El diagnóstico serológico de la infección por coronavirus COVID-19

El diagnóstico serológico de la infección por coronavirus  COVID-19

El gran problema de la epidemia por SARS–CoV-2 (en adelante, COVID-19) es la falta de datos o que estos sean dudosos o estén falseados. Sabemos poco del número de contagiados pues las pruebas son escasas y solo se realizan en pacientes con síntomas graves en la mayoría de países, algo que altera las tasas de fallecimientos, como hemos comentado en otros post. Y por otro, la falta de diagnósticos de certeza (básicamente en Atención Primaria -AP-, son de “sospecha” al no tener posibilidad de realizar un test de confirmación) el único tratamiento es el “esperar y ver” la evolución una vez aislado y confinado en su domicilio.
Por ello el acceso a pruebas diagnósticas en nuestro nivel es fundamental. Con todo, existen inconvenientes como señala este artículo que recientemente se ha publicado en  Ann Intern Med.
El objetivo principal para hacer frente a la epidemia se encuentra en reducir la trasmisión de la enfermedad reduciendo el número de personas susceptibles en la población y reducir el número de aquellas capaces de trasmitirlo; este número depende de factores como el tiempo de la eliminación del virus, la infectividad del mismo y el escenario en el que es posible el  contacto  para transmitir la infección; de ahí que se esté de acuerdo que es fundamental identificar y aislar a la persona infectada. Así, señalan como Corea del Sur fue capaz de realizar más de 300.000 test (5828,6 por millón de personas) en las 9 semanas posteriores al primer caso identificado. Este y otros países de la zona (Taiwan,…) han utilizado este sistema para aislar a los infectados e interrumpir la transmisión .
Las pruebas de base molecular para detectar el virus del  COVID-19 en las vías respiratorias serían el referente para el diagnóstico del COVID-19, sin embargo, están emergiendo nuevas pruebas serológicas más rápidas y menos costosas por inmunoanálisis. 
La revisión sistemática de este tema que hizo Cheng  et al en base se hizo en base a una búsqueda sistemática de la evidencia en base a terminos MeSH (Subject Headings) en el buscador de artículos médicos de PubMed que identificaran el  SARS–CoV-2 y el diagnóstico desde el año 2003 hasta el 1 de abril del 2020.
En este sentido, cabe distinguir entre los test que detectan la infección directamente (el virus en sí mismo) de aquellos otros indirectos que detecta anticuerpos contra el mismo; además es fundamental conocer el tiempo de respuesta de la prueba, la capacidad de hacer muchos test al mismo tiempo (rendimiento),  la necesidad de tener un mínimo de tests (por lotes) a analizar y la posibilidad de realizarlos en situaciones con escasas infraestructuras.  
De ahí que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) los clasifique según su complexidad en aquellos  (Waived tests) simples que se pueden realizar en el lugar de la atención a aquellos otros que alta complejidad en un laboratorio al efecto. El tipo de muestras a utilizar así como tener en cuenta que la fiabilidad del resultado del test varía según los casos (la viremia no es constante durante todo el proceso y los anticuerpos tardan en producirse) es algo que hay que tener siempre en cuenta. 
A su vez la sensibilidad y especificidad variarán según que el test se utilice para el cribado de la enfermedad o para el diagnóstico de referencia en pacientes en los que la prevalencia de la infección es alta. De ahí que cuando se necesite saber si el pacientes está infectado con el COVID-19 se necesitaran pruebas de de amplificación de los ácidos nucleicos (el RT-PCR -reverse transcriptase polymerase chain reaction)  al tiempo que en estudios de vigilancia epidemiológica para conocer la inmunidad personal, poblacional y  el pronóstico se utilizarán los test sobre anticuerpos del COVID-19.
Si bien es cierto que  la utilización de los test de amplificación de los ácidos nucleicos (test moleculares) han tenido unos criterios restrictivos,  en la actualidad éstos son más laxos de modo que a partir del 4 marzo el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomienda utilizarlos según el criterio clínico de los médicos en EEUU.
Este organismo recomienda en dicho país utilizarlos sobre todo en tres grupos de riesgo:
1,- personas ingresadas con presentaciones clínicas compatibles con el COVID-19
2,- Otras personas sintomáticas con riesgo de efectos adversos en su evolución 
3,- Personas que tuvieron un contacto cercano con personas sospechosas de padecer el COVID-19 o confirmado dentro de los 14 días del inicio de la enfermedad  o haber tenido antecedentes de haber viajado a una zona de riesgo.
(básicamente son las que utilizamos en nuestro país)
El CDC no recomienda hacer la prueba a personas asintomáticas sin más.
Aunque el  RT-PCR  es  la prueba de laboratorio princeps para el diagnóstico del COVID-19, otros métodos diagnósticos se están desarrollando en la actualidad.  Y es que la utilidad de los anticuerpos es muy limitada en el momento del inicio de los síntomas en la infección aguda, cuando el riesgo de trasmisión es mayor.
Los ácidos nucleicos virales se determinan a partir de una muestra tomada mediante un hisopo directamente de la zona nasofaringea u orofaringea o nasal anterior  (también está admitido). El modo de la recogida es fundamental pues es causa de falsos negativos en la prueba. El plasma y la orina son generalmente negativos a la presencia de ácidos nucleicos virales independientemente de la gravedad de la enfermedad.
Por otra parte tras un resultado positivo se recomienda repetir en el tiempo al menos hasta conseguir dos pruebas negativas repetidas realizadas con un intervalo de 24 horas.
Existe pruebas respiratorias para el diagnostico molecular de baja complejidad y con resultados en una hora, tipo   Abbott ID NOW (Abbott Laboratories), BioFire FilmArray (bioMérieux), cobas Liat (Roche Diagnostics), y GeneXpert (Cepheid) (transcribimos). Son útiles para utilizar en diferentes escenarios en los que es preciso un resultado rápido para tomar decisiones, aunque el rendimiento de estas pruebas es limitado.
Por otro lado se están estudiando sobre la síntesis de anticuerpos monoclonales contra las proteina nucleocápside del virus  COVID-19 que podría ser la base de una prueba rápida de detección del antigeno viral.
Capítulo a parte son los test serológicos con los que identificar anticuerpos tipo IgA, IgM e IgG al virus  COVID-19 a partir de la sangre o de la saliva y que pueden ser útiles en el diagnóstico en ciertas situaciones, aunque muy limitadas en las infecciones agudas cuando existen síntomas y cuando la trasmisión del virus es mayor. Los anticuerpos tardan días o semanas en ser detectados de manera fiable. De ahí que unos resultados negativos no descartan la infección por COVID-19 sobre todo en los que han sido recientemente expuestos.
Otro problema es la reactividad cruzada con otros coronavirus no COVID-19 pues resultados positivos pudieran indicar una infección pasada o presente por otros coronavirus humanos.
Son útiles para evaluar las infecciones previas y la inmunidad frente al COVID-19 en estudios epidemiológicos, encuestas serológicas, estudio vacunales y para evaluar el riesgo de los trabajadores de la salud.
Una evaluación de diversos test comercializados y publicado en por Lassaunière et al en Medrxiv muestra como la carrera por comercializar nuevos, más rápidos y menos costosos test diagnósticos exige una validación segura de los mismos para garantizar su fiabilidad en el diagnóstico del COVID-19 que permita la confirmación de los test moleculares, la posibilidad de rastrear contactos y hacer estudios epidemiológicos.
Este otro artículo muestra la sensibilidad y especificidad de 9 test serológicos actualmente comercializados, de los que tres son por el sistema ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays) y 6 por el POC  (point-of-care).
Para ello se validaron utilizando las muestras de 1.- pacientes con PCR positivo documentado en el primer día de la enfermedad; 2.- sueros archivados obtenidos de individuos sanos antes de iniciarse la epidemia de COVID-19 en China; 3.- Suero de pacientes con infecciones agudas del tracto respiratorio superior causados por otros coranovirus o no coronavirus  y 4.- suero de pacientes positivos a virus dengue, citomegalovirus, y virus Epstein Barr.
Según este los resultados mostraron una especificidad del 100% para anticuerpo totales por ELISA en Wantai SARS-CoV-2, del 93% IgA con ELISA Euroimmun, del 96% de IgG por ELISA Euroimmun. Las sensibilidades fueron del 90%, 90%, y 65% respectivamente.
En los POC también hubieron diferencias entre ellos.
En fin es un tema en constante evolución.

