Morir de éxito en el cáncer de próstata

Morir de éxito en el cáncer de próstata

Últimamente vamos leyendo en la prensa médica previsiones agoreras, una  presentada el 6 de abril en el Congreso de la Asociación Europea de Urología de 2024 en París (Lancet Commission on Prostate Cancer, Paris) sobre un "inevitable", no un posible, si no un indiscutible aumento del cáncer de próstata en el mundo. Así creen que se duplicará  a nivel mundial, llegando  a 2,9 millones de casos o un aumento del 85% en las muertes por esta causa, llegando  a alrededor de 700.000 para el año 2040. Unas  conclusiones similares a las que  había llegado un grupo internacional de investigadores en un documento el año pasado y recogida por el BMJ. (BMJ 2023;381:e071082).  

El cáncer de próstata, como hemos visto en otros comentarios, (Es Diari. 16-06-2023) es el cáncer más común en el varón,  tan común que se ha llegado a afirmar que si viviéramos cien años todos los varones tendríamos este cáncer; es decir, está relacionado con la edad, con la demografía.

 Su repercusión sobre la mortalidad no es baladí, pues se posicionaría como la tercera causa de muerte por cáncer en Europa.

 Se trata de un cáncer que normalmente no da síntomas o son muy leves, de modo que cuando lo detectamos clínicamente  normalmente su crecimiento ya está avanzado, de ahí que comentamos, que lo interesante, como en toda patología oncológica, es por un lado prevenirla, si se puede; y por otro, detectarla, cuando esta es fases muy iniciales y es fácilmente tratable, con lo que reducir su mortalidad.

El dolor crónico en la vida real

El dolor crónico en la vida real

   El dolor crónico es un síntoma o un trastorno muy extendido y en muchas ocasiones no fácil de tratar pues en el se imbrincan aspectos etiológicos (la causa del mismo, si es evidente)  con otros relacionados con la manera de percibirlo, de vivirlo, que en muchas ocasiones condiciona su cronificación o el éxito del tratamiento; y  dentro de éstos, se encuentran aspectos relacionados con la personalidad del paciente, con la ansiedad, el humor, las relaciones laborales, sociales, familiares.. que a veces hacen difícil desligar la causa de la misma consecuencia en forma de dolor.

Digo esto porque el tratamiento en ocasiones puede convertirse al final en un problema no fácil de solucionar al tiempo que no se resuelve el motivo por el que se instauró el mismo. Y esto nos lleva al uso de los opiáceos, los derivados de la morfina, en patologías  para los que no estarían inicialmente indicados. Utilizados en dolores agudos o subagudos pueden acabar cronificandolo, haciendo del paciente un adicto (“social” señalan algunos) sin quererlo y padeciendo éste a su vez  los efectos secundarios de estos fármacos.

La Resonancia Magnética Nuclear en el cáncer de próstata

La  Resonancia Magnética Nuclear en el cáncer de próstata

No hace mucho (Es Diari  16-06-2023) hablamos del cáncer de próstata (CP) y  de qué manera se puede detectar sin generar daños innecesarios del tipo sobrediagnóstico o sobretratamiento y  con ello efectos secundarios graves. Hablamos del antígeno específico prostático (PSA), un marcador bioquímico que solicitamos los médicos para conocer la evolución de esta enfermedad una vez tratada, pero que se utiliza muchas veces de forma no siempre apropiada para diagnosticarlo. Y digo no apropiada, pues sin que existan otros elementos que nos hagan sospecharlo.

Y es que CP es el más común de los cánceres entre los varones (restando los de la piel), supone la tercera causa de muerte por cáncer en Europa y en ciertos países como Reino Unido (UK) llega a alcanzar el  segundo puesto como causa de muerte oncológica en los varones. En este último país la tasa de muerte por esta patología llegan al 12,4/100 000, muy superior a EEUU con 8,2, Francia 8,4, o España con 7,3 (casi la mitad) o Italia 5,9, la que menos.

El PSA en la detección de cáncer de próstata

El PSA en la detección de cáncer de próstata

Hace muchos años hablamos del antígeno específico prostático (PSA) como un marcador bioquímico que se determina en la sangre de los hombres para conocer el riesgo que tienen de presentar un cáncer de próstata (CP). Una manera de identificar a los pacientes con CP pero antes de que esta enfermedad de síntomas y con ello adelantarnos a su evolución y evitar el fallecimiento por esta patología. 

Y es que el CP  supone la tercera causa de muerte por cáncer en Europa y aunque  habitualmente no da molestias o son muy leves, cuando da la cara ya está extendido y su pronóstico es complicado, de ahí la importancia de su diagnóstico precoz.

Lo lógico, es que si somos capaces de esta manera de adelantarnos al cáncer, de detectarlo precozmente, que se instauraran programas de screening (de cribado) con el PSA en los varones adultos para así evitar las consecuencias de CP y con ello aumentar la esperanza de vida de quien lo padece. 

Edad y diagnóstico rápido

Edad y diagnóstico rápido

Hace algunos días tras ayudar a una compañera a hacer una ecografía a un paciente, otro compañero que estaba mirando la prueba, me preguntó ¿Cómo ha salido la ecografía del señor de 100 años? A lo que no contesté y me quede bloqueado, ¿100 años?, pues parecía que tenía alrededor 80. 

La realidad, como  he comentado muchas veces, es que los que llevamos mucho en esta profesión nos hemos dado cuenta como son muchos (o más que antes) los pacientes mayores de más de  90 años que acuden a nuestras consultas sin que dicha edad sea un inconveniente para la mayoría de actividades habituales, y una de ellas es ir a su médico de cabecera. La sociedad ha cambiado, se ha envejecido pero lo hace aportando un colectivo de pacientes mayores con mayor esperanza de vida, quizás con las mismas enfermedades que antaño, pero eso sí con tratamientos mucho más efectivos y con menos efectos secundarios que les permite vivir con gran calidad de vida. Y es que hace algunos años era frecuente hacerte idea del tiempo que viviría un paciente por la cantidad de medicinas que tomaba, en la actualidad esto ha cambiado y muchos individuos longevos viven gracias justamente a una gran cantidad de medicinas muy efectivas.

Fallecimientos con COVID-19 y con la vacuna COVID-19. El problema de la asunción de riesgos

Fallecimientos con COVID-19 y con la vacuna COVID-19. El problema de la asunción de riesgos

Esta actual epidemia está trastocando el nivel de riesgo que es capaz la población de asumir. Por lo general, el dicho castellano de “ojos que no ven, corazón que no siente” es la principal razón por la que se mueve la ciudadanía a la hora de plantearse o no una determinada acción preventiva. Los medios de comunicación cuya función es buscar la noticia, aumentan, difunden, diría yo, exageran los riesgos creando alarmas cuya reacción inmediata y obligada es la de poner remedio.

Y es que nuestra sociedad es paradójica al mismo tiempo que incongruente, no tolera ningún riesgo, sin embargo cada día asume riesgos sin planteárselo si quiera, y es que la vida como decía un compañero ya fallecido “es una enfermedad terminal” y el hecho de vivir es asumir riesgos. Podríamos hablar de los accidentes de tráfico, de ciertos deportes, del tabaquismo,… comportamientos humanos que generan riesgos demostrados, que sin embargo producen poca o ninguna reacción en la ciudadanía; al tiempo que somos hipersensibles a riesgos remotos, sean ciertas complicaciones de enfermedades extremadamente raras, por ejemplo, y cuya vacunación exigimos como obligatorias en nuestros hijos.

Con el tema del COVID-19 se está dando el efecto paradójico que muestra el clásico  « Dilema del Ciempiés» o llamado el “efecto ciempiés”, que no reproduciré para no aburrirlos, pero que resumidamente nos viene a decir que cuando nos fijamos en una actividad que realizamos automáticamente (como mueve las patitas el cienpiés) el hecho mismo de hacerlo interrumpe la actividad que estaba haciendo (se para el cienpiés), algo que en psicología se conoce como “hiperreflexión o la ley de Humphrey”.

Y es que en todo este embrollo que nos encontramos con la epidemia del COVID-19, el cienpies se está parando, no sabemos que hacer. Así los más temerosos al contagio por la COVID-19 son muchas veces los mismos que no se que quieren vacunar por miedo a los efectos secundarios de la vacuna y justamente el colectivo para el que estaba diseñada la vacuna, las personas más mayores son las más susceptibles a fallecer por o a consecuencia de los efectos secundarios de la misma, como vemos estos días. 

