puede presentar piuria.
En el caso de piuria y clínica urinaria se debería solicitar un cultivo de orina

4,- La presencia de nitratos en la orina indica ITU.
No se debe utilizar la determinación de nitratos únicamente para diagnosticar una ITU y prescribir antibióticos. Los nitratos tienen un alto valor predictivo de que exista bacteriuria, pero la existencia de ésta no indica necesariamente ITU.
Debe considerarse una ITU si además de los nitratos existe la presencia inequívoca de sintomatología urinaria, sugestiva de ITU.
Por regla general sino existe leucocituria y no existen nitratos en la orina se puede descartar una infección urinaria en la mujer embarazada y en el paciente anciano y urológico, siendo el valor predictivo negativo de alrededor del 88% (IC 95% 84-92%) según alguna fuente.
Sin embargo, en pacientes ancianos institucionalizados si los leucocitos son positivos y los nitritos también, la sensibilidad de presentar bacteriuria es del 48% (IC 95% 41–55%), y la especificidad  93% (IC 95% 90–95%), lo que obliga a correlacionar estos hallazgos con la clínica del paciente.

5,- Cualquier hallazgo de bacteriuria en una muestra de orina tomada de sonda urinaria debe diagnosticarse como ITU.
El 100% de las sondas vesicales en la comunidad están colonizadas a los 15 días de haberse puesto, con entre 2-5 gérmenes. La realidad es que el 98% de los pacientes con sonda vesical crónica tiene bacteriuria y en el 77% es polimicrobiana. En estos pacientes si existe bacteriuria y piuria deben ser tratados únicamente si exiten síntomas o signos de infección, sea fiebre, leucocitosis, dolor suprapúbico, mal estado general, escalofríos... Lógicamente la disuria en estos casos no sería valorable.
El número de colonias del cultivo deben ser confrontado con el contexto clínico del paciente para llegar al diagnóstico de ITU.
Por tanto, la determinación de piuria o de bacteriuria únicamente no es indicación de tratamiento antibiótico. La prescripción de antibióticos en pacientes con sonda urinaria y bacteriuria lo único que produce son resistencias bacterianas, de ahí que no se recomiende profilaxis antibiótica en este tipo de pacientes.  Solo se considerará durante un máximo de 15 días en casos urológicos seleccionados con los que retrasar el inicio de la bacteriuria en estos pacientes.

6,-La presencia de bacteriuria significa que se tendrá una ITU y por tanto se deben prescribir antibióticos.
La presencia de bacteriuria no asegura que se vaya a tener una ITU, por lo que no se debe iniciar tratamiento antibiótico en pacientes asintomáticos. Las ITU sintomáticas son mucho menos frecuentes que las bacteriurias asintomáticas. Las bacteriurias asintomáticas no están asociadas con infecciones a largo plazo del tipo pielonefritis, sepsis, insuficiencia renal o hipertensión, como se cree.
Por regla general la presencia de bacteriuria en pacientes ancianos institucionalizados sin sondaje uretral varía entre el 25-50% en mujeres y un 15-49% en  varones y se incrementa con la edad. Presentar bacteriuria y piuria es una característica bastante frecuente en paciente ancianos.
La utilización inapropiada de antibióticos aumenta las resistencias bacterianas y los efectos secundarios en estos tipos de enfermos.
En general la presencia de piuria, leucocituria, o nitratos, incluso acompañado de bacteriuria asintomática no es criterio de prescribir tratamiento antibiótico en población general sin otros criterios de alarma. Serían excepciones el embarazo y ciertos pacientes urológicos con intervenciones recientes.
Puede sorprender que exista algún estudio que afirme que en mujeres jóvenes con ITU frecuentes la bacteriuria asintomática podría ser protectora de otras UTI.

7,- La ITU en personas mayores sería responsable de alteraciones mentales y caídas  
Es frecuente pensar que los cambios mentales agudos (confusionales) del paciente anciano son debidos a ITU. Con frecuencia estos pacientes tienen piuria y bacteriuria sin otros síntomas que hagan pensar que padecen una ITU, por ello habida cuenta que son muchas las situaciones que pueden conducir a esta situación (deshidratación, hipoxia, sobremedicación...) la primera opción no sería prescribir antibióticos y se podría demorar este tratamiento 24-48 horas hasta clarificar el verdadero diagnóstico; pues el tratamiento antibiótico nos podría generar una falsa seguridad que impidiera descubrir el verdadero motivo del cambio mental. Por otro lado, los pacientes sondados tienen frecuentemente bacteriuria que no siempre es la causa de su sintomatología mental.
Por ello recomiendan que el diagnóstico de ITU sea por exclusión de otras causas probables.

8- La presencia de hongos o levaduras en la orina de pacientes sondados indica infección por cándidas y debe ser tratado. 
No es raro encontrar cándidas en la orina de pacientes sondados sobre todo en el ámbito hospitalario, que no es más que una colonización asintomática por estos gérmenes.
En más de una ocasión puede ser una contaminación externa a partir de la vagina en mujeres sin sondaje uretral.
Si no existen síntomas claros de infección no es necesario poner tratamiento antimicótico.
El primer tratamiento sería el cambio de sonda urinaria. Si existe sintomatología clínica y los cultivos son repetidamente positivos podría valorarse el tratamiento antimicótico.
Sin embargo, el tratamiento antimicótico en general solo sería necesario en pacientes seleccionados, inmunocomprometidos, que reciben corticoides, receptores de trasplante …

Un texto muy interesante que conviene conservar.