Matthew P Cheng , Jesse Papenburg , Michaël Desjardins , Sanjat Kanjilal , Caroline Quach , Michael Libman , Sabine Dittrich , Cedric P Yansouni .  Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus-2: A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020 Apr 13. doi: 10.7326/M20-1301. Online ahead of print.

Ria Lassaunière, Anders Frische,  Zitta B Harboe, Alex CY Nielsen, Anders Fomsgaard, Karen A Krogfelt, Charlotte S Jørgensen. Evaluation of nine commercial SARS-CoV-2 immunoassays. Medrxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20056325

Ensayo sobre la lucidez de José Saramago

Ensayo sobre la lucidez de José Saramago

Un clásico de este Premio Nobel de literatura que sigue uno anterior el Ensayo sobre la ceguera, de estilo parecido,  si bien es cierto que se puede leer sin conocer el anterior.
Se trata de una novela de ficción que con un estilo narrativo asequible plantea una situación imposible,  excéntrica, de alguna manera disparatada pero que nos hace pensar sobre la naturaleza humana. Como si algo así (votar la mayoría de los ciudadanos en blanco en unas elecciones) pudiera darse.  En momentos el argumento es jocoso y  te arranca un sonrisa y en otros puede a ser mordaz sin saber muy bien a donde te lleva el relato.
Situaciones esperpénticas con reacciones, que pudiendo ser comunes, son totalmente inverosímiles lo que te produce reflexión.
Es un libro para leer despacio y aunque se puede leer como una novela no lo es al uso.

Ed Alfaguara 2004

Una metáfora del coronavirus

                                                                                    Una metáfora del coronavirus

Hay un aspecto de la gravedad de la infección por el coronavirus COVID-19 que no todo el mundo sabe,  y es el hecho de que el riesgo de neumonía y con ello de insuficiencia respiratoria que puede llevar a la muerte no se debe al virus en sí, si no a la reacción que hace el cuerpo frente a este. 
No sería más que una reacción inflamatoria desmesurada (tormenta de citoquinas) que produciría efectos graves en los pulmones y otros órganos del cuerpo (fallo multiorgánico). De ahí que este riesgo aumente con la edad  y en ciertas situaciones previas como tener hipertensión arterial, diabetes, alto riesgo cardiovascular, ciertas enfermedades... situaciones proinflamatorias del cuerpo humano, pero que en en cambio sea muy infrecuente en los niños y jóvenes.

