La campañas de cribado mamográfico sobrediagnostican el cáncer de mama
Hace varios años nos hicimos eco de una editorial de PC Gøtzsche en el CMAJ, en el que mantenía la opinión de que era ya hora de suspender las campañas de cribado del cáncer de mama mediante mamografías. Se analizaban las recomendaciones de la Canadian Task Force on Preventive Health Care al respecto en mujeres entre 40-75 años y las recomendaciones de US Preventive Services Task Force en el 2009.
Apuntamos en el comentario de que del cribado mediante mamografía, al margen de los falsos positivos y ulteriores pruebas diagnósticas y quirúrgicas innecesarias, no disminuía la incidencia de tumores de mama en estado avanzados (mayores de 20 mm), algo importante pues este tamaño esta en relación con el riesgo de metástasis; y por otro, existían evidencias de que no se reducía la mortalidad por esta causa en términos poblacionales, frente a la detección oportunística de las mismas mujeres con la autopalpación y la mamografía en cada caso prescrita por el médico.
Señalamos que la inefectividad del cribado – medido en términos de disminución de la mortalidad según algún estudio - se achaca al aumento de la conciencia de las mujeres que acuden más precozmente a su médico cuando notan un bulto en el pecho, y por otro lado, que la utilización de fármacos como el tamoxifeno y/o la quimioterapia han podido modificar la mortalidad por esta causa.
Con todo, aún hoy, la Agency for Healthcare Research and Quality, dependiente del Department of Health and Human Services de EEUU mantiene que el cribado mamográfico reduce el riesgo de muerte por CM entre un 25-31% en edades entre 40-69. En el mismo país, la U.S. Preventive Services Task Force (2009) advirtió empezar el cribado mamográfico a partir del 50 años bianualmente, mientras la American Cancer Society mamografías anuales a partir de los 45 y la American College of Radiology mamografías anuales empezando a los 40 años. Por lo que vemos el tema es controvertido.
En sentido contrario, sabemos por documentos del Nordic Cochrane Centre (2008) que la posibilidad de sobrediagnóstico por CM por el cribado mediante mamografía que puede llegar al 50% sometiendo a la mujer a una la cascada diagnóstico/terapeutica. Señalan que por cada 2.000 mujeres sometidas a la mamografía durante diez años, una se beneficiará de éstas, que evitará morirse por CM. Sin embargo, en el mismo tiempo a diez mujeres se les diagnosticará equivocadamente de CM y serán tratadas por ello innecesariamente. De la misma manera, alrededor de 200 mujeres sanas serán alarmadas innecesariamente por bultos en el pecho (falsos positivos).
Recientemente ha sido publicado un estudio de cohortes en Annals of Internal Medicine que incide en el mismo problema. El segundo firmante es el Peter C. Gøtzsche que hemos comentado al principio, y coautor del documento de Nordic Cochrane Centre (2008) señalado. Un estudio que ha tenido un cierto eco mediático en la prensa general. Lo descubrimos a partir de un artículo en la CNN.
En este se evalúa la asociación entre el cribado mamográfico bienal y el tamaño en el que se diagnostica el tumor, estimando el sobrediagnóstico (detección de tumores que no hubieran llegado a tener relevancia clínica) en una cohorte de mujeres danesas de entre 35 y 84 años entre los años 1980 y 2010.
La intervención poblacional consistió en ofrecer una mamografía poblacional a todas las mujeres entre 50 y 69 años cada dos años empezando en diferentes regiones de Dinamarca y en distintas fechas.
Valoraron las tendencias entre la incidencia de tumores avanzados (mayores de 20 mm) y no avanzados (inferior a 20 mm) en mujeres sometidas al cribado poblacional y a aquellas que no.
Para determinar el sobrediagnóstico del tumor se utilizaron dos enfoques:
1.- Se compararon las incidencias de tumores avanzados y no avanzados en mujeres entre 50-84 años en las áreas sanitarias que habían ofrecido el cribado mediante mamografía frente a las que no.
2.- Comparar la incidencia de tumores no avanzados entre las mujeres en edades entre 35-49, 50-69 y 70-84 años en áreas sanitarias con cribado frente a las que no.
Según este análisis el cribado poblacional no se asoció con una menor incidencia de tumores avanzados. La incidencia de tumores no avanzados se incrementó en las áreas que se ofreció el cribado poblacional frente a los períodos previos a la puesta en marcha de esta medida. Así el ratio de la tasa de incidencia (RTI) entre ambas situaciones fue de 1,49 (IC 95% 1,43-1,54).
Según el primer enfoque se encontraron 271 CM invasivos y 179 CM carcinomas in situ ductales (CISD) que fueron sobrediagnosticados en el 2010, así las tasas de sobrediagnóstico fueron del 24,4% (incluyendo los CISD) y de 14,7% (excluyendo los CISD). Y, según el segundo enfoque, cuando se calcularon las diferencias regionales en mujeres más jóvenes sin cribado frente a las introducidas en el cribado se encontraron que 711 CM invasivos y 180 casos de CISD sobrediagnoticados en el 2010. Tasas de sobrediagnósticos del 48,3% (incluyendo los CISD) y del 38,6% (excluyendo los CISD).