Schulz L1, Hoffman RJ2, Pothof J3, Fox B4.  Top Ten Myths Regarding the Diagnosis and Treatment of Urinary Tract Infections. J Emerg Med. 2016 Jul;51(1):25-30. doi: 10.1016/j.jemermed.2016.02.009. Epub 2016 Apr 7.

http://www.medscape.com/viewarticle/865175

¿Producen los antibioticos macrólidos arritmias ventriculares?

¿Producen los antibioticos macrólidos arritmias ventriculares?

Hay temas que nos tienen despistados. Cuando habíamos asumido que teníamos que utilizar con precaución  los antibióticos macrólidos (azitromicina y claritromizina) por su potencialidad arritmogena, ahora leemos que tal vez esta afirmación no es cierta.
Ya la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2012 alertó del mayor riego de arritmia ventricular (por prolongación del espacio QT) en los pacientes en tratamiento con azitromicina, haciéndose eco de un estudio publicado en el NEJM (17 mayo 2012) en que los pacientes en tratamiento con este antibiótico tenían un pequeño riesgo de muerte súbita en comparación con aquellos que estaban tratados con amoxicilina o aquellos sin tratamiento antibiótico. Lógicamente mayor riesgo en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV). Algo que por otro lado, se ha había observado con el levofloxacino. 
Tras éste, y según los datos provenientes de un análisis del Tennessee Medicaid  entre 1992-2006,  se encontró que los pacientes en tratamiento durante 5 días con azitromicina frente aquellos en tratamiento con amoxicilina tuvieron 47 muertes súbitas extra por millón de tratamientos completados. Que se elevaba a 245 por millón en aquellos pacientes en el decil con mayor RCV.
Últimamente leemos que examinando el riesgo relativo (RR)  de arritmia ventricular y la mortalidad por cualquier causa (MCC) dentro los 30 días siguiente al consumo de antibióticos macrólidos (azitromicina, claritromicina o eritromicina) frente a antibióticos no macrólidos (amoxicilina, cefuroxima o levofloxacino) de una cohorte retrospectiva (600.000) personas mayores de 65 años  de  Ontario (Canadá) entre 2002-3, no se demostró mayor riesgo de arritmia ventricular 0,03% frente a  0,03%; RR 1,06 (IC 95% 0,83–1,36) e incluso estos tratamientos estuvieron asociados a menor riesgo de MCC 0,62% frente a 0,76%; RR 0,82 (IC 95% 0,78–0,86). En los cuatro subgrupos definidos, por insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, insuficiencia coronaria o en aquellos utilización concomitante de fármacos con riesgo de incremento del intervalo QT, tampoco se encontraron diferencias.
Con estos datos sugieren que la FDA  ha exagerado sus advertencias y que tal vez sea preciso modificarlas sobre todo en pacientes mayores de 65 años

-Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366:1881-90.

-Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

- Trac MH, McArthur E, Jandoc R, et al. Macrolide antibiotics and the risk of ventricular arrhythmia in older adults. CMAJ 2016. DOI:10.1503 /CMAJ.150901.

El ibuprofeno como tratamiento de las cistitis

El ibuprofeno como tratamiento de las cistitis

Las infecciones urinarias del tracto inferior se suelen tratar con antibióticos, son la primera indicación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica. Por esta razón, se señala que hasta un 25% de las prescripciones de antibióticos son por esta indicación. Sin embargo, una cierta proporción de las infecciones urinarias bajas (ITU) son autolimitadas con lo que haría innecesaria su prescripción. El exceso de antibioticos incrementa los costes económicos y el aumento de las resistencias bacterianas (ej  E Coli), lo que no es un tema baladí. Existen estudios que comparan los antibióticos frente a placebo en ITU mostrando que se retrasaba la resolución de los síntomas pero no complicaciones graves. Un pequeño estudio (escasa potencia) del mismo grupo del estudio que comentamos, comparó el tratamiento sintomático (ibuprofeno) frente a un antibiótico (ciprofloxacino) en mujeres con cistitis mostrando como el ibuprofeno no fue inferior al ciprofloxacino en la resolución de los síntomas. Con un conocimiento informado las mujeres podrían optar por tomar los antibióticos como segunda intención.
El estudio que comentamos va en esta línea, la de evaluar si se podrían reducir las prescripciones de antibióticos en mujeres con tratamiento sintomático con ibuprofeno, reservando los antibióticos ante el empeoramiento o la recurrencia de los síntomas y todo ello sin aumento de la sintomatología, las recurrencias y las complicaciones debidas a la intervención.
Para ello se captaron a 484 mujeres entre 18-65 años de 42 consultas de atención primaria con sintomatología típica de ITU y sin factores de riesgo, que fueron aleatorizadas a recibir  una dosis única de fosfomicina de 3 gr (n= 246, al final 243 analizadas) o ibuprofeno 400 mg/8 horas (n= 248, 241 analizadas) durante 3 días (se administraron placebos para simular las mismas presentaciones). En ambos grupos se prescribieron antibióticos si fue necesario por la persistencia de la sintomatología, empeoramiento o la recurrencia de la sintomatología.  El objetivo primario fue evaluar el número de los tratamientos con antibióticos prescritos entre los días 0-28 debidos a la ITU u otras condiciones y la carga sintomática entre los días 0-7, en ambos grupos. La sintomatología evaluada fue la disuria, la frecuencia o urgencia miccional y el dolor abdominal bajo. Según este análisis alrededor de dos tercios (66,5%) de las pacientes con ITU tratadas sintomáticamente con ibuprofeno solucionaron su problema sin tomar ningún antibiótico.  El grupo de 243 mujeres que tomaron fosfomicina recibieron 283 prescripciones de antibióticos (34 por nuevas ITU y 6 por otras razones), mientras las 241 con ibuprofeno solo 94 prescripciones antibióticas, de las cuales 81 se debieron a recurrencias o empeoramiento de sus ITU. Sin embargo, si bien el grupo del ibuprofeno tomó mucho menos antibióticos que el grupo de la fosfomicina, tuvo más sintomatología y en algún caso (5) se produjo como complicación la  pielonefritis.
La conclusión es que las ITU también pueden curarse espontáneamente y que el tratamiento sintomático sería válido en mujeres con ITU sin complicaciones y siempre bajo el consentimiento informado de éstas (ventajas e inconvenientes de no tomar antibióticos) y que ante algún cambio en la evolución se debería realizar la prescripción antibiótica. En cualquier caso se rechazó la hipótesis de no inferioridad del tratamiento sintomático en la ITU de manera que no se debe prescribir a nivel general al ibuprofeno como tratamiento de las ITU, aunque con conocimiento informado puede proponerse en mujeres con sintomatología leve e ITU y sin factores de riesgo. Es algo a tener en cuenta.