En el anterior artículo (Es Diari 11/04/2020:22) que denominé la “guerra contra el COVID-19” escribí sobre la lucha contra esta epidemia como una guerra y comenté las diferentes actitudes de los países en general y del nuestro en particular, a la hora de hacer frente a este reto.
Unas diferencias que se están plasmando en la dureza o flexibilidad de las  medidas aplicadas (de confinamientos tipo estado de excepción como el nuestro, a dar recomendaciones y poder salir a la calle  evitando grupos de 5 personas como en Suiza…) y a partir de ahí en los resultados en forma del número de muertes por el virus (somos el que más tiene por número de habitantes), las muertes en general (aumentar la mortalidad por cualquier causa pero disminuir la debida al COVID-19 ), el empeoramiento del nivel de salud de la población y en el hecho de como se mantiene la economía del país sin evitar su descalabro total.
Cada país tiene su receta y lo hace según su propia idiosincrasia y suponemos que lo mejor que sabe, si bien es cierto que la situación de partida (la falta de previsión)  ha condicionado la evolución posterior, como es nuestro caso.

¿Por que digo esto y que tiene que ver con el título de este artículo?.
Pues se trata de una analogía o de una metáfora biológica que muestra como al final lo que hace daño no es el virus en sí si no las medidas que toma el cuerpo, la reacción de este para hacer frente al mismo. 
Un hecho que en forma de enseñanza a la situación actual  los médicos aplicaríamos el aforismo latino del “Primun non nocere” (primero no perjudicar ) siendo cautos en el diagnóstico y aplicando una visión amplia en el tratamiento que evite  que no nos parezcamos al coronavirus, que las medidas utilizadas para evitar su contagio y el número de fallecimientos, empeoren el estado de salud de la población en general y su economía futura. 
Y es que si la sobreactuación del cuerpo humano contra el coranovirus es lo que nos mata, que no sea la sobreactuación de los poderes públicos en pos de unos objetivos políticos lo que haga que sea peor el remedio en forma de empeoramiento de la salud de la población en general y de la economía, que lo que se haga para prevenir la enfermedad debida al COVID-19.
Para evitar esto es imprescindible ponerse de acuerdo, llegar a una  comunión del intereses de todos los partidos en pos de un objetivo global y consensuado.

mateu seguí díaz
médico de familia

Seguí Díaz M. Una metáfora del coronavirus.  Es Diari MENORCA. 24-04-2020: 22  https://www.menorca.info/

La cascada terapéutica inducida por los calcioanatagonistas

La cascada terapéutica inducida por los calcioanatagonistas

La cascada terapéutica es más común de lo que imaginamos. Prescribir un fármaco, que este genere un efecto secundario y acto seguido se prescriba un segundo fármaco para tratar éste. El problema es que, aun existiendo, los médicos no son conscientes de ello. Hoy traemos aquí un caso que por conocido no es tenido en cuenta.
Dentro de los fármacos antihipetensivos, los calcioantagonistas (CAC) son cada vez más fármacos de primera intención. Unos fármacos que se utilizan en pacientes ancianos habida cuenta sus escasos efectos a nivel bioquímico y otros efectos como la ausencia de diuresis…
Sin embargo, los CAC causan edema periférico entre un 2-35% dependiendo del tipo de CAC, dosis  y duración del tratamiento.
De todos ellos el más utilizado y el que  más edema periférico produce  es el amlodipino por encima de otros CAC no dihidropiridinicos (verapamil, diltiazem).
El edema periférico, sobre todo maleolar, molesta al paciente al alterar su calidad de vida, de modo que o interrumpe el tratamiento o  demanda asistencia para solucionarlo. Dentro de los fármacos que se pueden utilizar para tratar esta molestia están los diuréticos, preferentemente los diuréticos del asa. Sin embargo, este edema no está causado por una sobrecarga de fluidos de modo que su tratamiento incrementa la diuretis, la incontinencia urinaria, las caidas, el fallo renal agudo, la alteración hidroelectrolítica,...en pacientes ancianos empeorando su situación física.
Existe evidencias en estudios observacionales  no contrastada, por falta de comparadores, que sugiere los CAC  podrían generar una cascada terapéutica con los diuréticos, de ahí que sea importante este estudio que compara las tasas de utilización de diuréticos del asa en una cohorte de bases poblacional de pacientes ancianos con hipertensión arterial (HTA) a los que se le había prescrito CAC nuevamente en comparación con otros grupos a los que se les había prescrito otras medicaciones antihipertensivas.
Se trata de una cohorte retrospectiva utilizando una base de datos sanitaria del Programa de Seguro Sanitario de Ontario (Canadá), con más de 2,3 millones de personas adultas ≥65 años.
Se identificaron a los pacientes residentes en Ontario con HTA prevalente a 30 de septiembre del 2016 y se hicieron grupos comparativas en base a las nuevas prescripciones de la base de datos del
Ontario Drug Benefit (ODB) entre septiembre del 2011 y septiembre del 2016.
El objetivo fue medir la asociación entre las nuevas prescripciones de CAC y la subsiguiente prescripción de un diurético del asa en pacientes ancianos con HTA.
El grupo al que se le prescribió CAC fue comparado con otros dos grupos, uno a los que se les prescribió IECA y ARA2  y dos aquellos a los que se les prescribió una medicación no relacionada.
La cohorte incluyó a 41.086 pacientes ≥65 años con HTA que se les había dispensado recientemente CAC, y 66.494 que se les había dispensado otro antihipertensivo, y 231.439 que se les dispensó otras medicación no relacionada.
La edad media con desviación estandar fue de 74,5 (6,9) años y más de la mitad (56,5%) eran mujeres:
Los individuos que se les había dispensado un nuevo CAC tuvieron una mayor incidencia acumulada a los 90 días de que se les dispensara un diurético del asa que los individuos de ambos grupos controles (1,4% frente a  0,7% y 0.5%, p inferior a  0,001, respectivamente).
Tras los ajustes aquellos individuos a los que se les dispensó de nuevo un CAC tuvieron un aumento de las tasas relativas de que se les dispensara un diurético del asas en comparación con aquellos que se les dispensó IECA y ARA2 en forma de hazard ratio (HR) de 1,68 (IC 95% 1,38-2,05) en los primeros 30 días; un HR de 2,26 (IC 95% 1,76-2,92) en los siguiente 30 días; un HR de 2,40 (IC  95% 1,84-3,13) en el tercer mes de seguimiento.
Del mismo modo en comparación con aquellos fármacos no relacionados el HR fue de 2,51 (IC  95%  2,13-2,96) hasta los 30 días, un HR de  2,99 (IC 95% 2,43-3,69) entre los 30-60 días  y un HR del 3,89 (IC 95% 3,11-4,87 entre los  61-90 días de seguimiento.
Esta asociación se inició a los 30 días de la prescripción persistió aunque más atenuada tras los 90 días hasta el año de seguimiento en aquellos individuos a los que se les prescribió amlodipino.
Este estudio nos tiene que hacer pensar que los efectos de muchos fármacos inducen la prescripción de otros para solucionar éstos que de no haberlo prescrito no se habrían dado, todo ello lleva a una cascada prescriptora que perjudica al paciente.

