¿Cuál es el riesgo de fractura después de interrumpir el tratamiento con alendronato?

¿Cuál es el riesgo de fractura después de interrumpir el tratamiento con alendronato?

Un tema que no tenemos resuelto es como evaluar el riesgo de fractura cuando aconsejamos a nuestro paciente osteoporotico que deje el bifosfonato (el alendronato habitualmente) tras 5 años de tratamiento. Que hemos de hacer, los dejamos así sin más, sabiendo que son personas teóricamente de alto riesgo, pues su densidad mineral ósea (DMO) o sus factores de riesgo, hacen que sean más proclives a presentar una fractura.
Por ello, traemos a colación un trabajo (el primero de su clase, leemos) que intenta conocer cual es el riesgo de fractura en mujeres que han interrumpido su tratamiento con alendronato tras 4-5 años de consumo, que factores son los implicados y si sirve de algo hacer un seguimiento al respecto.
Para ello, utilizaron a las participantes del The prospective Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX) un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de mujeres posmenopáusicas entre 61-86 años en tratamiento entre 4-5 años o con alendronato, o más de 5 años con alendronato o placebo entre 1998 y 2003. 
En esta entrega se analiza el grupo placebo (tras la interrupción no hubo ninguna medicación activa) mediante una  DXA (dual-energy x-ray absorptiometry) que midió la DMO cuando se interrumpió el tratamiento (estado inicial del ECA) a año y a los 3 años de seguimiento. Se determinó a su vez dos marcadores del “turnover” óseo, como el  NTX ( type 1 collagen cross-linked N-telopeptide) urinario, y el  BAP (serum bone-specific alkaline phosphatase) plasmático, de igual modo, en la etapa basal, al año y a los 3 años.  Se midió en ese tiempo las fracturas no vertebrales acaecidas durante el seguimiento mediante la DXA y los marcadores óseos.
En 5 años de seguimiento del grupo del placebo, 94 de 437 mujeres (22%) tuvieron una o más fracturas sintomáticas, 82 de ellas tras un año de seguimiento.
Según esto, ni los cambios del DXA ni del NTX y del BAP al año ni a los 3 años de seguimiento se relacionaron con el riesgo de fractura, aunque tener mayor edad y una DXA baja de la cadera en el momento de la interrupción del tratamiento y el intervalo transcurrido desde la interrupción y la fractura se correlacionaron significativamente con el riesgo de fractura, 
El tercil más bajo del DXA del cuello femoral en el momento de la interrupción frente a  los dos terciles siguientes supusieron un hazard ratio (HR) de 2,17 (IC 95% 1,38-3,41);  y del DXA de toda la cadera un HR de 1,87 (IC 95% 1,20-2,92).
Concluyen, que tras la interrupción durante 4-5 años de tratamiento con alendronato el 22% de las mujeres tendrían alguna fractura durante los 5 años siguientes, que la mayoría harían la fractura el primer año. Que la edad de las mujeres y la densidad mineral ósea (DMO) en el momento de la interrupción predecirían las fracturas durante los 5 años siguientes. 
Según estos datos la medición con DXA y marcadores óseos como  BAP o NTX  al año y a los dos años tras la interrupción del tratamiento no se asociarían con mayor predicción de riesgo de fractura y por ello no deberían ser recomendados.
Con todo, son datos de un estudio pequeño y hacen falta más estudios al respecto para llegar a conclusiones; sin embargo, tras la interrupción del tratamiento con alendronato (entendiendo que eran mujeres osteoporóticas que precisaban este tratamiento) el riesgo de fractura aumenta espectacularmente, al tiempo que DMO y la edad de la mujer serían los mejores predictores de esta situación, por lo visto.