Gágyor I1, Bleidorn J2, Kochen MM3, Schmiemann G4, Wegscheider K5, Hummers-Pradier E6.
 Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial. BMJ. 2015 Dec 23;351:h6544. doi: 10.1136/bmj.h6544.

 Bleidorn J, Gágyor I, Kochen MM, Wegscheider K, Hummers-Pradier E. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection?--results of a
randomized controlled pilot trial. BMC Med 2010;8: 30.doi:10.1186/1741-7015-8-30 20504298

Reuters Staff. Symptomatic UTI Treatment Allows Some to Skip Antibiotics. Medscape
January 07, 2016

Apendicectomia frente a tratamiento antibiótico. ¿Quien gana?

Apendicectomia frente a tratamiento antibiótico. ¿Quien gana?

Hace algunos años hablamos de un metaanálisis que comparaba  la eficacia del tratamiento antibiótico en primer lugar frente al tratamiento quirúrgico en casos de apendicitis no complicadas. Se trató de una revisión sistemática de 4 ensayos clínicos (ECA) que incluyó a 900 pacientes (470 con tratamiento antibiótico y 430 que se les practicó apendicetomía). Según este, el tratamiento antibiótico se asoció con un 63% (277/438) de tasas de éxitos al año de producirse la apendicitis. El tratamiento antibiótico redujo en un 31% las complicaciones frente a la apendicectomia, o sea hubo una reducción del riesgo relativo (RRR) del 0,69 (IC 95% 0,54-0,89 p= 0,004). Según este estudio se concluyó que los antibióticos son efectivos y seguros como tratamiento inicial en pacientes con apendicitis no complicada. Si bien es cierto que la tasas de recurrencias tras la antibioterapia seguían siendo demasiado altas para considerar a la antibioterápia como la primera opción en casos de apendicitis no complicada.
El estudio que comentamos publicado hace escasos días en JAMA, tiene este mismo propósito pero en apendicitis confirmadas por TAC. EL  Appendicitis Acuta (APPAC)  es un ECA multicéntrico, abierto de no inferioridad entre ambos tratamientos que se realizó en Finlandia entre el 2009 y el 2012. El estudio se realizó en 530 pacientes entre 18 y 60 años con apendicitis aguda no complicada confirmada por TAC. Tras el diagnóstico fueron aleatorizados a una apedicectomia precoz o a un tratamiento antibiótico y a un seguimiento posterior de la menos un año. Los pacientes aleatorizados al tratamiento antibiótico recibieron ertapenen 1gr /d, durante 3 días por vía endovenosa, tras ello levofloxacino 500 mg/d vía oral junto con metronidazol 500 mg /8 horas durante 7 días.  El objetivo del estudio fue la posibilidad de dar el alta al paciente sin la necesidad de practicar una apendicectomía y no presentar una recurrencia de la apendicitis en un período de un año. 
Se asignaron 273 pacientes al tratamiento con apendicectomia y 257 al antibiótico.
El tratamiento quirúrgico tuvo unas tasas de éxito del 99,6% (IC 95% 98,0-100%).
En el grupo del tratamiento antibiótico 70 pacientes (27,3%) precisaron practicárseles una apendicectomía dentro del año a partir de la presentación de la apendicitis y 186 (72,7%) no precisaron la operación.  El estudio se diseñó con la premisa de  cumplir del criterio de no inferioridad, o sea que los beneficios de la antibioterapia fueran superiores a la apendictomia, que hubieran menos de un 24% de fallos en este grupo. Sin embargo, y dentro de un análisis por intención de tratar, la diferencia en la eficacia del tratamiento entre los grupos fue del −27 % (IC 95% −31,6 al  ∞, P = 0,89). Según el margen dado (24%) no pudo demostrarse  la no inferioridad del tratamiento antibiótico frente a la cirugía.
Concluyen, que en pacientes con apendicitis no complicada confirmada por TAC el tratamiento antibiótico no alcanza criterios de no inferioridad frente a la apendicectomia. Si bien es cierto que el tratamiento antibiótico en muchos de los enfermos les ahorró la apendicectomía durante el año siguiente y aquellos que precisaron  la apendicectomia tras este tratamiento no tuvieron complicaciones destacables. 
Hay que destacar la potencia de la combinación de antibióticos de amplio espectro que se utilizaron en este estudio.