Savage RD, Visentin JD, Bronskill SE, Wang X, Gruneir A, Giannakeas V, Guan J, Lam K, Luke MJ, Read SH, Stall NM, Wu W, Zhu L, Rochon PA, McCarthy LM,. Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension. JAMA Intern Med. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.7087. [Epub ahead of print]

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

En el anterior post hablamos del  remdesivir un fármaco que inhibe con la RNA polimerasa, de siendo efectivo en diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus (el SARS-CoV y el MERSCoV), y como in vitro el remdesivir mostraba su  actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19). Comentamos como ha habido  críticas al último estudio del mismo al no ser aleatorizado, no haber grupo control,  tener pocos pacientes  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes vimos tampoco era comparable a otros estudios.  Comentábamos como la velocidad de instauración de esta epidemia está haciendo que a falta de evidencias claras y al ser esta enfermedad mortal en algunos casos, que se publiquen estudios que en otra situación serían rechazados. Y es que los únicos tratamientos hasta el  momento son el apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos. De ahí que se utilicen fármacos en modo compasivo y off-label  según datos in vitro o de virus parecidos de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos sin conocer al final cuales serán sus resultados.
En este sentido la utilización de fármacos clásicos,  baratos y con escasos efectos secundarios,  aun con resultados discutibles es una alternativa en pacientes asintomáticos o en los primeros días de la enfermedad, cuando la carga viral es mayor. 
En este sentido, al margen del antivírico remdesivir (fármaco relativamente nuevo) la cloroquina, un antipalúdico clásico, utilizado en reumatología, ha demostrado actuar sobre el crecimiento del COVID-19 in vitro y los primeros resultados en China mostraban unos buenos resultados clínicos y en la reducción de la carga vírica frente a controles. Estos investigadores recomendaron utilizar empíricamente este fármaco en pacientes leves, moderados o graves de neumonía por COVID-19 que no tuvieran contraindicaciones, a dosis de 500 mg /12 horas durante 10 días. A su vez el análogo de este fármaco la hidroxicloroquina ha sido últimamente recomendada pues a la vez que demostró su acción in vitro permite dosis mayores diarias con escasas  interacciones.
La azitromicina, por su parte, se mostró activo in vitro contra el virus del ZiKa y del Ébola y en la prevención de infecciones respiratorias graves del tracto superior cuando el paciente sufre una enfermedad viral.
Hay que advertir que el estudio que comentamos, fue publicado en la revista  International Journal of Antimicrobial Agents, la cual notificó (03/04) que los resultados del mismo no cumplen los estándares metodológicos esperados por la  International Society of Antimicrobial Chemotherapy sobre todo en los criterios de inclusión de los pacientes a los efectos de garantizar la seguridad del paciente.
Así que se diseño un estudio con el que evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con el COVID-19 de Marsella (Francia) frente a controles sin este fármaco.
Todos ellos eran mayores de 12 años y su PCR mediante muestra nasofaríngea, era positiva, independientemente de su situación clínica. Se excluyeron los que tenían hipersensibilidad a esta sustancia, retinopatía, deficiencia de 6-GFD y prolongación del QT en el ECG.
Los pacientes recibieron 600 mg de hidroxicloroquina diariamente desde el 16 de marzo al tiempo que su PCR (carga viral) mediante frotis nasofaríngeo fue analizado diariamente. Según la presentación clínica se añadió el antibiótico azitromicina al tratamiento. Otros pacientes de otro centro que rechazaron este protocolo fueron utilizados como controles.
El objetivo fue la presencia o ausencia de virus el 6 día tras el inicio del tratamiento.
El análisis de los pacientes mostró que 6 pacientes estuvieron asintomáticos, 22 tuvieron sintomatología del tracto respiratorio superior y 8 sintomatología de infección del tracto respiratorio inferior.
Los 20 pacientes tratados  demostraron una reducción significativa de la carga viral el 6º día tras la inclusión en comparación con los controles y una duración menor que aquellos sin tratamiento. La azitromicina añadida a la hidroxicloroquina mejoró la eliminación viral.
A pesar de tratarse de un estudio muy  pequeño el análisis muestra que la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La azitromizina añadida reforzaría esta acción, tendría un efecto sinérgico, afirman.
La realidad es que las diferencias en carga viral entre tratados y controles ya se mostraron el 3º día tras la inclusión. El fallo de la hidroxicloroquina en dos pacientes (madre e hijo) señalarían hacía un mecanismo de resistencia genético hacia el fármaco.
La realidad es que este estudio, al tiempo que generaba esperanzas como tratamiento asequible, de escasos efectos secundarios que pudiera utilizarse en la profilaxis (prevención de la trasmisión),  y del tratamiento de la infección por COVID-19, como manifestó el Presidente Trump,  ha generado críticas dada la pequeña cantidad de personas tratadas, poco seguimiento y el abandono de 6 pacientes en el estudio. A su vez se han destacado cuestiones éticas, datos confusos,  variables confusoras no tenidas en cuenta, y  la revisión por pares apresurada y conflictiva. 
El problema es que son los únicos datos utilizados para tratar a gran cantidad de pacientes con la hidroxicloroquina, pero aún poniéndose en duda los resultados el coste económico y la seguridad del pacientes a priori no están afectados.