Hemos pasado de identificar a los pacientes más mayores como los más vulnerables y por tanto a los prioritarios para la vacunación, a ser justamente a aquellos que quizás no debemos vacunar por el riesgo que los efectos secundarios tipo fiebre o diarrea puedan precipitar el fallecimiento, como nos han venido a mostrar unos datos provenientes de Noruega.
Y que esta noticia nos paraliza. Una comunicación de Ingrid Torjesen en el BMJ (BMJ . 2021 Jan 15;372) y reproducida por diversos medios de comunicación, informa del fallecimiento de 23 pacientes ancianos en Noruega acto seguido de recibir la vacuna Pfizer BioNTec para la COVID-19, algo que aún no saben si achacar a la vacuna en sí o a la coincidencia temporal en este tipo de pacientes muy frágiles; o lo que es más probable que los efectos adversos comunes de la misma como fiebre, diarrea, nauseas hayan bastado para descompensar a estos pacientes y producir la muerte. Efectos sin trascendencia en las personas jóvenes pero suficientes para alterar gravemente a estos pacientes. 

Sin embargo, si recuerdan es el mismo dilema que se ha producido con las muertes por la COVID-19, ¿son una consecuencia o simplemente ha coincidido en el tiempo?. De ahí que se hable de “muertes con COVID-19” no “por COVID-19”.
Este hecho obligará a una evaluación riesgo/beneficio más minuciosa de estas personas a la hora de administrarle o no la vacuna en cuestión.

La realidad de esta situación nos muestra otro aspecto muy importante, el hecho de que dar como buenos los resultados de los ensayos clínicos para la aprobación de  vacunas (eficacia), realizados con  población que no se ajusta específicamente para la que será prioritaria; y que es algo que debía haberse tenido en cuenta (efectividad). 
En este caso leemos que grupo de los mayores de 80 años introducidos en el ensayo de la vacuna de Pfizer fueron muy pocos, y en la que el promedio de individuos reclutados tenían 50 años. Las prisas no son buenas consejeras.

Mateu Seguí Díaz
Médico de Familia

Seguí Díaz M. Fallecimientos con COVID-19 y con la vacuna COVID-19. El problema de la asunción de riesgos. Es Diari MENORCA 18-11-2020: 33. https://www.menorca.info/

Ingrid Torjesen. Covid-19: Norway investigates 23 deaths in frail elderly patients after vaccination. BMJ . 2021 Jan 15;372:n149. doi: 10.1136/bmj.n149.

Rodrigo Rojas. Algunos efectos provocados por la vacuna como fiebre, náuseas y diarrea podrían ser mortales en personas de edad avanzada. -01/19/2021792

↵Zusammenhang unwahrscheinlich: Institut prüft zehn Todesfälle nach Impfung [German]. NTV. 14 January 2021. 

La cascada terapéutica inducida por los calcioanatagonistas

La cascada terapéutica inducida por los calcioanatagonistas

La cascada terapéutica es más común de lo que imaginamos. Prescribir un fármaco, que este genere un efecto secundario y acto seguido se prescriba un segundo fármaco para tratar éste. El problema es que, aun existiendo, los médicos no son conscientes de ello. Hoy traemos aquí un caso que por conocido no es tenido en cuenta.
Dentro de los fármacos antihipetensivos, los calcioantagonistas (CAC) son cada vez más fármacos de primera intención. Unos fármacos que se utilizan en pacientes ancianos habida cuenta sus escasos efectos a nivel bioquímico y otros efectos como la ausencia de diuresis…
Sin embargo, los CAC causan edema periférico entre un 2-35% dependiendo del tipo de CAC, dosis  y duración del tratamiento.
De todos ellos el más utilizado y el que  más edema periférico produce  es el amlodipino por encima de otros CAC no dihidropiridinicos (verapamil, diltiazem).
El edema periférico, sobre todo maleolar, molesta al paciente al alterar su calidad de vida, de modo que o interrumpe el tratamiento o  demanda asistencia para solucionarlo. Dentro de los fármacos que se pueden utilizar para tratar esta molestia están los diuréticos, preferentemente los diuréticos del asa. Sin embargo, este edema no está causado por una sobrecarga de fluidos de modo que su tratamiento incrementa la diuretis, la incontinencia urinaria, las caidas, el fallo renal agudo, la alteración hidroelectrolítica,...en pacientes ancianos empeorando su situación física.
Existe evidencias en estudios observacionales  no contrastada, por falta de comparadores, que sugiere los CAC  podrían generar una cascada terapéutica con los diuréticos, de ahí que sea importante este estudio que compara las tasas de utilización de diuréticos del asa en una cohorte de bases poblacional de pacientes ancianos con hipertensión arterial (HTA) a los que se le había prescrito CAC nuevamente en comparación con otros grupos a los que se les había prescrito otras medicaciones antihipertensivas.
Se trata de una cohorte retrospectiva utilizando una base de datos sanitaria del Programa de Seguro Sanitario de Ontario (Canadá), con más de 2,3 millones de personas adultas ≥65 años.
Se identificaron a los pacientes residentes en Ontario con HTA prevalente a 30 de septiembre del 2016 y se hicieron grupos comparativas en base a las nuevas prescripciones de la base de datos del
Ontario Drug Benefit (ODB) entre septiembre del 2011 y septiembre del 2016.
El objetivo fue medir la asociación entre las nuevas prescripciones de CAC y la subsiguiente prescripción de un diurético del asa en pacientes ancianos con HTA.
El grupo al que se le prescribió CAC fue comparado con otros dos grupos, uno a los que se les prescribió IECA y ARA2  y dos aquellos a los que se les prescribió una medicación no relacionada.
La cohorte incluyó a 41.086 pacientes ≥65 años con HTA que se les había dispensado recientemente CAC, y 66.494 que se les había dispensado otro antihipertensivo, y 231.439 que se les dispensó otras medicación no relacionada.
La edad media con desviación estandar fue de 74,5 (6,9) años y más de la mitad (56,5%) eran mujeres:
Los individuos que se les había dispensado un nuevo CAC tuvieron una mayor incidencia acumulada a los 90 días de que se les dispensara un diurético del asa que los individuos de ambos grupos controles (1,4% frente a  0,7% y 0.5%, p inferior a  0,001, respectivamente).
Tras los ajustes aquellos individuos a los que se les dispensó de nuevo un CAC tuvieron un aumento de las tasas relativas de que se les dispensara un diurético del asas en comparación con aquellos que se les dispensó IECA y ARA2 en forma de hazard ratio (HR) de 1,68 (IC 95% 1,38-2,05) en los primeros 30 días; un HR de 2,26 (IC 95% 1,76-2,92) en los siguiente 30 días; un HR de 2,40 (IC  95% 1,84-3,13) en el tercer mes de seguimiento.
Del mismo modo en comparación con aquellos fármacos no relacionados el HR fue de 2,51 (IC  95%  2,13-2,96) hasta los 30 días, un HR de  2,99 (IC 95% 2,43-3,69) entre los 30-60 días  y un HR del 3,89 (IC 95% 3,11-4,87 entre los  61-90 días de seguimiento.
Esta asociación se inició a los 30 días de la prescripción persistió aunque más atenuada tras los 90 días hasta el año de seguimiento en aquellos individuos a los que se les prescribió amlodipino.
Este estudio nos tiene que hacer pensar que los efectos de muchos fármacos inducen la prescripción de otros para solucionar éstos que de no haberlo prescrito no se habrían dado, todo ello lleva a una cascada prescriptora que perjudica al paciente.

Savage RD, Visentin JD, Bronskill SE, Wang X, Gruneir A, Giannakeas V, Guan J, Lam K, Luke MJ, Read SH, Stall NM, Wu W, Zhu L, Rochon PA, McCarthy LM,. Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension. JAMA Intern Med. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.7087. [Epub ahead of print]