Salminen P, Paajanen H, Rautio T, Nordström P, Aarnio M, Rantanen T, Tuominen R, Hurme S, Virtanen J, Mecklin JP, Sand J, Jartti A, Rinta-Kiikka I, Grönroos JM.  Antibiotic Therapy vs Appendectomy for Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis: The APPAC Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Jun 16;313(23):2340-8. doi: 10.1001/jama.2015.6154.

Varadhan KK, Neal KR, Lobo DN. Safety and efficacy of antibiotics compared with appendicectomy for treatment of uncomplicated acute appendicitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2012 Apr 5;344:e2156. doi: 10.1136/bmj.e2156.

Variaciones en el tratamiento antibiótico del dolor de garganta

Variaciones en el tratamiento antibiótico del dolor de garganta

Las variaciones en la utilización de antibióticos en las faringitis agudas en la Atención Primaria entre zonas, países, en incluso dentro un mismo centro sanitario indican no solo cambios en el comportamiento de los médicos, si no niveles de formación, del marco en el que les toca ejercer (tiempo por contacto medico, miedo a la demanda, presión de los pacientes…) como de factores propios de la idiosincrasia del médico. En este aspecto, el  80% de las prescripciones de antibióticos se hacen en AP y  España es uno de los países que más antibióticos receta, por tanto es este un tema que preocupa. El exceso de medicación antibiótica en nuestro nivel es una de las causas del incremento de las resistencias bacterianas y de efectos adversos de estos.
Como primera impresión da la sensación que todos los profesionales médicos en el primer nivel deberíamos comportarnos de la misma manera delante las mismas patologías. El trabajo que presentamos una parte del estudio HAPPY AUDIT (Health Alliance for Prudent Prescribing, Yield and Use of Antimicrobial Drugs in the Treatment of Respiratory tract Infections) evalua la variación en el hábito prescriptor de antibióticos en AP por médicos generales (MG) de 6 países en el 2008. Médicos con 5 o más pacientes con dolor de garganta (faringitis o amigdalitis) que cumplían los criterios de Centor modificados (ausencia de tos, adenopatías inflamatoria anterocervical, temperatura superior a 38ºC, y exudado amigdalar).
Es por tanto un trabajo transversal y descriptivo de 457 MG y 6394 pacientes (24,4% menores de 15 años de edad) con dolor de garganta de 6 países (Argentina, Dinamarca, Lituania, Rusia (Kaliningrado), España y Suecia) evaluando las variaciones en el perfil prescriptor de antibióticos, entendiendo esto como la tendencia subjetiva a prescribir un determinado tipo de antibiótico. Se cuantificó en forma de una variable latente dentro de un modelo estadístico multivariable.
Para ello se calcularon las tasas de probabilidad media “Median Odds Ratio” (MOR) para evaluar los cambios de la variación aleatoria de la OR. De tal modo que una MOR de "1" significaría una homegeneidad estricta entre la prescripción de antibióticos en los MG, al tiempo que una MOR  superior a 1 significaría una alta heterogeneidad en el estilo prescriptor.
Según esto en todos los países estudiados existen médicos que recetan siempre antibióticos a todos los pacientes con faringitis al tiempo que otros MG nunca lo hacen. Lo que da que pensar.
Así la mediana en porcentaje de prescripción de antibióticos varió del 38% en España al 88% en Suecia, habiendo variaciones dentro los mismos países. 
Según países y tras ajustarlo por las características del paciente, los MG de Rusia, MOR 6,8 (IC 95% 3,1-8,8) tendría hasta tres veces mayor heterogeneidad en su estilo prescriptor que el grupo de Dinamarca MOR 2,6 (IC 95% 2,2-4,4).
Concluyen, que el estilo prescriptor es una importante fuente de variaciones en la prescripción de antibióticos entre y dentro los países, tras ajustarlo por  las características de los pacientes.
Faltan, por tanto, sistemas de formación, información, control e incentivos que permitan adecuar la prescripción a la evidencia científica, algo que redundaría en la mejora de la salud del paciente.


Cordoba G1, Siersma V2, Lopez-Valcarcel B3, Bjerrum L4, Llor C5, Aabenhus R6, Makela M7,8.
Prescribing style and variation in antibiotic prescriptions for sore throat: cross-sectional study across six countries. BMC Fam Pract. 2015 Jan 29;16(1):7. doi: 10.1186/s12875-015-0224-y.