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Hydroxychloroquine for COVID-19 Study Did Not Meet 'Expected Standard', Medscape April 08, 2020

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

¿El Remdesivir realmente mejora a los pacientes con enfermedad grave por COVID-19?

En dos post hablaremos de dos estudios sobre el tratamiento de la infección por el coranovirus COVID-19 que  han tenido mucha repercusión a nivel mundial, y no menos polémica a nivel de las redes, tipo  Twitter. Ambos han influido de manera determinante en el tratamiento de dichos enfermos aún teniendo defectos metodológicos y que la revisión de los mismos previas a su publicación han discutibles.
La explicación a grandes rasgos de su publicación e influencia práctica en nuestros hospitales es la carencia de evidencias de alta calidad para la utilización de fármacos en el tratamiento de esta infección, en muchos casos mortal.
Y es que el único tratamiento hasta el momento de apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos, de ahí que la utilización empírica de tratamientos de modo compasivo y off-label de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos se haya extendido sin conocer a ciencia cierta cúales serán sus resultados.
Hoy comentaremos sucintamente el  Remdesivir a raíz de un artículo publicado recientemente en  N Engl J Med hace escasos días por Grein J et al. 
El remdesivir es un profármaco de un análogo nucleótido que es metabolizado intracelularmente en un análogo de trifosfato adenosina inhibiendo con ello la RNA polimerasa, de ahí que tenga un amplio espectro de acción contra diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus
(el SARS-CoV y el conocido como  Middle East respiratory syndrome coronavirus MERSCoV) mostrando una eficacia profiláctica y terapéutica en modelos no clínicos de estos virus.
 A su vez in vitro el remdesivir ha mostrado actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19).
Se sabe que este fármaco fue eficaz en 500 personas en el tratamiento del Ébola.
El estudio en cuestión es un estudio abierto y  se trata de una descripción de una pequeña cohorte de pacientes ingresados con infección grave por COVID-19 que fueron tratados con remdesivir como uso compasivo a partir de enero del 2020.
Se trataba de pacientes ingresados con infección por COVID-19 confirmado por PCR (reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction)  y una saturación de oxígeno inferior al 94% en ambiente de aira normal  o necesidad de apoyo respiratorio.
El tratamiento se planificó a 10 días con remdesivir, una carga de 200 mg intravenosa el primer día seguido de 100 mg diarios el resto de días.
El seguimiento se siguió hasta los 28 días tras el inicio, o hasta el alta o defunción. Últimos datos son del 30 marzo 2020.
Se analizaron a 61 pacientes que recibieron al menos una dosis de remdesivir (8 de ellos no pudieron ser analizados). A los 18 días de seguimieto el 68% (36) de los 53 al final evaluados habían mejorado su apoyo ventilatorio y de esto 17 (57%) con ventilación mecánica fueron extubados. El 47% (25) de los pacientes fueron dados de alta y 7 (13%) murieron, siendo la mortalidad del 18 (6 de 34) entre aquellos con ventilación mecánica invasiva y del 5% (1 de 19) en aquellos sin ventilación invasiva.
Concluyen que el 68% de los pacientes tratados con remdesivir mejoraron clínicamente, que  el 47% de los pacientes alcanzaron el alta hospitalaria y un 13% fallecieron siendo la mortalidad del 18% en aquellos con ventilació mecánica.
Las críticas (más de 5000 tweets en tres días, señala medscape) que se han vertido por profesionales médicos, intensivistas, pediatras,… en Twitter han tenido que ver de que se trata de ser un estudio no aleatorizado y sin grupo control, con escasos pacientes estudiados  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes tampoco era comparable a otros estudios. 
La mejoría de los pacientes con el fármaco no permite predecir que no mejoraran también sin el mismo, señalan. 