El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos

 El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes  a los mismos


Hace tres años hablamos del consentimiento informado y el cáncer. El consentimiento informado en las terapias relacionadas con el cáncer no es frecuente. El paciente confía en el médico y entiende que se le aplica lo mejor para su supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, como vimos, a raíz de un artículo de Peter Wise en el BMJ  no todo está tan claro, y los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer muchas veces mejoran escasamente la supervivencia y los efectos secundarios. Así comentaban que un análisis de  la European Medicines Agency (EMA) señalaba que no se aumentaban en más de 1,2 meses de supervivencia frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos con fármacos nuevos en Europa y algo parecido con los fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) en EEUU entre el 2002 y el 2014; algo así como una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
La mayoría de los fármacos aprobados en este campo los últimos 20 años solo producen mejoría en objetivos intermedios (surrogate endpoints), como tamaño del tumor,...sin evidencia en términos de supervivencia o calidad de vida, señala la OMS en el documento comentado.
El mantenimiento ille tempore con estos fármacos en etapas terminales de la vida puede empeorar la calidad de vida sin mejoras aparentes en la supervivencia. Según comentaba Wise  solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los nuevos fármacos oncológicos.
Por otro lado, y es de lo que va este comentario, al margen de su uso más o menos justificado, es que el coste de los mismos, sus precios influyen en la sostenibilidad de algunos sistemas sanitarios y en la equidad de la atención de muchos pacientes que no pueden acceder a estos tratamientos debido a su precio, como se manifestó en un documento la OMS el año pasado, y que fue comentado en la prensa general. 
En este se señalaba como la industria farmacéutica, los colectivos de pacientes y las agencias reguladoras coinciden en la aprobación de nuevos fármacos que muchas veces son comercializados sin suficientes garantías de seguridad (toxicidad) y de efectividad (supervivencia).  Un campo de investigación con gran rentabilidad para las compañías farmacéuticas en el que se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia.  Y en el que  el dinero invertido en la investigación tiene poco que ver con el precio final del producto, señalan. Los costes marginales son pequeños para la rentabilidad que estos fármacos generan a las compañías farmacéuticas.
El sector público ha contribuido, directa (inversión) o indirectamente (impuestos) al desarrollo de muchos fármacos para el tratamiento del cáncer (abiraterona, temozolomida y enzalutamida), lo que hace que no se justifiquen los precios tan altos de los mismos, pues los pacientes pudieran estar pagando dos veces por el mismo medicamento, se comenta.
Pero lo más grave según muestran dos importantes encuestas poblacionales en 49 países de Europa y en 63 países de fuera de ésta en el 2016,  es que la posibilidad de contar con fármacos oncológicos para el tratamiento de tumores sólidos es menor en países con bajos ingresos o lo hacen a coste mayores por los propios pacientes. Las medidas de contención del gasto en dichos países independientemente de las necesidades de la población ha dado como resultado el retraso o la cancelación de muchos tratamientos necesarios para los pacientes. Todo ello les ha llevado a la OMS a promover una campaña para reducir los costes de los tratamientos y con ello facilitar el acceso a dichos fármacos, habida cuenta que fuera del sistema público a la mayoría de los pacientes les es imposible hacer frente al coste de los mismos.  
La OMS concluyo que es necesario que las farmacéuticas y los gobiernos evalúen los precios de los medicamentos oncológicos para que estos sean lo más accesibles posibles para los pacientes y los gobiernos. En tal caso pone como ejemplo a Farmaindustria en España como la manera de que este sector este garantizado y regulado por sistema público y privado. Así la prueba es que en nuestro sistema el 70% de los pacientes siguen controles tras 5 años de seguimiento a un coste sostenible (11%), algo que no pueden garantizar muchos países.

Cancer Drugs Unaffordable For Millions, Treatment Costs Exceed Other Diseases, WHO Reports
27/11/2018 by Health Policy Watch

The career of oncological drugs revolves around prizes and inequalities

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

La carrera de fármacos oncológicos dispara los precios y la inequidad
La OMS alerta de una “evolución incontrolada y muy dispersa” de lo que se cobra por estos medicamentos

La medicación contra la enfermedad de Alzheimer, más riesgos que beneficios.

La medicación contra la enfermedad de Alzheimer, más riesgos que beneficios.

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer lleva en la actualidad aparejado la prescripción de fármacos para alterar su evolución, la mayor parte inhibidores de la colinesterasa. Esta prescripción en la mayoría de casos lleva seguimiento por el neurólogo que la prescribió al inicio de la enfermedad, quedando al final fijada como medicación crónica hasta el final de sus días.  El deterioro  cognitivo progresivo (enlentecido o no) no es suficiente para la retirada de la medicación. Como recordamos American Geriatrics Society's (AGS) dentro de la campaña de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. Si el paciente empieza con dichos medicamentos y los objetivos del tratamiento no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.” Una recomendación que no se cumple.

Los efectos secundarios de la medicación prescrita para alterar la evolución del la EA no son menores.  Hace tres años nos hicimos eco de un estudio retrospectivo (Sheffrin M et al)  en base a los datos provenientes de la base de datos de la “National Veterans Affairs” americano entre el 2007-10  que compara la pérdida de peso en individuos con demencia que utilizaron de primera intención a los inhibidores de la colinesterasa frente a otros a los que se les prescribió otro tipo de medicación. Los inhibidores de la colinesterasa utilizados fueron el donepezilo, la galantamina y la rivastigmina, mostrando que aquellos que tenían prescrita esta medicación presentaban una mayor pérdida de peso que los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Esta pérdida de peso se relacionaría con mayor morbilidad, alteración de la funcionalidad y mortalidad, señalaban. 
Últimamente leemos en una nota a partir de la revista francesa Rev Prescrire que este tipo de medicamentos no será reembolsables por el  Sistema de Salud Francés, entendiendo que estos  medicamentos tienen una eficacia mínima y transitoria, al tiempo que exponen al paciente a efectos secundarios graves, desproporcionados, e incluso mortales (leemos).
Entienden, que aunque hayan demostrado enlentecer la evolución de la EA, su administración genera efectos indeseable graves e incluso mortales. Su prescripción crónica somete, además, al paciente polimedicado a interacciones peligrosas.
Se ha decidido a partir de agosto de este año que no sean reembolsables el  donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la memantina.
Al parecer este tema viene de hace dos años atrás cuando “Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS)” había llegado a la conclusión de que los efectos de estos fármacos era insuficientes para poder ser financiados por erario público y solicitó la retirada de su financiación pública.
El problema de la EA es el clásico de tener una medicación de escasa efectividad pero sin alternativa en una enfermedad de curso progresivo y sin cura real.  
Con todo, al margen de su aprobación en base a criterios de seguridad o no; los criterios de coste eficacia, no tienen en cuenta solo el precio, si no la efectividad y los riesgos generados, que en este caso superarían a los beneficios y  no justificarían ser sufragados por el sistema público, que al final es de todos.

"Médicaments de la maladie d'Alzheimer : enfin non remboursables en France !" Rev Prescrire 2018 ; 38 (416). 

Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, Steinman MA. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. J Am Geriatr Soc. 2015 Aug 3. doi: 10.1111/jgs.13511. [Epub ahead of print]

El tacto rectal tiene una baja sensibilidad en la detección del cáncer de próstata en Atención Primaria

El tacto rectal tiene una baja sensibilidad en la detección del cáncer de próstata en Atención Primaria

Los signos y síntomas, así como los hallazgos de la exploración física en el paciente, también están sujeto a la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) como cualquier prueba diagnóstica. Unos signos que además está sometidos a la variabilidad entre médicos debido a la diferente pericia o habilidad.
En este caso hablamos del “tacto rectal” (TR). Una prueba molesta que hecha en pacientes asintomáticos, como test de detección de patología prostática, al parecer también está en entredicho. Sin embargo, es utilizada por el 81% de los médicos de AP en países como el Canadá, leemos.
Se trata de una revisión de la evidencia con metodología de metaanálisis que aborda la fiabilidad del TR en el cribado del  cáncer de próstata (CP) en la Atención Primaria (AP). Para ello se hizo una búsqueda en MEDLINE, Embase, DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, y en CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature) hasta junio del 2016. De todos los estudios valorados se calculó de manera agrupada la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de practicar el TR en la detección del CP en AP utilizando un metaanálisis de varianza inversa. A su vez se aplicaron métodos como el QUADAS-2 (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2) y el  GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation) con los que calcular los riesgos de sesgo y calidad de los mismos.

Siguen las evidencias de que los fármacos con propiedades anticolinérgicas producen demencia

Siguen las evidencias de que los fármacos con propiedades anticolinérgicas producen demencia