Concluyen, con todas las limitaciones de las variaciones regionales de cobertura del programa y del diagnóstico de CM, que el cribado mediante mamografía del CM no está asociado con una reducción en la incidencia de CM avanzados.
Y que por otro lado, 1 de cada 3 tumores invasivos y casos de CISD diagnosticados en mujeres mediante el cribado poblacional representarían un sobrediagnóstico (incremento de la incidencia del 48,3%) y serían tratadas innecesariamente. Y es que no todos los tumores diagnosticados tienen el mismo riesgo de llegar a ser un CM extendido. Unos regresan espontáneamente mientras tanto otros se extienden rápidamente, sin saber diferenciar unos de otros. Con todo, no todos los estudios son unánimes y aún admitiéndose un sobre-diagnóstico el % es netamente inferior en otros trabajos, comentan.
Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Kalager M1, Zahl PH. Breast Cancer Screening in Denmark: A Cohort Study of Tumor Size and Overdiagnosis. Ann Intern Med. 2017 Jan 10. doi: 10.7326/M16-0270. [Epub ahead of print]
Liz Szabo. Third of breast cancer patients treated unnecessarily, study says. The downsides of mammography. CNN. Kaiser Health News. Updated 1312 GMT (2112 HKT) January 10, 2017
Peter C. Gøtzsche.Time to stop mammography screening?. CMAJ 2011 Nov. 21. [Epub ahead of print].
http://annals.org/aim/article/745237/screening-breast-cancer-u-s-preventive-services-task-force-recommendation
http://www.bmj.com/content/suppl/2009/02/17/338.jan27_2.b86.DC1/gotp602920.www.pdf
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domingo, 5 de marzo de 2017
lunes, 22 de diciembre de 2014
El efecto tardío del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama
El efecto tardío del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama
El tamoxifeno es un fármaco modulador selectivo de los receptores estrógenicos (MSRE), que tienen efectos estrogénicos y a la vez antiestrogénicos dependiendo del tipo de tejidos en los que actue.
El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento del CM tanto en mujeres como en varones, para evitar la recurrencia en los estadios avanzados o metastático y en la prevención del cáncer de mama (CM) con receptores hormonales positivos (personas de riesgo) sin diagnóstico de CM. Su acción en el CM con receptores estrogénicos (ER) negativos es aún hoy controvertida. De esta familia de fármacos es el más antiguo utilizado, y estudios antiguos ya han mostrado su beneficio al reducir el riesgo de CM en mujeres sanas con riesgo elevado de CM a los 10 años de seguimiento.
Sus propiedades agonistas y antagonistas sobre los ER hace que tenga efectos beneficiosos a nivel lipídico, de los eventos cardiovasculares, de la osteoporosis, pero adversos en los eventos tromboembólicos venosos y del cáncer de endometrio. Circunstancia esta última que obliga a controles ginecológicos periódicos de las mujeres que toman este fármaco.
El estudio que comentamos es el ensayo clínico (ECA) IBIS-I (International Breast Cancer Intervention-I) realizado en mujeres postmenopáusicas entre 35-75 años con alto riesgo de desarrollar un CM. En el ECA se aleatorizó a las mujeres en parejas 1/1 a ingerir en un grupo tamoxifeno 20 mg diariamente o placebo en el otro, durante 5 años. Los objetivos fueron evaluar la incidencia de CM incidente (carcinoma invasivo o in situ). Tras la finalización del estudio se hizo un seguimiento a largo plazo.
Entre abril del 1992 y marzo del 2001, en 7.154 mujeres con historia familiar de CM, captadas en clínicas genéticas y del CM de 8 países, 3579 recibieron tamoxifeno y 3575 placebo. Tras un seguimiento de 16 años (14,1-17,6 años) se detectaron 601 CM, de los que 251 (7,0%) en las 3579 mujeres con tamoxifeno y 350 (9,8%) en las 3575 mujeres con placebo. El hazard ratio [HR] fue de 0,71 (IC 95% 0,60–0,83, p inferior a 0,0001). El riesgo de desarrollar un CM se mantuvo entre ambos grupos tanto en los primeros 10 años; 226 (6,3%) en las 3575 mujeres del grupo placebo frente a los 163 CM (4,6%) de las 3579 mujeres del grupo de tamoxifeno, HR 0,72 (IC 95% 0,59–0,88], p= 0,001); como tras los 10 años de seguimiento, 124 CM (3,8%) en las 3295 mujeres grupo placebo frente a las 88 CM (2,6%) de las 3343 mujeres del tamoxifeno, HR 0,69 [0,53–0,91], p=0,009).
Según los tipos de CM, la reducción de riesgo fue mayor en el CM invasivo con ER positivo HR 0,66 (IC 95% 0,54–0,81, p inferior a 0,0001), y en el CM ductal invasivo (0,65 [0,43–1,00], p=0,05); pero no en aquellos CM con ER negativos HR 1,05 (IC 95% 0,71–1,57, p=0,8).