Liz Neporent.Coronavirus Social: NEJM Remdesivir Article Divides Twitter. Medscape April 14, 2020

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print]

La guerra contra el coranovirus COVID-19

                                                                                     La guerra contra el coranovirus COVID-19

El hecho de que el Presidente de Estados Unidos (Sr D Trump) y del Reino Unido (Sr B Johnson) hablaran con tanta crudeza sobre la situación creada por la epidemia del coronavirus COVID-19 en sus respectivos países,  sorprendió. Los comentaristas de nuestro país se lo tomaron como parte del teatro habitual de estos mandatarios, sin embargo, no se explicaban como es posible que hablaran de muertos previsibles (miles de muertos) con tanta ligereza.
En nuestro país, sin embargo, se planteo el problema como es habitual, quitando hierro, tranquilizando, dando la información a las dosis justas para que nadie se alarmara, dando la sensación de que esto se pasaría sin más en unas pocas semanas.
En un caso, el estado se relaciona con los ciudadanos como adultos responsables, en el segundo como un padre que se hace cargo de la situación y en el que confiamos plenamente.
En el primero se planteó como una guerra, en la que van haber bajas. En toda guerra hay bajas, y por eso de alguna manera se informa para que se tome conciencia del problema y de las medidas a aplicar. Se apela a la responsabilidad individual de la persona y a la responsabilidad del estado para prepararse ante el conflicto. 
Y en el otro, todo se deja en manos del Estado, el individuos debe estar tranquilo pues todo está controlado. En este caso se intuye que el estado es garante de la situación y que lo tiene todo previsto, confiamos en el.
Será la visión liberal frente a la socialista, o la del mundo anglosajón frente al mundo mediterráneo  ante el mismo problema. No se.
Y lo digo así, por que hablar de una guerra no es solo hablar de un tema de bajas producidas por el enemigo si no de las consecuencias de la misma en la población en su conjunto.
El prepararse para la guerra exige entre otras cosas una previsión de la situación futura,  de los recursos con los que se cuentan y con el control de los daños producidos por las medidas adoptadas.
Pues de haber hecho una previsión de la situación futura se habría impedido la entrada a individuos de zonas de epidemia,  evitados ciertos actos multitudinarios, se habrían identificado y protegido a los grupos de riesgo (ancianos…), se habrían hecho confinamientos selectivos…Se habrían previsto los recursos que se iban a precisar (respiradores, mascarillas...) y los efectos en el tiempo de las medidas aplicadas. 
Sin embargo, esto aquí da la sensación que no se hizo. Que hemos ido detrás de las circunstancias.
Aquí y ahora, sin embargo, las medidas que se están aplicando probablemente sean las únicas posibles ante la situación actual dada la escasez de recursos en Unidades de Intensivos y con ello de la cantidad de muertes diarias.
Pero, ¿el día después del confinamiento, habrá desaparecido el riesgo?
No, solo ganamos tiempo para adecuar el número de los contagiados a los recursos disponibles, pues el virus, es un enemigo que siempre gana en numero de contagios, salvo que tengamos una vacuna y esto por lo que se ve va para largo; aunque podemos ganarle en número de muertos si protegemos a nuestros ciudadanos de riesgo hasta que exista un número suficiente de individuos que se hayan contagiado y produzcan una inmunidad suficiente para que el virus no se trasmita. Se habla de un 70-80% de la población.
Por tanto, por lo que se ve, el tema va para largo, de ahí que no se puede descuidar todo aquello que se está dejando de hacer en los enfermos vulnerables de otras patologías, oncológicos, cardiovasculares, mentales,… y sobre todo en la economía del país, pues la pobreza  también es causa de enfermedad.  
Que no nos pasemos de frenada y el remedio se convierta en peor que la enfermedad.
Por que al final no solo nos medirán por el número de muertos debidos al virus de marras, si no en todos aquellos muertos colaterales debidos a otros tipos de enfermedades y a todas aquellas enfermedades que empeoraron por haber quedado desatendidas. Y sobre todo de como queda el país y de que va a vivir la gente en el futuro.
Un difícil equilibrio que exige hablar claro sopesando los pros y contras de esta guerra en la que nos encontramos todos inmersos. 

mateu seguí díaz
médico de familia

Seguí Díaz M. La guerra contra el coranovirus COVID-19.  Es Diari MENORCA. 11-04-2020: 22  https://www.menorca.info/

SIDI de Arturo Pérez-Reverte

SIDI  de Arturo Pérez-Reverte

Con la garantía narrativa y de revisión histórica de Arturo Pérez-Reverte se publicó su último libro SiDi, un libro que relata aspectos de la vida mitológica del “Cid Campeador”. Un soldado sin rey, un guerrero con todas las cualidades de un héroe actual, valentía, arrojo, coraje, al tiempo que nobleza, fidelidad…Todas una serie de cualidades que lo hacen carne de novela y más si quien lo escribe es Pérez-Reverte con toda su experiencia en escribir tramas épicas y de historia novelada como Alatriste…
Hay que decir que si bien muchas veces los libros de otros autores los tachamos de extensos por lo cansados al no ver nunca su finalización; en este es todo lo contrario, peca de corto dejando la sensación que es posible su continuación en otras entregas. Aunque la historia es sencilla y en un corto espacio temporal (el primer año de exilio del Cid) la maestría del autor al narrar los detalles, las sensaciones de los personajes, los sentimientos, las descripciones … producen como un imán en quien lo lee, que no lo deja hasta su finalización, quedando al final con la sensación de  haber leído un libro inconcluso. Recomendable

Editorial: ALFAGUARA. 2019.