En alguna ocasión hemos hablado de como los medicamentos anticolinérgicos, o que tienen propiedades en este sentido aún no siendo esta su propiedad principal, puede influir a nivel cognitivo en las personas mayores, por ello se desaconsejan su consumo en personas mayores y sobre todo en aquellas con criterios de fragilidad. Por ello están desaconsejados en los criterios del Beers  y por el  Screening Tool of Older Persons' potentially inappropriate Prescriptions (STOPP).
Con todo, es frecuente que se consuman sin ser consciente de ello y que en ocasiones se prescriban más de uno para procesos distintos, generando un efecto acumulativo.
Y es que los fármacos utilizados en la incontinencia urinaria, la vejiga hiperactiva, la depresión,  en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en problemas gastrointestinales, para el tratamiento del dolor neuropático, en la enfermedad de Párkinson, epilepsia, o ciertas alergias, pueden presentar estos efectos secundarios. Los fármacos anticolinérgicos bloquean la transmisión de la acetilcolina, un neurotransmisor que actúa en el sistema nervioso central y periférico.
  Estudios anteriores, como hemos visto en algún post, se ha demostrado como estos fármacos pueden aumentar el riesgo de demencia (DEM). 
En un estudio de Gray SL et al que comentamos, sobre una cohorte de 3.434 individuos mayores de 65 años  de base poblacional prospectiva de  Seattle (Washington, EEUU), analizando el consumo de este tipo de fármacos según dosis diarias estandarizadas (DDE) de estos fármacos durante los últimos 10 años mostró como la utilización acumulativa de fármacos con propiedades anticolinérgicas en pacientes ancianos se asocia con un aumento del riesgo de DEM y de enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio los fármacos con propiedades anticolinérgicas estudiados fueron  los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos de primera generación y los antimuscarínicos utilizados para la vejiga urinaria. Según éste el riesgo en forma de hazard ratios ajustado, (HR) por la utilización acumulativa de anticolinérgicos frente a la no utilización fue de 0,92 (IC 95% 0,74-1.16) para una DDE entre 1 a 90; de 1,19 (IC 95%  0,94-1,51) entre  91 a 365; de 1,23 (IC 95% 0,94-1,62) entre 366 a 1095; y de 1,54 (IC 95% 1,21-1,96) cuando la DDE fue mayor de 1095. Resultados parecidos se encontraron con la EA.
Hoy comentamos un estudio caso-control anidado utilizando la base de datos poblacional británica 
UK’s Clinical Practice Research Datalink (CPRD) sobre 674 consultas (practices) de Atención Primaria (AP) del Reino Unido a partir de la cual se seleccionaron nuevos casos de DEM y que se relacionaron con las prescripciones de fármacos anticolinérgicos entre 4-20 años antes del diagnóstico de DEM, aparejándolos con un grupo (control) sin DEM. Se aplicó un modelo estadístico de regresion logística condicional evaluar a los nuevos casos de DEM diagnosticados entre abril del 2006 y julio del 2015 y compararlos con sus prescripciones de fármacos anticolinérgicos previas.
Se plantearon tres objetivos, el primero estimar la asociación entre los fármacos anticolinérgicos y la incidencia de DEM futura según factores confusores potenciales. Segundo, si estos efectos dependían de algún fármaco específico. Y tercero, averiguar cómo esta asociación variaba  en el tiempo  y con la incidencia de DEM y la exposición al fármaco,
Se analizaron a 40.770 pacientes de entre 65-99 años con el diagnóstico de DEM entre abril del 2006 y julio del 2015, junto a 283.933 controles sin DEM. Las  DDE se definieron utilizando la escala del Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) que fueron agrupadas y clasificadas según lo consumido entre 4-20 años antes del diagnóstico de DEM. Se determinó el riesgo en forma de odds ratio (OR) de incidencia de DEM ajustado por variables demográficas y de salud. 
Según éste a 14.453 (35%) casos y 86.403 (30%) controles se le prescribió al menos un fármaco con propiedades anticolinérgicas con una puntuación de ACB de al menos 3 (actividad anticolinérgica definitiva) durante el periodo de tiempo evaluado.
Este análisis muestra una asociación significantemente positiva entre el consumo de algún fármaco anticolinérgico con una puntuación de ACB de 1, OR de 1,10 (IC 95% 1,06 – 1,15), de 2 ,con un OR 1,10 (IC 95% 1,03 – 1,16) o 3, un OR 1,11 (IC 95% 1,08 – 1,14) y la incidencia de DEM.
La DEM se asoció con el aumento en la puntuación media de la escala ACB.
Si se consideraba por clase farmacológica, aquellas del área gastrointestinal con una puntuación de ACB de 3 no se vincularon directamente con la DEM. Sin embargo, el riesgo de DEM se incrementó en presencia de fármacos antidepresivos, urológicos, y antiparkinsonianos con una puntuación de ACB de 3.
Estos resultados se observaron también en exposiciones acaecidas hasta 15-20 años antes del diagnóstico. 
Concluyen que existe una asociación importante entre algunas clases de fármacos anticolinérgicos y la incidencia futura de DEM. Dentro de ellos los antidepresivos (triclíclicos), la medicacion contra la enfermedad de Párkinson o para síntomas urológicos tienen una actividad anticolinérgica que es capaz de incrementar el riesgo de DEM hasta 20 años tras la exposición, algo que da que pensar.

Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK, Arthur A, Myint PK, Grossi CM, Mattishent K, Bennett K, Campbell NL, Boustani M, Robinson L, Brayne C, Matthews FE1, Savva GM. Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study. BMJ. 2018 Apr 25;361:k1315. doi: 10.1136/bmj.k1315.

Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, Yu O, Crane PK, Larson EB. Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study. JAMA Intern Med. 2015 Jan 26. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7663. [Epub ahead of print] 

Megan Brooks. More Evidence Anticholinergic Meds Boost Dementia Risk. Medscape. May 01, 2018

Siguen sin haber evidencias de que el cribado del PSA en varones asintomáticos reduzca la mortalidad por cáncer de próstata

Siguen sin haber evidencias de que el cribado del PSA en varones asintomáticos reduzca la mortalidad por cáncer de próstata

En alguna ocasión hemos hablado de los estudios  European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) y del US Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening (PLCO) en relación a la pertinencia del cribado del cáncer de próstata (CP) mediante el “prostate-specific antigen” (PSA) en varones asintomáticos con el que disminuir la mortalidad por esta causa.
El problema del CP es que al tiempo de ser muy frecuente tiene una evolución imprevisible, de modo que la utilización de la PSA a modo de cribado en los adultos varones puede tener efectos contraproducentes habida cuenta los “falsos positivos” y con ello las pruebas ulteriores para llegar al diagnóstico y el tratamiento aplicado.
Como vimos la U.S. Preventive Services Task Force –USPSTF-, a partir de los resultados de los PLCO (n= 76.693) en América y el ERSPC (n= 162.243) en Europa señaló como  practicar la PSA en adultos varones asintomáticos no reduce la mortalidad por CP.  Si bien es cierto que la utilización de la PSA en el  ERSPC redujo la mortalidad por CP en uno cada 1000 varones cribados, pero estos resultados solo se detectaron en 2 de los 7 países que participaron en este estudio.
De estudios sabemos que si el intervalo se pone entre 2,5-4,0  µg/L el 80% de los PSA  cribados en varones sanos serán falsos positivos que se someterán a pruebas diagnósticas y terapéuticas que aumentarán la morbilidad yatrogenica al paciente. 
De ahí, que no se recomiende utilizar el PSA rutinariamente como cribado del en varones sanos como forma de disminuir la mortalidad por esta patología dado que se aumentan los riesgos derivados de la sobredetección y del sobretratamiento. Sin embargo, la  USPSTF en su último borrador apunta al consejo individualizado en los varones entre 55-69 años tras informar y discutir los beneficios y daños de su detección.

La otra cara de las listas de espera

La otra cara de las listas de espera

Cuando uno “espera, desespera”, dice el dicho popular. El objetivo de la espera para cualquier situación es que no existiera, o que ésta fuera mínima. En las listas de espera de especialistas o quirúrgicas, que desaparezcan. Hay que distinguir,  sin embargo, que las listas de espera no tienen que ver con que  la atención urgente, sea médica o quirúrgica (tratamiento del cáncer, accidentes, infartos ...), que  está garantizado en nuestro sistema.
Hace escasos días mi hijo me envió un enlace de una noticia de un periódico español en el que se comentaba el deterioro de las listas de espera en España. Al mismo tiempo me señalaba lo que se tardaban en Suiza (donde reside), en ser operados quirúrgicamente tras la indicación del médico. Este hecho nos planteo una cierta discusión epistolar. Comentamos, sobre los buenos resultados en salud de nuestro sistema sanitario  y que éstos no iban a la par con la percepción que tiene el ciudadano (listas de espera, por ejemplo); con la satisfacción tanto de los pacientes como de los sanitarios.
El MENORCA de hace escasos días (23-07-2017), haciéndose eco del último informe sobre las listas de espera publicado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, señalaba que Menorca ocupa la 6º posición a nivel nacional en la espera quirúrgica y con respecto a Baleares de 69 días frente a los 78 de  media del archipiélago. La realidad es que Menorca está muy bien si lo comparamos con Cataluña (173 días) o las Islas Canarias (182 días). Pero son cifras ligeramente más altas que Madrid (55), País Vasco (50).Tres meses de espera podríamos decir que estaría dentro lo razonable, pero medio año como en Cataluña, sería realmente injustificable.
Sin embargo, la pregunta sobre la que discutí con  mi hijo versaba cuál es la lista de espera óptima con la salud del ciudadano y que permita a la vez mantener el sistema sanitario. Pues me comentaba que las listas de espera en nuestro país no son más que la expresión del desabastecimiento de recursos de nuestro sistema de salud según unos presupuestos cerrados. A primera vista, parece obvio, cuanto menos días de listas de espera mejor, aunque debe matizarse. En este aspecto, Suiza tendría un sistema sanitario mejor que el nuestro.
Fríamente a nivel macroeconómico las listas de espera ayudan a contener el gasto sanitario, o sea permiten sostener el sistema y evitan el mal uso, la sobreintervención y el sobretratamiento en el paciente. Tanto una cosa como otra, por lo habitual, no tiene ningún interés para el paciente que quiere que le atiendan o que le intervengan cuanto antes mejor; sin embargo, es bueno para todos. Además, lo que la gente no sabe, es que en medicina hacer más no siempre es mejor, que no todas las intervenciones sanitarias son necesarias y que la intervención sanitaria por sí misma es la tercera causa de muerte en países occidentales como EEUU (Makary MA et al. BMJ 2016).
¿Cúando se debe operar unas piedras en la vesícula, o hacer una artroscopia, un recambio de cadera, operar una próstata o hacer un bloqueo nervioso...?. Como en todo, existen razones absolutas, o sea razones en las que no existe discusión, en las que normalmente se prioriza la lista de espera.
Sin embargo, lo habitual es que estas consideraciones sean tan relativas como el consejo del médico, la tolerancia a las molestias o la preferencia del paciente. Las listas de espera se producen en general (como en todo existen excepciones) sobre patologías que pueden demorarse, al tiempo que el criterio médico-quirúrgico sobre estas es muy variable y condicionado a muchos factores. Se conocen las variaciones de intervenciones quirúrgicas según regiones o países, en incluso sobre hospitales o servicios. Sobre la medicina pública o privada (ejemplo son las tasas de cesáreas).
El consejo del médico de cabecera  en estas decisiones es importante para ponderar las consecuencias de las intervenciones, habida cuenta que cualquier intervención (sea operación, inyección, bloqueo nervioso...) tiene un riesgo inherente al mismo procedimiento, y  la mayoría mejoran tras el acto quirúrgico, pero muchas, o algunas, pueden efectos secundarios de por vida o empeoran con el tiempo, haciendo que la intervención a la larga sea inútil.
Las estadísticas en los países occidentales nos dicen que los médicos también podemos ser  causa de enfermedad, y que por tanto hay que ser cautos en todas las actuaciones, pues lo “innecesario en la salud  por lo general llega a ser contraproducente”. 
Las listas de espera son necesarias pero el tiempo de espera óptimo es difícil de ponderar. Sin embargo, reducirlo al mínimo como un objetivo, puede tener efectos adversos para la salud y para el sostenimiento del sistema. 