A su vez se ha de decir que los casos de cáncer de endometrio sin llegar a la significación estadística, fueron de 20 en el grupo placebo y de 29 en el del tamoxifeno, pero solo en el período de tratamiento con el fármaco.
Según interpretamos, en este estudio se muestra como el tamoxifeno ingerido durante 5 años tendría un efecto legado (29% de reducción de riesgo) que se prolongaría años después (15 años) de cesar en su ingesta. Esto haría que su ratio riesgo de efectos adversos frente a los beneficios en prevención del CM mejoraran enormemente. Así, señalan que mientras a los 10 años el número de mujeres a tratar (NNT) para prevenir un CM era de 59, en este momento el NNT se habría bajado a 22.
Cuzick J, Forbes J, Edwards R, Baum M, Cawthorn S, Coates A, Hamed A, Howell A, Powles T; IBIS investigators First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet. 2002 Sep 14;360(9336):817-24.
Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, Howell A, et al on behalf of the IBIS-I Investigators. Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial.Lancet Oncol 2014
El tamoxifeno es un fármaco modulador selectivo de los receptores estrógenicos (MSRE), que tienen efectos estrogénicos y a la vez antiestrogénicos dependiendo del tipo de tejidos en los que actue.
El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento del CM tanto en mujeres como en varones, para evitar la recurrencia en los estadios avanzados o metastático y en la prevención del cáncer de mama (CM) con receptores hormonales positivos (personas de riesgo) sin diagnóstico de CM. Su acción en el CM con receptores estrogénicos (ER) negativos es aún hoy controvertida. De esta familia de fármacos es el más antiguo utilizado, y estudios antiguos ya han mostrado su beneficio al reducir el riesgo de CM en mujeres sanas con riesgo elevado de CM a los 10 años de seguimiento.
Sus propiedades agonistas y antagonistas sobre los ER hace que tenga efectos beneficiosos a nivel lipídico, de los eventos cardiovasculares, de la osteoporosis, pero adversos en los eventos tromboembólicos venosos y del cáncer de endometrio. Circunstancia esta última que obliga a controles ginecológicos periódicos de las mujeres que toman este fármaco.
El estudio que comentamos es el ensayo clínico (ECA) IBIS-I (International Breast Cancer Intervention-I) realizado en mujeres postmenopáusicas entre 35-75 años con alto riesgo de desarrollar un CM. En el ECA se aleatorizó a las mujeres en parejas 1/1 a ingerir en un grupo tamoxifeno 20 mg diariamente o placebo en el otro, durante 5 años. Los objetivos fueron evaluar la incidencia de CM incidente (carcinoma invasivo o in situ). Tras la finalización del estudio se hizo un seguimiento a largo plazo.
Entre abril del 1992 y marzo del 2001, en 7.154 mujeres con historia familiar de CM, captadas en clínicas genéticas y del CM de 8 países, 3579 recibieron tamoxifeno y 3575 placebo. Tras un seguimiento de 16 años (14,1-17,6 años) se detectaron 601 CM, de los que 251 (7,0%) en las 3579 mujeres con tamoxifeno y 350 (9,8%) en las 3575 mujeres con placebo. El hazard ratio [HR] fue de 0,71 (IC 95% 0,60–0,83, p inferior a 0,0001). El riesgo de desarrollar un CM se mantuvo entre ambos grupos tanto en los primeros 10 años; 226 (6,3%) en las 3575 mujeres del grupo placebo frente a los 163 CM (4,6%) de las 3579 mujeres del grupo de tamoxifeno, HR 0,72 (IC 95% 0,59–0,88], p= 0,001); como tras los 10 años de seguimiento, 124 CM (3,8%) en las 3295 mujeres grupo placebo frente a las 88 CM (2,6%) de las 3343 mujeres del tamoxifeno, HR 0,69 [0,53–0,91], p=0,009).
Según los tipos de CM, la reducción de riesgo fue mayor en el CM invasivo con ER positivo HR 0,66 (IC 95% 0,54–0,81, p inferior a 0,0001), y en el CM ductal invasivo (0,65 [0,43–1,00], p=0,05); pero no en aquellos CM con ER negativos HR 1,05 (IC 95% 0,71–1,57, p=0,8).
A su vez se ha de decir que los casos de cáncer de endometrio sin llegar a la significación estadística, fueron de 20 en el grupo placebo y de 29 en el del tamoxifeno, pero solo en el período de tratamiento con el fármaco.
Según interpretamos, en este estudio se muestra como el tamoxifeno ingerido durante 5 años tendría un efecto legado (29% de reducción de riesgo) que se prolongaría años después (15 años) de cesar en su ingesta. Esto haría que su ratio riesgo de efectos adversos frente a los beneficios en prevención del CM mejoraran enormemente. Así, señalan que mientras a los 10 años el número de mujeres a tratar (NNT) para prevenir un CM era de 59, en este momento el NNT se habría bajado a 22.
Cuzick J, Forbes J, Edwards R, Baum M, Cawthorn S, Coates A, Hamed A, Howell A, Powles T; IBIS investigators First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet. 2002 Sep 14;360(9336):817-24.
Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, Howell A, et al on behalf of the IBIS-I Investigators. Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial.Lancet Oncol 2014
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