Más sobre las tasas de mortalidad del COVID-19

Más sobre las tasas de mortalidad del COVID-19

Ya comentamos el problema de los fallecimientos en relación a la infección por el coranovirus SARS-CoV-2 (acute respiratory syndrome coronavirus 2) conocido como COVID-19 en un post anterior, como los datos relativos, en forma de tasas dependen de la pruebas realizadas, pues se sabe que el espectro clínico de esta infección,  va desde la infección asintomática (no hay síntomas), a una infección respiratoria de vías altas (resfriado) a una neumonía vírica grave con fallo respiratorio y muerte en ciertos casos. Se comentó como en los documentos sobre este particular no se demostraron que los niños hubieran contraído la enfermedad, de modo que esto podría afectar a los denominadores de las tasas, y queda claro que este virus también afecta a estas edades aunque los síntomas sean muy  leves.
Los estudios que se basan solo en individuos ingresados dan altas tasas de mortalidad que van desde el 8 al 28%, pero representan a los individuos más graves. Según todos los estratos de edad las tasas de muerte debidas a la infección van del 0,2 al 1,6%, pero en personas mayores de 80 años de entre un 8 a un 36%. 
También se comentó como si la definición de la infección se hacía exclusivamente con el diagnóstico de neumonía las tasas de fallecimientos se encontraban alrededor del 2%, pero si se tenían en cuenta otras manifestaciones de la enfermedad no pasarían del 1,4% (Guan et al).  Con todo, las tasas de fallecimientos obtenidas de dividir el número de muertes por el número de casos es inexacto o engañoso.
Según el editorial del BMJ, que comentamos en dicho post, la tasa sería bastante más baja del 1%.  Unas tasas muy inferiores a las de sus coranovirus hermanos como el SARS o el MERS  (del 10 al 36%). 

*Hoy comentamos otro artículo reciente al respecto, y según este el  80% de los  55.924  pacientes confirmados con  COVID-19+ en China tenía una enfermedad entre moderada y leve incluido aquellos con o sin neumonía, al tiempo que el 13,8% desarrollaron la enfermedad grave y el 6,1 tuvieron un estado crítico que requirió Cuidados Intensivos (UCI).
Este y otros estudios sobre la progresión clínica de la enfermedad muestran que el mayor riesgo de enfermedad grave se dio en los mayores de 60 años y los que tuvieron enfermedad subyacente con hipertensión (HTA), diabetes (DM), enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad respiratoria cróncia y cáncer.
Y es que la enfermedad tiene un período de entre 2-3 semanas hasta que se desarrollan los síntomas y es detectado. Sin embargo, pueden haber muchos casos que no se conozca cual es la sintomatología final. Por ello las tasas de fallecimientos siempre se encuentran sobreestimadas al inicio de las epidemias, algo que ha ocurrido en el SARS o en la epidemia de gripe H1N1. Sin embargo, a medida que la epidemia progresa el tiempo entre el inicio de los síntomas y los resultados finales (curación o muerte) se acorta siendo las tasas de fallecimientos inferiores.

Por otro lado, al inicio de la epidemia la definición de caso, como nos ha ocurrido, es más restrictiva pues precisa una clínica clara (tos, fiebre...) el antecedente de haber viajado a una zona de epidemia, cosa que no ocurre cuando la epidemia está generalizada; de la misma forma que la utilización de los test de diagnóstico están restringidos a aquellos con sospecha fundada de tener la enfermedad.  Todo esto genera sesgos de las fuentes de los datos tanto para las tasas de fallecimientos (proporción de casos que llevarán a la muerte) como de como de fallecimientos debidos a la infección (la proporción de todas las infecciones que llevarán al fallecimiento).

En este estudio se recogieron todos los casos de pacientes que fallecieron por el COVID-19 tanto de China como fuera de ésta hasta el 25 de febrero. Se obtuvieron tasa de fallecimiento estratificadas por edad  por la distribución agregada de casos acumulados de fallecimientos producidos en China, asumiendo unas tasas de ataque constante y ajustado por la demografia y la localización.
Según ésto se calculó la duración desde el inicio de los síntomas a la muerte o a la alta hospitalaria utilizando 24 defunciones ocurridas en China y 165 recuperaciones de afuera de  ésta, siendo en el primer caso de 17,8 días (IC 95% 16,9-19,2) y el tiempo hasta el alta hospitalaria de 24,7 días (IC 95% 22,9-28,1).
Según los 70 117 casos clínicamente confirmados en China la tasa bruta de fallecimiento (ajustada por censura) fue de 3,67% (IC 95% 3,56-3,80). Aunque tras ajustarlo por la demografía y la subvaloración inicial se obtuvo una estimación de tasas de fallecimiento más bajas del orden del 1,38% (IC 95% 1,23-1,53) con unos ratios según la edad sensiblemente más altos en las personas mayores; de modo que fue de 0,32% (IC 95% 0,27–0,38) en menores de 60 años frente a 6,4% (IC 95% 5,7-7,2) en mayores de esta edad , llegando al 13,4% (IC 95% 11,2-15,9) en los mayores de 80 años. 
Si comparamos con las tasas de letalidad de casos internacionales estratificados por edad éstos fueron consistentes con aquellos provenientes de China, estimando tasas de 1,4% (IC 95% 0,4–3,5) en menores de 60 años (n = 360) y de 4,5% (IC 95% 1,8-11,1) en mayores de esta edad (n= 151).
Según esta estimación la tasa de mortalidad global debido a la infección en China fue del 0,66% (IC 95% 0,39-1,33) con un incremento según la edad.
La proporción de individuos infectados que ingresaron también se incrementó con la edad hasta un 18,4% (IC 95% 11-7,6) en aquellos mayores de 80 años.