Efectos adversos de utilizar la claritromicina junto a ciertas estatinas

Efectos adversos de utilizar la claritromicina junto a ciertas estatinas

Recientemente nos hemos enterado de una interacción medicamentosa peligrosa y que por ser fármacos de prescripción muy común, y que podría darse con una cierta frecuencia. 
El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es un enzima hepática que se inhibe por el antibiótico claritromicina (uno de los macrólidos más utilizados) y a la vez también puede inhibir a los polipéptidos del transporte de aniones orgánicos específicos del hígado (OATP1B1 y el OATP1B3).
El estudio que mostramos evalua si la utilización de la claritromizina conjuntamente con una estatina no metabolizada por el  CYP3A4 podría estar asociada con un incremento significativo de graves eventos adversos.
Para ello se utilizaron los datos de una importante base de datos médica para estudiar una cohorte de base poblacional de personas mayores (mediana de edad 74 años) que estaban tomando una estatina no metabolizada por el CYP3A4, rosuvastatina (76% de las prescripciones), pravastatina (21%) o fluvastatina (3%) entre los años 2002 y 2013, y a los que se les había prescrito  recientemente  claritromicina (n = 51.523) o azitromicina (n = 52.518), como grupo control. La azitromicina  por su parte no inhibe los enzimas CYP3A4 ni OATP1B1 o OATP1B3.
Se recabo información sobre datos de admisión hospitalaria relativos a los códigos de diagnóstico de rabdomiolisis, fallo agudo renal, hiperpotasemia y cualquier causa de mortalidad. Todos los resultados fueron evaluados dentro los 30 días tras la co-prescripción.
En comparación con el grupo control los pacientes a los que se les prescribió concomitantemente claritromizina y una estatina no metabolizada por el  CYP3A4 incrementaron el riesgo de ingreso hospitalario por fallo renal agudo, riesgo relativo ajustado (RR) 1,65 (IC 95%  1,31-2,09), hiperpotasemia RR 2,17 (IC 95% 1,22 -3,86) y muerte por cualquier causa RR 1,43 (IC 95% 1,15 – 1,76). El RR de ingreso por rabdomiolisis fue de 2,27 (IC 95% 0,86 -5,96). Con todo, a pesar de los RR, cabe pensar que el incremento absoluto del riesgo de cada resultado adverso fue pequeño, probablemente inferior al 1%, tras considerar la falta de sensibilidad de la codificación de la base de datos hospitalaria, con todo es un dato. 
Interpretan que en personas mayores la utilización conjunta de alguna estatina no metabolizada por el  CYP3A4 junto con claritromicina frente a la azitromicina se asociaría a un incremento modesto pero significativo del riesgo absoluto de presentar efectos adversos graves en los siguientes 30 días.
O sea, aquellos pacientes que toman rosuvastatina, pravastatina o fluvastatina con claritromicina podría presentar un 65% de riesgo relativo de ingresar por fallo renal, el doble de riesgo de ingresar por hiperpotasemia, y un 43% de riesgo de muerte por cualquier causa en comparación a aquellos que tomaban azitromicina.  La US Food and Drug Administration (FDA) recomienda no utilizar estatinas que no se metabolicen por la vía del  CYP3A4 en pacientes que utilizan fármacos que inhibien el  CYP3A4, señalan.


Li DQ , Kim R, McArthur E, et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. CMAJ 2014; DOI:10.1503/cmaj.140950. Abstract

La supuesta alergia a la penicilina, una complicación en el ingreso hospitalario

La supuesta alergia a la penicilina, una complicación en el ingreso hospitalario

El tema de la alergia a la penicilina (PNC) es algo que preocupa. Pues, pues siendo la sospecha de alergia más frecuente, su sola mención invalida la utilización de toda una familia de antibióticos que son muy necesarios en nuestra práctica lo que complica el tratamiento. El problema, según leemos, es que el 95% de estos alérgicos no son tales y podrían tolerar este antibiótico. Si bien es cierto que el cambio en la prescripción de derivados penicilínicos inyectables a orales ha hecho disminuir la incidencia actual de estas alergias, son muchas las personas que se creen alérgicas a este antibiótico.
Un artículo en J Allergy Clin Immunol aborda esta cuestión desde la óptica del coste de “creer tener esta condición” cuando se ingresa en un hospital. Para ello se impusieron como objetivo determinar los días ingresados en un hospital, la exposición a antibióticos y las tasas de prevalencia de   Clostridium difficile,  Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), y de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) en pacientes que  relataron ser “alérgicos a la PNC” frente a los que no. 
Se trata del estudio sobre una cohorte retrospectiva emparejada de pacientes ingresados en hospitales de la aseguradora norteamericana  Kaiser Foundation en el sur de California entre el 2010-12. Se determinaron 51.582 casos (11,2% de todas las admisiones) de pacientes ingresados con el diagnóstico de “posible alergia a la PNC”. A estos se aparejaron controles (2:1) según edad, sexo...Según esto los pacientes con  “alergia a la PNC”  tuvieron 9,9%  (IC 95% 0,47-0,71) más días (0,59 días); durante los  20,1 ± 10,5 meses de seguimiento que duró el estudio, en comparación con los pacientes control.
Estos pacientes fueron tratados significativamente más con fluoroquinolonas, clindamicina, y vancomicina (P inferior a 0,0001) que los pacientes sin alergia a la PNC.
A su vez tuvieron un 23.4% (IC 95% 15,6-31,7%) más infecciones por C difficile, un 14,1% (IC 95% 7,1- 21,6%) más infecciones de MRSA, y un 30,1% (IC 95% 12,5-50,4%) más infecciones de  VRE de las esperadas en los pacientes control ingresados. El aumento en  C difficile lo achacan al incremento en la utilización de fluoroquinolonas, clindamicina, y cefalosporias de 3ª generación. El incremento de VRE al incrementar la utilización de vancomicina (se dobló), fluoroquinolonas y cefalosporinas de 3ª generación. Sin embargo, no tienen explicación sobre el incremento de MRSA.
Concluyen, que tener el antecedente no comprobado de alergia a la PNC, supone estar más tiempo en el hospital, consumir más antibióticos alternativos y presentar infecciones por gérmenes resistentes a los antibióticos habituales. 
El problema que habitualmente nos encontramos los médicos es del de cómo distinguir una alergia de otra manifestación cutánea súbita, por ejemplo un rash infeccioso en un niño, o una urticaria por otra causa. Comentan sobre que  la utilización de pruebas cutáneas (al mediar las IgE)  con derivados penicilínicos (penicillin, Pre-Pen…) en estos pacientes evitaría estas situaciones, sin embargo, por lo que sabemos y hemos comentado con algún especialista, pueden existir falsos negativos a estos que obligan a pruebas de provocación lo que complica el diagnóstico y aumenta los costes. En nuestro entorno, la falta de alergólogos, prácticamente lo hace imposible. 