mateu seguí díaz
médico de familia

Seguí Díaz M. La otra cara de las listas de espera. Es Diari MENORCA. 01-08-2017: 15
http://menorca.info/

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Del tema de los fármacos opioides (derivados de la morfina) hemos hablado en diversas ocasiones.
Su rápida difusión desde una posición exclusiva en el tratamiento de pacientes terminales a todo tipo de dolor ha generado una serie de efectos secundarios que creíamos olvidados.
La sobreutilización de fármacos morfínicos en el tratamiento del dolor crónico a nivel ambulatorio ha pasado de ser algo inexistente a un problema de salud pública.
Como comentamos como dentro de las recomendaciones en la actualidad a partir de la iniciativa americana de los "Choosing Wisely" (elegir sabiamente) la  American Academy of Family Physicians (AAFP), apuntó:
1.- No prescribir analgésicos opioides como primera intención en dolor crónico no canceroso. Considerar siempre una terapia combinada con tratamientos no farmacológicos como terapias físicas y del comportamiento. Estas prácticas deberían ser anteriores al tratamiento farmacológico. Si se precisan fármacos, no utilizar medicación opioide. Utilizar los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o anticonvulsivantes (terapia coadyuvante).

2.- No prescribir analgésicos opioides durante largo tiempo en dolores crónicos no cancerosos sin haber discutido e informado de sus riesgos con el paciente. Dentro de estos riesgos se ha de informar de la potencialidad de adicción. Recomiendan firmar un acuerdo (consentimiento informado) en el que se identifiquen las responsabilidades del paciente (analítica urinaria, por ejemplo) y las consecuencias de la falta de cumplimiento de lo acordado. Ser cuidadoso con la asociación de opioides con benzodiazepinas.
Evaluar y tratar los efectos secundarios relativos a la constipación intestinal y a la deficiencia de tetosterona y de estrógenos.

Y es que como comentamos desde hace algún tiempo la administración americana con el  US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) haciéndose eco de los datos aportados por  las bases de datos del National Vital Statistics System (1999-2010) y del  Drug Abuse Warning Network public use file (2004-2010) y la Morbidity and Mortality Weekly Report dieron la alarma pues las muertes por sobredosificación se quintuplicaron en las mujeres (1999-2010) existiendo más defunciones por sobredosis de estos analgésicos que las generadas por las drogas ilegales. Además el 80% de los adictos a mórficos ilegales empezaron por fármacos con receta, señalaban.
Este tema va empeorando a medida que pasa el tiempo, con respecto a nuestro país leemos en un informe sobre la  “Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015” de la  Agencia Española de Medicamento (AEM) como las prescripciones en España en dicho período aumentaron un 65%.  Las prescripciones de esta clase de fármacos casi se  han duplicado, así en el 2008 se consumían 7,25 dosis diarias por cada mil habitantes, y en el 2015, estas se habían elevado a 13,31 dosis. Es indicativo de que algo cambia aunque no llega a los niveles detectados en EEUU donde se ha convertido en una alarma general.
El conocido tramadol, del que hablamos de sus efectos secundarios,  aumentó su prescripción, a la vez que lo hacía una molécula relativamente nueva, el tapentadol, un opioide que precisa receta de estupefaccientes, que presenta todos los inconvenientes de este tipo de sustancias; pero en el que su potencia no dista demasiado del tramadol, y sobre todo no llega a la de la morfina, a un precio netamente superior.   
El fentanilo, de potencia semejante a la morfina pero de más rápido efecto e igual potencial adicción, aumentó también hasta un 62% según la AEM.
El problema en mi opinión se basa en banalizar este tipo de sustancias y prescribirlas como si de otros analgésicos no opioides se tratara por ciertas especialidades en las que el dolor es parte de la sintomatología de los pacientes. El tratamiento del dolor musculoesquelético crónico precisa de un protocolo de actuación en el que se posicionen a los opioides como último recursos antes de agotar otro tipo de fármacos y terapias físicas rehabilitadoras o cognitivas.  

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017
Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015
Fecha de publicación: 21/02/2017

María Jesús Ibáñez / Barcelona. El Periódico Martes, 05/09/201

Seguí Díaz M. Los fármacos opioides y los accidentes de tráfico. Diari Menorca. 02-05-2017: 15  http://menorca.info/

La reasignación de sexo en la infancia, de la ideología de género al posible daño generado al niño

La reasignación de sexo en la infancia, de la ideología de género al posible daño generado al niño

Recientemente se puede leer en la prensa noticias sobre la necesidad del reconocimiento de la transexualidad infantil por ciertos colectivos de padres que instan a la administración sanitaria a su atención. La transexualidad en los menores choca con el derecho de los niños y el deber de los padres y de la sociedad de velar por la salud física y mental actual y futura de éstos. La aplicación de tratamientos irreversibles antes de la pubertad es visto como un derecho por algunos padres, y, o por el contrario, como una grave mutilación o un maltrato al que se somete al niño por alguna sociedad científica.
En este aspecto traemos aquí un documento de  la  American College of Pediatricians (ACP) publicado inicialmente en mayo del año pasado pero actualizado en mayo del 2017 en el que se hizo una declaración  urgiendo a los profesionales sanitarios, educadores y legisladores a rechazar políticas que permitan aceptar como normal los cambios médicos o quirúrgicos relacionados con la identidad sexual (reasignación de ésta) en los niños.
Para ello hace una serie de consideraciones en las que señalan que genéticamente la sexualidad biológica es binaria (XX, XY)  y como producto de la concepción se determina en varón o hembra, con el propósito biológico de la reproducción y la perpetuación de la especie humana. Los estados intersexuales, la feminización testicular o la hiperplasia adrenal congénita, son formas patológicas de la norma sexual binaria pero no constituyen un tercer sexo, más bien son alteraciones médicas.
Que nadie nace con un género definido solo con un sexo biológico. El género es la conciencia de sentirse varón o mujer, y sería por tanto un concepto sociológico o psicológico no un objetivo biológico en sí mismo. Esta conciencia se desarrolla con el tiempo y puede ser modificada según las percepciones, relaciones y experiencias del niño.
Señalan que la creencia de que uno pertenecen al sexo que no tiene en estas edades se encuentra en la mente no en el cuerpo, y esto se denomina psiquiátricamente como “Disforia de Género (DG)” o anteriormente denominada “Trastorno de Identidad de Género”, una alteración mental recogida en la última edición del “Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association (DSM-V)”, señalan.
Apuntan que la pubertad no es una enfermedad y que bloquearla con hormonas puede ser peligrosa.
Según esta declaración, y remitiéndose al  DSM-V, más del 98% de los chicos con confusión de género y el 88% de las chicas en esta situación, aceptan su sexo biológico  tras pasar de manera natural su pubertad. Los chicos/as con DG prepuberal a los que se les produce un bloqueo puberal antes de los 11 años de edad necesitaran hormonas sexuales cruzadas más allá de la adolescencia. Estas hormonas (tetosterona y estrógenos) están asociadas con riesgos para la salud que van desde las enfermedades cardiovasculares al cáncer. Por último, señalan que las tasas de suicidios son hasta 20 veces más altas entre los adultos que utilizan hormonas cruzadas o han presentado una cirugía de reasignación de sexo. 
Por todo ello, la ACP manifiesta en este documento que hacer creer a los niños que los tratamientos quirúrgicos o hormonales para la reasignación del sexo contrario es algo normal o saludable debería ser considerado como un abuso al que se somete a los niños/as.
No cabe duda que se trata un contrapunto del todo necesario a las noticias y reinvindicaciones que vamos leyendo y sobre el cual alguna sociedad científica española ya se ha pronunciado de una manera podríamos decir más ecléptica. Con todo, un  tema complicado por la falta de evidencias y las implicaciones futuras en el menor. Adjunto algunas direcciones

Se puede leer íntegramente el original de esta declaración en la dirección que se adjunta.