Según esta estimación las tasas de fallecimientos debidos al virus COVID-19 es aproximadamente del 1,4% pero se incrementa con la edad. Estos autores manifiestan que la comparación de esta epidemia con la gripe es falsa pues un individuo entre 20-29 años infectado con el COVID-19 tendría una tasa de mortalidad hasta 33 veces mayor que la generada por la pandemia de gripe H1N1 del 2009. Aún así es muy baja en aquellos por debajo de los 20 años.

Esto datos se asemejan con aquellos observados al estudio hecho en los pasajeros del Crucero Diamond Princess, aunque lo superan ligeramente en el límite de confidencia del 95% de tasa de fallecimiento ajustada a la edad (hasta el 5 marzo, 712 casos confirmados, 601 dados de alta, 10 murieron y 11 permanecían en situación crítica).
Unas tasas que podrían estar subestimadas dado que el estado de salud de los pasajeros fuera mejor que la media de la población general. Es interesante destacar que la proporción de individuos asintomáticos en el  Diamond Princess no varió considerablemente con la edad lo que avala hacer encuestas epidemiológias poblacionales más amplias que sean representativas. La tasa de ataque (la probabilidad de infectarse) no varía con la edad, algo semejante a otras infecciones respiratorias.
Destaca que si bien se admite que las tasas de mortalidad están influenciadas de manera determinante por la disponibilidad de estructuras sanitarias adecuadas, las escasas diferencias entre los datos procedentes de Wuban y otros países sugieren que no serían tan determinantes.

Robert Verity et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis

Ellie Kincaid. COVID-19 Daily: 1.4% Case Fatality Rate, Clinician Pay Cuts. Medscape March 31, 2020

Fauci AS, Lane HC, Redfield RR Covid-19 - Navigating the Uncharted. N Engl J Med. 2020 Feb 28. doi: 10.1056/NEJMe2002387. [Epub ahead of print]

Conflicto de evidencias en la trasmisión aérea del COVID-19

Conflicto de evidencias en la trasmisión aérea del  COVID-19

No hace mucho nos hicimos eco de un artículo de van Doremalen N et al en el que se evaluó la la estabilidad de los virus SARS (coronavirus, severe acute respiratory syndrome) en diversas situaciones como en aerosoles y en varias superficies durante un período superior a 7 días según condiciones de humedad y de temperatura hospitalarias. Entre el virus SARS-CoV-2 (es el conocido como el virus COVID-19 desde febrero de este año)  y el clásico SARS-CoV-1.
Según éste el  COVID-19 permaneció viable en el aerosol durante la duración del experimento (3 horas) aunque reduciendo su carga de 103,5 a 102  TCID50 por litro de aire, algo parecido al  SARS-CoV-1. Ambos virus tiene una vida media en aerosol parecida (2,7 horas).Ambos virus redujeron sus títulos de manera exponencial con el tiempo según una caída lineal en concentración por litro de aire.

Sin embargo, una reciente comunicación de la OMS plantea dudas sobre la extrapolación de estos datos a las condiciones habituales de los pacientes con este virus, habida cuenta que el estudio se hizo utilizando un nebulizador especial en condiciones controladas de laboratorio que no reproduce la tos humana o los estornudos ni el ambiente habitual del contagio.
La OMS apunta que las evidencias disponibles permiten afirmar que la trasmisión de este virus se hace por el contacto íntimo de gotas respiratorias producidas al toser o por fómites cuando estos alcanzan la nariz, la boca o los ojos de la otra persona,  pero, afirma que no permanece en el aire como aquel estudio demostraba.
La réplica de la OMS se basa en el hecho de que las gotas son demasiado pesadas para mantenerse en el aire cayendo sobre las diversas superficies que rodean a la persona contagiada.
Existen, sin embargo, voces discordantes que  manifiestan que las teorías que se basan en la dicotomia del tamaño de las  gotas, grandes frente a pequeñas desarrolladas a partir del Dr   Carl Flügge (1897) y posteriormente por el Dr William F.Wells (1930), en la época de la lucha contra la tuberculosis y que siguen asumidas por la OMS  y el   Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de EEUU para explicar la trasmisión de las enfermedades respiratorias, podría generar inexactitudes. 
Según estos el modelo clásico, de algún modo balístico, diámetro y distancia de las moléculas tras un estornudo o tos no sería del todo exacto pues en realidad se produciría una fase de nube multifásica que llevaría en su interior diversos tipos de gotas con diferentes tamaños, esto haría que su permanencia en el aire fuera mayor según condiciones de temperatura y humedad  y que la distancia pudiera ser mayor del 1-2 metros, que señalan la OMS y el CDC, lo que justificarían las medidas de protección de los sanitarios, señalan.
 Con todo, trabajos de campo realizados en China y Singapur sobre muestras de aire en lugares con pacientes con síntomas debidos al COVID-19 no encontraron rastros genéticos del virus en el aire.
De ahí que la OMS continue recomendando la higiene de manos, la limpieza de superficies, el mantenimiento de las distancias entre las personas (al menos un metro si existe tos o estornudo) y evitar estar en contacto con personas que presenten síntomas (fiebre, tos…) con las que evitar la trasmisión del virus.  

SUBJECT IN FOCUS: COVID-19 virus persistence: Implications for transmission and precaution recommendations 

El coronavirus no se transmite a distancia por el aire, advierte la OMS. La Vanguardia 29-03-2020

Bourouiba L. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions: Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Mar 26. doi: 10.1001/jama.2020.4756. [Epub ahead of print]

 van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, Tamin A, Harcourt JL, Thornburg NJ, Gerber SI, Lloyd-Smith JO, de Wit E, Munster VJ.  Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMc2004973. [Epub ahead of print] doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20033217