Macy E, Contreras R.Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin "allergy" in hospitalized patients: A cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2014 Mar;133(3):790-6. doi: 10.1016/j.jaci.2013.09.021. Epub 2013 Nov

¿Qué antibiótico hay que prescribir a los niños con otitis media?

¿Qué antibiótico hay que prescribir a los niños con otitis media?

Se ha afirmado que el oído medio en los niños es como si fuera un seno paranasal, del tal modo que la trompa de Eustaquio sería similar al ostium de los senos paranasales. Esta concepción sería congruente con el mecanismo de drenaje de dichas cavidades, de modo que la disfunción en ambas estructuras con presión negativa, permitiría el paso de moco del tracto respiratorio a dichas cavidades lo justificaría  el tipo gérmenes que se encuentran en ambas localizaciones en caso de infección. Según leemos en el documento que referenciamos publicado en Pediatr Infect Dis, hace algunos  meses.
Sin embargo, las recomendaciones para el tratamiento de la otitis media (OMA) y de la sinusitis bacteriana aguda (SBA) dependen además de otros factores como la edad del niño, del tipo de antibióticos utilizados en la zona, de las resistencias.
Básicamente el diagnóstioc de OMA se basa en tres criterios: 1.-comienzo agudo de los síntomas 2.- signos otoscópicos con abombamiento, otorrea o neumatoscopia patológica y 3.- signos de inflamación (otalgia y/o hiperemia timpánica). (American Academy of Pediatrics/American Academy of Family Physicians 2004).
La utilización de la timpanocentesis y realización de cultivo es habitual en ciertos países, pero no en España en el primer nivel, su implementación permitiría conocer a ciencia cierta que cual es el tipo de gérmenes implicados.
Históricamente en EEUU se señalaba que los agentes implicados en la OMA serían el Streptococcus pneumoniae en 40%, el Haemophilus influenzae en un 25% y la Moraxella catarrhalis en un  12%, y en la sinusitis aguda el S. pneumoniae en un  30%, el  H. influenzae y la  M. catarrhalis en 20%, lo muestra que la distribución es bastante parecida. El Streptococcus pyogenes, por su parte, se presentaría escasamente en ambas patologías, alrededor de un  2-4% de los casos.
En el caso español, antes de la introducción de la vacuna conjugada contra el neumococo (VCN7), según leemos en el documento de consenso de la AEPAP, estos porcentajes no eran muy diferentes a EEUU salvo en el % de Moraxella catarrhalis, de modo que la distribución mostraba al Streptococcus pneumoniae 35%, Haemophilus influenzae 25%, Streptococcus pyogenes 3-5%, Staphylococcus aureus 1-3%, y la Moraxella catarrhalis 1%.    
El tratamiento con amoxicilina a  45 mg/kg/día, en tres dosis ha sido el tratamiento de elección en la OMA en EEUU, si bien es cierto que este se ha prescrito pensando en la proporción de OMA cuya causa era el  H. influenzae (25%), así como por que el % de estos eran  β-lactamasa positivo se encontraba entre 20-30% y porque existía un proporción de la curación espontánea de esta patología.
La irrupción del  S. pneumoniae resistente a la penicilina (RP) en la década de los 90 en EEUU condicionó los cambios en la dosis de amoxiclina prescrita, de 45 a 90 mg/kg/d en situaciones donde el riesgo de estas resistencia era importante, como es el caso de niños menores de 2 años, niños con exposición reciente a antibióticos o la asistencia a la guardería. 
La introducción  de la VCN7  hizo que se produjeran cambios en la prevalencia de los gérmenes que producen las OMA, disminuyendo el S. pneumoniae  y aumentado la prevalencia del H. influenzae; y que se incrementaran  las cepas de S. pneumoniae no incluídas en la  VCN7 en España.
Esta situación se alteró entre el 2005-10 por la aparición del serotipo 19A del S. pneumoniae  RP, lo que condicionó la inclusión de este en la nueva vacuna (VCN13) en dicho país. Y es que el problema que apareció es que pudieran surgir nuevas cepas de  S. pneumoniae RP no incluidas en la vacuna. En España, se incrementaron los serotipos 3, 6A y 19A  (del 9,5-35,5%), de tal modo que en los últimos 10 años el 68% de las OMA por este germen correspondieron a serotipos no incluidos en la VCN7, dentro los que el 43% correspondían al serotipo 19A.