Gender Ideology Harms Children
http://www.acpeds.org/the-college-speaks/position-%20statements/gender-ideology-harms-children

Documento de posicionamiento: Disforia de Género en la infancia y la adolescencia. Grupo de Identidad y Diferenciación Sexual de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (GIDSEEN)
http://www.endocrinologiapediatrica.org/revistas/P1-E15/P1-E15-S590-A275.pdf

Ferragut Soler A. La transexualidad infantil quiere dejar de ser tabú. La Vanguardia. 17/07/2017 

Consellería de Salud de la Junta de Andalucía. Atención sanitaria a personas transexuales en la infancia y adolescencia Proceso Asistencial Integrado

CONSEJERÍA DE EDUCACIÓN, CULTURA Y DEPORTE.Junta de Andalucía. Dirección General de Participación y Equidad. PROTOCOLO DE ACTUACIÓN SOBRE IDENTIDAD DE GÉNERO EN EL SISTEMA EDUCATIVO ANDALUZ

La campañas de cribado mamográfico sobrediagnostican el cáncer de mama

La campañas  de cribado mamográfico sobrediagnostican el cáncer de mama

Hace varios años nos hicimos eco de una editorial de PC Gøtzsche en el  CMAJ, en el que mantenía la opinión  de que era ya  hora de suspender las campañas de cribado del cáncer de mama mediante mamografías. Se analizaban las recomendaciones de la Canadian Task Force on Preventive Health Care al respecto en mujeres entre 40-75 años y las recomendaciones de US Preventive Services Task Force en el 2009. 
Apuntamos en el comentario de que  del cribado mediante mamografía, al margen de los falsos positivos y ulteriores pruebas diagnósticas y quirúrgicas innecesarias,  no disminuía la incidencia de tumores de mama en estado avanzados (mayores de 20 mm), algo importante pues este tamaño esta en relación con el riesgo de metástasis; y por otro, existían evidencias de que no se reducía la mortalidad por esta causa en términos poblacionales, frente a la detección oportunística de las mismas mujeres con la autopalpación y la mamografía en cada caso prescrita por el médico.
Señalamos que la inefectividad del cribado – medido en términos de disminución de la mortalidad según algún estudio - se achaca al aumento de la conciencia de las mujeres que acuden más precozmente a su médico cuando notan un bulto en el pecho,  y por otro lado, que la utilización de fármacos como el tamoxifeno y/o la quimioterapia han podido modificar la mortalidad por esta causa.
Con todo, aún hoy, la Agency for Healthcare Research and Quality, dependiente del Department of Health and Human Services de EEUU mantiene que el cribado mamográfico reduce el riesgo de muerte por CM entre un 25-31% en edades entre 40-69. En el mismo país, la U.S. Preventive Services Task Force (2009) advirtió empezar el cribado mamográfico  a partir del 50 años bianualmente, mientras la American Cancer Society mamografías anuales a partir de los 45 y la American College of Radiology mamografías anuales empezando a los 40 años. Por lo que vemos el tema es controvertido. 
En sentido contrario, sabemos por documentos del  Nordic Cochrane Centre (2008) que la posibilidad de sobrediagnóstico por CM  por el cribado mediante mamografía  que puede llegar al 50% sometiendo a la mujer a una  la cascada diagnóstico/terapeutica. Señalan que por cada 2.000 mujeres sometidas a la mamografía durante diez años, una se beneficiará de éstas, que evitará morirse por CM. Sin embargo, en el mismo tiempo a diez mujeres se les diagnosticará equivocadamente de CM y serán tratadas por ello innecesariamente.  De la misma manera, alrededor de 200 mujeres sanas serán alarmadas innecesariamente por bultos en el pecho (falsos positivos).
Recientemente ha sido publicado un estudio de cohortes en Annals of Internal Medicine que incide en el mismo problema. El segundo firmante es el Peter C. Gøtzsche que hemos comentado al principio, y coautor del documento de Nordic Cochrane Centre (2008) señalado. Un estudio que ha tenido un cierto eco mediático en la prensa general. Lo descubrimos a partir de un artículo en la CNN.
En este se evalúa la asociación entre el cribado mamográfico bienal  y el tamaño en el que se diagnostica el tumor, estimando el sobrediagnóstico (detección de tumores que no hubieran llegado a tener relevancia clínica) en una cohorte de mujeres danesas de entre 35 y 84 años entre los años 1980 y 2010.
La intervención poblacional consistió en ofrecer una mamografía poblacional a todas las mujeres entre 50 y 69 años cada dos años empezando en diferentes regiones de Dinamarca y en distintas fechas.
Valoraron las tendencias entre la incidencia de tumores avanzados (mayores de 20 mm) y no avanzados (inferior a 20 mm) en mujeres sometidas al cribado poblacional y a aquellas que no.
Para determinar el sobrediagnóstico del tumor se utilizaron dos enfoques:
1.- Se compararon las incidencias de tumores avanzados y no avanzados en mujeres entre 50-84 años en las áreas sanitarias que habían ofrecido el cribado mediante mamografía frente a las que no.
 2.- Comparar la incidencia de tumores no avanzados entre las mujeres en edades entre 35-49, 50-69 y 70-84 años en áreas sanitarias con cribado frente a las que no.
Según este análisis el cribado poblacional no se asoció con una menor incidencia de tumores avanzados. La incidencia de tumores no avanzados se incrementó en las áreas que se ofreció el cribado poblacional frente a los períodos previos a la puesta en marcha de esta medida. Así el ratio de la tasa de incidencia (RTI) entre ambas situaciones fue de 1,49 (IC 95% 1,43-1,54).
Según el primer enfoque se encontraron 271 CM invasivos y 179 CM carcinomas in situ ductales (CISD) que fueron sobrediagnosticados en el 2010, así las tasas de sobrediagnóstico fueron del 24,4% (incluyendo los CISD) y de 14,7% (excluyendo los CISD). Y, según el segundo enfoque, cuando se calcularon las diferencias regionales en mujeres más jóvenes sin cribado frente a las introducidas en el cribado se encontraron que 711 CM invasivos y 180 casos de CISD  sobrediagnoticados en el 2010. Tasas de sobrediagnósticos del 48,3% (incluyendo los CISD) y del 38,6% (excluyendo los CISD).
Concluyen, con todas las limitaciones de las variaciones regionales de cobertura del programa y del diagnóstico de CM, que el cribado mediante mamografía del CM no está asociado con una reducción en la incidencia de CM avanzados.
Y que por otro lado, 1 de cada 3 tumores invasivos y casos de CISD diagnosticados en mujeres mediante el cribado poblacional representarían un sobrediagnóstico (incremento de la incidencia del 48,3%) y serían tratadas innecesariamente. Y es que no todos los tumores diagnosticados tienen el mismo riesgo de llegar a ser un CM extendido. Unos regresan espontáneamente mientras tanto otros se extienden rápidamente, sin saber diferenciar unos de otros. Con todo, no todos los estudios son unánimes y aún admitiéndose un sobre-diagnóstico el % es netamente inferior en otros trabajos, comentan.

Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Kalager M1, Zahl PH. Breast Cancer Screening in Denmark: A Cohort Study of Tumor Size and Overdiagnosis. Ann Intern Med. 2017 Jan 10. doi: 10.7326/M16-0270. [Epub ahead of print]

Liz Szabo. Third of breast cancer patients treated unnecessarily, study says. The downsides of mammography. CNN. Kaiser Health News. Updated 1312 GMT (2112 HKT) January 10, 2017

Peter C. Gøtzsche.Time to stop mammography screening?. CMAJ 2011 Nov. 21. [Epub ahead of print]. 

http://annals.org/aim/article/745237/screening-breast-cancer-u-s-preventive-services-task-force-recommendation

http://www.bmj.com/content/suppl/2009/02/17/338.jan27_2.b86.DC1/gotp602920.www.pdf

Sobre el consentimiento informado en el tratamiento quimioterápico del cáncer

Sobre el consentimiento informado en el tratamiento quimioterápico del cáncer

Si hay un campo en el que la investigación médica es más rentable es el de la farmacología del cáncer. Los avances han sido enormes pero en muchos casos se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia. Un “me too” que ponen en jaque la financiación sanitaria en países con cobertura universal o quasi universal.  Por otro lado, somos conscientes en muchas ocasiones de pacientes con cánceres en estado terminal, o con una situación muy avanzada son sometidos a ciclos de citostáticos sin ser conscientes éstos de que con ello no mejorará su supervivencia y sí en cambio su calidad de vida y que tal vez fuera mejor hacer un tratamiento paliativo, evitar efectos secundarios y organizar su vida. Existen estudios, como el  de Gattellari M et al que muestran como existe una sobreestimación de los beneficios de los citostáticos entre los pacientes de tal modo que el 75% de los 1200 pacientes de dicho estudio y que presentaban metátasis de cánceres colorectales o de pulmón creían que éstos podían curarse con la quimioterapia. En estudios Holandeses y Australianos se mostró como solo un cuarto de los oncólogos daban como opción al paciente los cuidados paliativos frente al tratamiento citostático. Estas decisiones sin embargo, en muchas ocasiones están mediadas por las falsas expectativas de la familia que exigen al médico poner un tratamiento contra el tumor, luchar hasta el final.
El consentimiento informado de todas las alternativas no siempre es conocido por el paciente, que asiente y padece impotente los efectos secundarios de una terapia que en muchos casos modificará poco o nada su supervivencia.
Un artículo reciente en el BMJ de Peter Wise aborda este tema desde la ética relacionada con la investigación, la regulación de estos fármacos y la utilización de los mismos. No todo es bonito en este campo. Interesante leerlo. Se encuentra en abierto.
Las tendencias en supervivencia media a los 5 años en adultos con cáncer se ha incrementado del 49 al 68% en 40 años. Los avances en este campo son importantes en el melanoma, en el cáncer de próstata y en el de tiroides. Los biomarcadores, la inmunoterapia etc  han cambiado el pronóstico de muchos cánceres. Sin embargo, no todo se debe a la introducción de nuevos fármacos en el arsenal terapéutico. La influencia de la quimioterapia en la supervivencia a los 5 años según un metaanálisis de Morgan G et al publicado en el 2004, era importante en el cáncer testicular (40%), en la enfermedad de Hodgkin (37%), en el cáncer de cérvix (12%), en el linfoma (10,5%) y en el cáncer de ovario (8,8%). Sin embargo, todos ellos no representan más que el 10% de los casos de cáncer.  En el 90% restante, sea el cáncer de pulmón, de próstata, colorectal, o de mama, la utilización de la quimioterapia solo ha supuesto menos de un 2,5% en la supervivencia a los 5 años (una supervivencia media de alrededor de 3 meses), según esta fuente.
Análisis más recientes realizados por la European Medicines Agency (EMA) no dan más de 1,2 meses de supervivencia ganada frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos. O, los nuevos fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) entre el 2002 y el 2014 una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
Según esto, que recoge  Wise en su artículo, solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los fármacos. El resto se debería fundamentalmente al diagnóstico y el tratamiento precoz de muchos cánceres. 
Con estas premisas, se plantean cuestiones éticas relativas al paciente en cuanto a si es consciente de los beneficios limitados de muchos de estos fármacos, sus efectos secundarios y su alto coste.
Aspectos éticos relacionados también con el diseño de los estudios en los que los pacientes en tratamiento experimental creen hasta en un 50% que éste es la única terapia efectiva para su cáncer. Estudios con escaso número de pacientes, de corta duración, en donde la reducción precoz del tumor, o la supervivencia libre de progresión  (desde la asignación hasta la enfermedad progresiva o defunción) son los objetivos últimos. Este último concepto, la supervivencia libre de progresión, no siempre se relaciona con la supervivencia global del paciente, algo que en muchas ocasiones no se estudia. En este sentido,  la utilización de objetivos intermedios (surrogate endpoints) previos a la conclusión del ensayo se utilizan para acelerar la aprobación condicional por parte de las agencias internacionales, sea la EMA o la FDA de dichos fármacos. Unas decisiones que en hasta un 45% de éstas (2010) no llegan a ratificarse definitivamente pues los ensayos clínicos acaban por o no confirmar su efectividad o por fracasar.
La industria farmacéutica se encuentra acelerada en este campo no solo por la consecución rápida de beneficios si no por la presión de los colectivos de pacientes que exigen más rápidos descubrimientos en este campo al tiempo que las agencias reguladoras caen en el riesgo de aprobar prematuramente moléculas sin las suficientes garantías de efectividad. Unas moléculas que se difunden en los medios de comunicación, en muchas ocasiones, como terapias revolucionarias, innovadoras,…cuando muchas veces no son más que pequeñas reducciones transitorias del tumor y/o mejoras en la calidad de vida del paciente.
A otros niveles la escalada terapéutica del cáncer está produciendo problemas importantes en la financiación de estos fármacos en países de bajos ingresos así como la quiebra económica en pacientes sin seguros sanitarios, la primera causa en EEUU, señala. Lo que da que pensar.
En este como en otros aspectos, el tratamiento citostático actual generaría unos desequilibrios entre los riesgos y beneficios semejantes o superiores al tratamiento quirúrgico lo que exigiría un consentimiento informado del paciente. Algo que por lo general no se hace. Un consentimiento que no solo signifique firmar un documento escrito si no el derecho de ser informado de forma clara, imparcial y veraz de todas las alternativas relativas a los pronósticos de supervivencia, costos y efectos secundarios

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

 Morgan G, Ward R, Barton M. The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol)2004;16:549-60. doi:10.1016/j.clon.2004.06.007 pmid:15630849. 

Gattellari M, Voigt KJ, Butow PN, Tattersall MH. When the treatment goal is not cure: are cancer patients equipped to make informed decisions?J Clin Oncol2002;20:503-13. doi:10.1200/JCO.20.2.503 pmid:11786580.

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

¿Es fácil aplicar la recomendación de no practicar pruebas diagnósticas las primeras 6 semanas de una lumbalgia aguda inespecífica?

¿Es fácil aplicar la recomendación de no practicar pruebas diagnósticas las primeras 6 semanas de una lumbalgia aguda inespecífica?

La lumbalgia inespecífica (LI) es una de las entidades más prevalentes que se atienden en el primer nivel asistencial. El contacto sanitario del enfermo con esta patología es causa de multitud de pruebas complementarias inapropiadas que fijan el diagnóstico innecesariamente y son la puerta de intervenciones terapéuticas no siempre apropiadas. Se habla que en series americanas como la del Department of Veterans Affairs (VA) hasta un 31% de las RMN lumbosacras han sido solicitadas inapropiadamente bajo este diagnóstico. 
Estas recomendaciones se recogen en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) europeas y americanas y lo recalcan las recomendaciones de los Choosing Wisely (CW), que ya comentamos. 
El trabajo que traemos aquí, una carta científica,  tiene que ver con las barreras para seguir estar recomendaciones con las que evitar realizar pruebas complementarias innecesariamente.
Se trata de una encuesta en el Department of Veterans Affairs (VA) sobre médicos, enfermeras entre octubre del 2014 y diciembre del 2014. La encuesta aborda cuestiones demográficas y una historia clínica hipotética de una LI en una mujer de 45 años sin signos de alarma que solicita un TAC o una RMN. La encuesta (escalas de 4 puntos) explora los factores que influyen en la decisión de prescribir dichas pruebas y las dificultades para poder aplicar las recomendaciones del CW con las que evitar pruebas de imagen las primeras 6 semanas. Todo ello se analizó en base a un modelo de regresión múltiple.
De 1224 sanitarios potencialmente encuestables, 579 devolvieron la mismas, siendo la tasa de respuesta del 47,3%, entre los que el 69,5% eran médicos y un cuarto % de enfermeras. De éstos solo 18 médicos (3,3%) creyeron que la realizaron de un TAC o una RMN podía ser beneficioso en dicha situación. En orden inverso, 420 médicos (77,1%) les preocupó el hecho de realizar una técnica de imagen innecesaria, parecidos a los  414 (75.7%) que les inquietó enviar a un especialista sin haberle realizado una técnica de imagen previa.  Todo ello no quita que casi la mitad de los médicos (316; 57,8%) les preocupara denegar estar pruebas si el paciente se lo solicitaba. Al mismo tiempo que un cuarto de los médicos (141; 25,8%) señalaron que no tenían tiempo para discutir los riesgos y beneficios de realizar dichas pruebas al paciente y la misma proporción (149; 27,3%) se quedaban preocupados por no solicitar dichas pruebas por si ello daba pie a alguna reclamación por mala praxis.
Si bien es cierto que el 94,2% de los respondedores no recomendarían una RMN o un TAC a un paciente solo por que éste lo solicitara, el 62,9% (341) creían tener dificultades para que muchos de los pacientes aceptaran las recomendaciones del CW.
Según este análisis el prototipo de de médico con más dificultades para aplicar las recomendaciones  sería aquel que creyera que no tenía tiempo para discutir los riesgos y los beneficios de prescribir estas pruebas,  al tiempo que se quedara preocupado por el peligro inherente a posibles reclamaciones al respecto. 
Según esta encuesta los médicos en general están de acuerdo con las recomendaciones sobre la idoneidad o no de practicar pruebas de imagen a los pacientes que acuden con una LI dentro las primeras 6 semanas, sin embargo, la mitad de ellos señalan la dificultad para poner en práctica dichas recomendaciones.