En cuanto a la resistencia a la penicilina, los S. pneumoniae RP  en nuestro país afectaría al 23% de las cepas, con un 0,9% de alta resistencia, mayor % sin embargo en los niños (27%) y en aquellos gérmenes aislados a partir directamente del oído medio (31%). Al mismo tiempo ha habido un incremento significativo de la resistencia a la amoxicilina que pasó del 8 en el 2001 al 24% en el 2009 y que ha ido parejo a la resistencia de este antibiótico por el serotipo 19A  (del 0 en 2001 al 38% en el 2009).
Para contrarrestar estos efecto colaterales se han desarrollado vacunas 10-valentes, y actualmente las 13-valentes (VCN13) que incluyeran dichos serotipos (3, 6A y 19A). Habrá que ver con criterios de eficiencia si estas medidas servirán realmente para disminuir la incidencia de OMA y sus complicaciones en el tiempo, o solo será un impas hasta que nuevos gérmenes colonicen el nicho ecológico dejado en esta cavidades de nuestros niños. Entretanto el mercado de las vacunas sigue en alza.
Por otro lado, en muestras extraídas por timpanocentesis de la ciudad de NY muestra como la prevalencia del  S. pneumoniae en el oído medio ha caído al tiempo que H. influenzae y la  M. catarrhalis se han incrementado. El tema se complica cuando hay H. influenzae  que son RP, que su proporción va en aumento y cuando el 60-70% de los casos de OMA en ese país se producirían por dicha bacteria. En tres encuestas epidemiológicas en EEUU muestran como las variaciones entre los  H. influenzae β-lactamasa +  pasó del 27 al 43%, sin embargo, señalan que estos datos no se correlacionarían directamente  con las muestras extraídas de la timpanocentesis o aspiración de los senos paranasales de los niños. Incluso se ha sugerido en ese país que el H. influenzae de niños vacunados contra el  S. pneumoniae incrementaría la proporción de cepas beta-lactamasas positiva (16% en nuestro país), lo que sería una complicación, y habría que tenerlo en cuenta.
En fin, que la vacunación ha seleccionado cepas de las bacterias modificando la flora patógena de estas localizaciones y cambiando con ello de alguna manera nuestros criterios en antibioterapia. Lo que no queda tan claro es que esto haya repercutido favorablemente en los oídos y senos paranasales de nuestros niños.
Se preguntan, ¿se deben recomendar altas dosis o dosis normales de amoxicilina a los niños con OMA?¿Amoxicilina o amoxicilina-clavulánico? ¿Y que dosis? En nuestro caso, como en aquel escenario, sin tener datos de cultivos de muestras a partir de timpanocentesis es complicado. Los cultivos a partir de la nasofaringe pueden ser útiles pero no muestras la realidad en toda su extensión y pudiera existir variaciones según los países y zonas geográficas dentro un mismo país; entre tanto, estos investigadores para EEUU recomiendan dar dosis estandars de amoxicilina-clavulánico (45 mg/kg/día en dos dosis).
En nuestro país, sin embargo, el documento de la AEPAP propone como primera elección la amoxicilina a dosis de 80 mg/kg/día, oralmente en tres dosis. Según el documento de la AEPAP existirían grupos en los que el tratamiento antibiótico no debería demorarse dado el riesgo de mala evolución. En este grupo, se encontrarían los niños menores de dos años, y sobre todo, los  menores de 6 meses. 
La utilización de la amoxicilina-clavulánico sería conveniente en niños menores de 6 meses, en lactantes con presentaciónes graves (fiebre alta mayor de  39 ºC, dolor agudo), en historia familiar de secuelas por OMA o antecedentes de fracasos a la amoxicilina, y en estos casos prescribirlo a dosis de  80 mg/kg/día. 

  Wald ER, DeMuri GP. Commentary: antibiotic recommendations for acute otitis media and acute bacterial sinusitis in 2013--the conundrum. Pediatr Infect Dis J. 2013 Jun;32(6):641-3. doi: 10.1097/INF.0b013e3182868cc8.

del Castillo Martín F, Baquero Artigao F, de la Calle Cabrera T, López Robles MV, Ruiz Canela J, Alfayate Miguélez S y cols. Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la otitis media aguda. Rev Pediatr Aten Primaria. 2012;(epub: 06/Ago/2012).
Publicado en Internet: 06/08/2012

La ingesta de antibióticos en la infancia se relaciona con la enfermedad intestinal inflamatoria

La ingesta de antibióticos en la infancia se relaciona con la enfermedad intestinal inflamatoria