Sears ED, Caverly TJ, Kullgren JT, Fagerlin A, Zikmund-Fisher BJ, Prenovost K, Kerr EA.Clinicians' Perceptions of Barriers to Avoiding Inappropriate Imaging for Low Back Pain-Knowing Is Not Enough. JAMA Intern Med. 2016 Oct 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.6364. [Epub ahead of print]

Tara Haelle. Imaging for Low Back Pain Unnecessary, but Hard to Avoid. Medscape. October 17, 2016

North American Spine Society. Five things physicians and patients should question. Choosing Wisely. 

Sobre las falacias y el sobretratamiento de las infecciones urinarias

Sobre las falacias y el sobretratamiento de las infecciones urinarias

Sobre las infecciones urinarias (ITU) hemos hablado en alguna ocasión. Vimos como no es una condición sine qua non para prescribir antibióticos pero es algo general su prescripción. En este sentido según la Centers for Disease Control and Prevention (CDC) afirmó en el 2014 que el 39% de las ocasiones que se prescribió antibióticos por amenaza de ITU no hubiera sido necesario, por lo que existiría un sobre tratamiento de éstas.
Existen falacias en este sentido, leyendas no basadas en la evidencia científica que tienen avalar estos comportamientos. He extraído algunas del documento que os referencio y que recomiendo vivamente su lectura, pues es de gran utilidad en la práctica clínica.

FALACIAS:

1,-  La orina del paciente con ITU suele oler mal y ser turbia. 
El color, la turbidez y el olor no pueden ser criterios para diagnosticar una ITU y para prescribir antibióticos. La sensibilidad (13,3%), la especificidad (96,5%), el valor predictivo positivo (40%) y negativo (86,3%) frente al resultado de las  tiras reactivas no avalarían  a estas características de la orina para el tratamiento antibiótico. Por el contrario la claridad y ausencia de olor podría avalar la ausencia de ITU.
El olor y la turbidez de la orina depende habitualmente de la hidratación del paciente y de la concentración de la urea en la orina.

2,- La presencia de bacterias en la orina indicaría que el paciente padece una ITU.
La presencia de bacterias en la baciloscopia directa de la orina o por cultivo de la misma sin síntomas de ITU no es razón suficiente para afirmar que se padece una ITU, habida cuenta de la posibilidad de contaminación de la muestra o de presentar una bacteriuria asintomática.
El diagnóstico de ITU es clínico (siempre que sea posible) no por laboratorio. Este solo serviría para confirmar la sospecha de ITU.

3,- Si se presenta piuria en la orina debe existir una ITU.
El análisis cuantitativo de los leucocitos no es suficiente para hacer el diagnóstico de ITU y prescribir antibióticos.
En pacientes con leucopenia al cantidad de leucocitos en orina es bajo.
En pacientes con oliguria o anuria (diálisis) siempre existe algún grado de piuria
Situaciones como enfermedades de trasmisión sexual, cistitis no infecciosas, presencia de sonda urinaria o EN la insuficiencia renal aguda se puede presentar piuria.
En el caso de piuria y clínica urinaria se debería solicitar un cultivo de orina

4,- La presencia de nitratos en la orina indica ITU.
No se debe utilizar la determinación de nitratos únicamente para diagnosticar una ITU y prescribir antibióticos. Los nitratos tienen un alto valor predictivo de que exista bacteriuria, pero la existencia de ésta no indica necesariamente ITU.
Debe considerarse una ITU si además de los nitratos existe la presencia inequívoca de sintomatología urinaria, sugestiva de ITU.
Por regla general sino existe leucocituria y no existen nitratos en la orina se puede descartar una infección urinaria en la mujer embarazada y en el paciente anciano y urológico, siendo el valor predictivo negativo de alrededor del 88% (IC 95% 84-92%) según alguna fuente.
Sin embargo, en pacientes ancianos institucionalizados si los leucocitos son positivos y los nitritos también, la sensibilidad de presentar bacteriuria es del 48% (IC 95% 41–55%), y la especificidad  93% (IC 95% 90–95%), lo que obliga a correlacionar estos hallazgos con la clínica del paciente.

5,- Cualquier hallazgo de bacteriuria en una muestra de orina tomada de sonda urinaria debe diagnosticarse como ITU.
El 100% de las sondas vesicales en la comunidad están colonizadas a los 15 días de haberse puesto, con entre 2-5 gérmenes. La realidad es que el 98% de los pacientes con sonda vesical crónica tiene bacteriuria y en el 77% es polimicrobiana. En estos pacientes si existe bacteriuria y piuria deben ser tratados únicamente si exiten síntomas o signos de infección, sea fiebre, leucocitosis, dolor suprapúbico, mal estado general, escalofríos... Lógicamente la disuria en estos casos no sería valorable.
El número de colonias del cultivo deben ser confrontado con el contexto clínico del paciente para llegar al diagnóstico de ITU.
Por tanto, la determinación de piuria o de bacteriuria únicamente no es indicación de tratamiento antibiótico. La prescripción de antibióticos en pacientes con sonda urinaria y bacteriuria lo único que produce son resistencias bacterianas, de ahí que no se recomiende profilaxis antibiótica en este tipo de pacientes.  Solo se considerará durante un máximo de 15 días en casos urológicos seleccionados con los que retrasar el inicio de la bacteriuria en estos pacientes.

6,-La presencia de bacteriuria significa que se tendrá una ITU y por tanto se deben prescribir antibióticos.
La presencia de bacteriuria no asegura que se vaya a tener una ITU, por lo que no se debe iniciar tratamiento antibiótico en pacientes asintomáticos. Las ITU sintomáticas son mucho menos frecuentes que las bacteriurias asintomáticas. Las bacteriurias asintomáticas no están asociadas con infecciones a largo plazo del tipo pielonefritis, sepsis, insuficiencia renal o hipertensión, como se cree.
Por regla general la presencia de bacteriuria en pacientes ancianos institucionalizados sin sondaje uretral varía entre el 25-50% en mujeres y un 15-49% en  varones y se incrementa con la edad. Presentar bacteriuria y piuria es una característica bastante frecuente en paciente ancianos.
La utilización inapropiada de antibióticos aumenta las resistencias bacterianas y los efectos secundarios en estos tipos de enfermos.
En general la presencia de piuria, leucocituria, o nitratos, incluso acompañado de bacteriuria asintomática no es criterio de prescribir tratamiento antibiótico en población general sin otros criterios de alarma. Serían excepciones el embarazo y ciertos pacientes urológicos con intervenciones recientes.
Puede sorprender que exista algún estudio que afirme que en mujeres jóvenes con ITU frecuentes la bacteriuria asintomática podría ser protectora de otras UTI.

7,- La ITU en personas mayores sería responsable de alteraciones mentales y caídas  
Es frecuente pensar que los cambios mentales agudos (confusionales) del paciente anciano son debidos a ITU. Con frecuencia estos pacientes tienen piuria y bacteriuria sin otros síntomas que hagan pensar que padecen una ITU, por ello habida cuenta que son muchas las situaciones que pueden conducir a esta situación (deshidratación, hipoxia, sobremedicación...) la primera opción no sería prescribir antibióticos y se podría demorar este tratamiento 24-48 horas hasta clarificar el verdadero diagnóstico; pues el tratamiento antibiótico nos podría generar una falsa seguridad que impidiera descubrir el verdadero motivo del cambio mental. Por otro lado, los pacientes sondados tienen frecuentemente bacteriuria que no siempre es la causa de su sintomatología mental.
Por ello recomiendan que el diagnóstico de ITU sea por exclusión de otras causas probables.

8- La presencia de hongos o levaduras en la orina de pacientes sondados indica infección por cándidas y debe ser tratado. 
No es raro encontrar cándidas en la orina de pacientes sondados sobre todo en el ámbito hospitalario, que no es más que una colonización asintomática por estos gérmenes.
En más de una ocasión puede ser una contaminación externa a partir de la vagina en mujeres sin sondaje uretral.
Si no existen síntomas claros de infección no es necesario poner tratamiento antimicótico.
El primer tratamiento sería el cambio de sonda urinaria. Si existe sintomatología clínica y los cultivos son repetidamente positivos podría valorarse el tratamiento antimicótico.
Sin embargo, el tratamiento antimicótico en general solo sería necesario en pacientes seleccionados, inmunocomprometidos, que reciben corticoides, receptores de trasplante …

Un texto muy interesante que conviene conservar.

Schulz L1, Hoffman RJ2, Pothof J3, Fox B4.  Top Ten Myths Regarding the Diagnosis and Treatment of Urinary Tract Infections. J Emerg Med. 2016 Jul;51(1):25-30. doi: 10.1016/j.jemermed.2016.02.009. Epub 2016 Apr 7.

http://www.medscape.com/viewarticle/865175