En el mes de septiembre, se publicó un artículo en Pediatrics, que para mi da que pensar, pues relaciona el consumo de antibióticos en los niños pequeños con el desarrollo ulterior de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Hay que decir que es un estudio sobre una cohorte retrospectiva de individuos recogidos de 464 centros de salud de UK, que participaban en el “ Health Improvement Network”. Todos los niños eran mayores de 2 años de edad, y fueron seguidos, desde 1994 al 2009, o hasta el desarrollo de una EII, o hasta los 19 años de edad, o, si se diera el caso, hasta su  defunción. Se excluyeron, lógicamente, aquellos que ya presentaban una EII.
Estos niños se relacionaron con la historia de consumo de antibióticos antianaeróbicos, como las penicilinas, amoxicilina, tetraciclinas, clindamicina, metronidazol...El objetivo fue determinar si el consumo de antibióticos se asociaba al desarrollo de una EII.
De  1 .072 .426 individuos introducidos, con un seguimiento  de 6,6 millones de personas/año, se contabilizaron 748 (0,07%) EII,  o, lo que es lo mismo, hubo una incidencia de EII de 1,2/10,000 personas/año. Según estuvieran o expuestos a los antibióticos, la  tasa de incidencia fue de 0,83 10,000 personas/año entre los que no estuvieron expuestos a estos antibióticos, y de 1,52/10,000 personas/año en los que si lo estuvieron, lo que significó un 84% de incremento relativo del riesgo de padecer esta patología por el hecho de estar expuestos en alguna ocasión a estos fármacos.
Sin embargo, este riesgo decrecía con la edad de exposición a los antibióticos, de tal modo que, antes del año de edad, la tasa de riesgo ajustada (adjusted hazard ratio) fue del 5,51 (IC 95%, 1,66-18,28), a los 5 años del 2,62 (IC 95%, 1,61-4,25), y del 1,57 (IC 95%, 1,35-1,84) a la edad de 15 años de edad. Es decir, que los niños que reciben antibióticos antes del año de edad tienen un riesgo de 5,5 veces de desarrollar EII, mayor que aquellos que nunca los han tomado. Cada vez que se administró un antibiótico el riesgo aumentó un 6% (4%-8%). Según una curva de dosis respuesta, más de dos sesiones de antibioterapia generaban un riesgo  4,77 (IC 95% 2,13–10,68), frente al riesgo de exposicion entre una y dos sesiones, de 3,33 (IC 95% 1,69–6,58).
Concluyen que la exposición a antibióticos antianaeróbicos en temprana edad se asocia con el riesgo de padecer EII con el tiempo. Mayor riesgo cuanto más pequeño es el niño.
O sea, cuidado con utilizar los antibióticos innecesariamente, pues hacemos flaco favor a nuestros niños.

Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R, Coffin SE. Antibiotic Exposure and IBD Development Among Children: A Population-Based Cohort Study. Pediatrics. 2012 Oct;130(4):e794-803. doi: 10.1542/peds.2011-3886. Epub 2012 Sep 24. 

Resistencias bacterianas y alimentación animal

Resistencias bacterianas y alimentación animal

Me decía un familiar que muchos veterinarios son vegetarianos por que se dan cuenta de los productos que se utilizan en los animales para aumentar su producción. A los animales de granja no se les trata como tales, no se les humaniza como a los animales de compañía,  si no que se les utiliza como un medio para general un beneficio; de tal modo, que se les aplica todo lo necesario para que su producción sea lo más rentable posible. Y para aumentar esta rentabilidad existen desde alimentos específicos (ya sufrimos el “mal de las vacas locas”) a sustancias que ayudan a aumentar el peso, a aquellas que evitan profilácticamente que los animales enfermen en condiciones de hacinamiento. Un poco de esto, y por que un artículo en el New York Times se lamentaba de la falta de control de los antibióticos utilizados en los animales, he hecho post. El lamento iba a consecuencia del  imparable aumento de resistencias bacterianas en los humanos que están relacionadas con el mal uso de antibióticos, principalmente por su mala utilización en animales de granja.
Y es que aunque pensamos que utilizamos mal los antibióticos y se prescriben innecesariamente, sobre todo en segmentos de edad, como los niños, en nuestro país, según el artículo (datos de la FDA sobre la venta de antibióticos en 2010) el 80% de los antibióticos vendidos en EEUU fueron a parar a las vacas, cerdos, pollos...que al final se destinaron para la alimentación; y esta utilización en ese país, no está regulada como si lo está en los humanos. En España a buen seguro que la situación es aún peor.
Así pues, mal que nos pese, la mayoría de los antibióticos comercializados -en EEUU- fueron a parar a la industria alimentaria.
Con todo, aquí como allí, falta información y lo manifestado son solo suposiciones de causalidad, pero existen evidencias claras de que las resistencias bacterianas van en aumento al tiempo y que existe una falta de control sobre el uso/abuso de los antibióticos en los animales destinados a la alimentación humana. En este aspecto, traen a colación el ejemplo de la presencia de salmonellas en muestras de pechugas de pollo que eran resistentes a más de 5 clases de antibióticos.
La falta de control se encuentra en que medicamentos -incluidos antibióticos- para los animales son de venta libre en ese país, cuando en humanos se exige una prescripción de un facultativo. En nuestro país, es incluso peor, pues los antibióticos son dispensados en muchas ocasiones sin receta médica por las farmacias y los ciudadanos los utilizan sin más criterio de “que una vez le fue muy bien”.
Y esto no es un asunto baladí por que las resistencias bacterianas son un riesgo importante en salud pública dado que son la causa de múltiples muertes al año y suponen un gasto sanitario considerable.


http://www.nytimes.com/2012/09/04/health/use-of-antibiotics-in-animals-raised-for-food-defies-scrutiny.html?_r=1&pagewanted=2&ref=science