 Gourlay ML, Ensrud KE. Bone Density and Bone Turnover Marker Monitoring After Discontinuation of Alendronate Therapy: An Evidence-Based Decision to Do Less. JAMA Intern Med. 2014 May 5. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.162. [Epub ahead of print]


Bauer DC1, Schwartz A2, Palermo L2, Cauley J3, Hochberg M4, Santora A5, Cummings SR6, Black DM2. Fracture Prediction After Discontinuation of 4 to 5 Years of Alendronate Therapy: The FLEX Study. JAMA Intern Med. 2014 May 5. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1232. [Epub ahead of print]. 

¿Pueden los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis producir cáncer de esófago?

¿Pueden los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis producir cáncer de esófago?

Es conocido que los bifosfonatos son lesivos para la mucosa esofágica y que por ello deben tomarse precauciones en su ingesta. Sin embargo, son los fármacos más utilizados en el tratamiento de la osteoporosis. En general y con su uso continuado se les han asociado efectos adversos como osteonecrosis de mandíbula (ya comentado), dolor músculo esquelético, fibrilación auricular, alteraciones óseas y incremento de fracturas patológicas.
Los principales efectos secundarios a nivel digestivo van desde la dispepsia, nauseas, dolor abdominal a la esofagitis y úlceras esofágicas. Además existen datos que permiten suponer que incrementan el riesgo de cáncer esofágico -CE. Estas sospechas llevaron a los investigadores a estudiar la incidencia de CE, estómago y colo-rectal en los usuarios de esta medicación a partir de la base de datos del UK General Practice Research Database cohort. Una base de datos que incluye información de 6 millones de personas en UK del National Health Service primary
care physician (médicos del primer nivel), y que muestra un seguimiento temporal (longitudinalidad) de dichos pacientes. Se buscó en este medio a hombres y mujeres de al menos 40 años con diagnóstico de cáncer de esófago, estómago o colorectal entre 1995 y 2005, con al menos 12 meses de seguimiento dentro la base de datos. Por cada caso de cáncer se seleccionaron 5 controles sin esta patología. Se definió que los pacientes estuvieron expuestos a los bifosfonatos si en el período estudiado tuvieron al menos una prescripción de estos fármacos (excluyendo los tratados por enfermedad de Paget, o metástasis óseas).
De los 77.750 pacientes estudiados se encontraron 2954 con CE, 2018 de estómago y 10641 con cáncer colorectal, en un período medio de 7,5 años. Lógicamente el cáncer de esófago fue mas frecuente en fumadores. En aquellos que habían recibido al menos una prescripción de bifosfonatos el incremento del riesgo de cáncer de esofago (RR) fue del 1.30, (IC 95% 1.02 -1.66; P=0.02), pero no de cáncer de estómago RR 0.87, 0.64 -1.19, o del colorectal 0.87, 0.77 -1.00
El riesgo de CE fue significativamente más alto en las personas con más de 10 prescripciones de bifosfonatos llegando a un RR de 1.93 (1.37 -2.70), y superior a partir de los 3 años de utilización
RR 2.24 (1.47 -3.43); si bien es cierto no existe suficiente potencia estadística para diferenciar el factor tiempo. No existieron diferencias según el tipo de bifosfonato prescrito, RR 1,38 etidronato, 1,28 alendronato, y 1,67 risendronato, aunque no se pudo evaluar la diferencia entre consumo diario o semanal del alendronato/risendronato.
Se concluye que el riesgo de CE está relacionado con el tiempo que se utiliza los bifosfonatos, mayor cuanto mayor es el tiempo en tratamiento, de tal modo que a los 5 años se dobla el riesgo de CE. Por contra, la utilización de estos fármacos no afecta al riesgo de contraer cáncer de estómago o colorectal. No se encontraron diferencias significativas en relación al tipo histológico (adenocarcinoma, o epidermoide). Todo ello con las salvedades de los factores de confusión debidos a incumplimento terapéutico, a otras medicaciones anteriores (bifosfonatos incluídos) y concomitantes en el período estudiado...
Con todo, habrá de estudiarse si las nuevas formas mensuales o semanales presentan los mismos inconvenientes que las diarias, algo que este estudio no aclara.

Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L,Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort BMJ 2010;341:c4444

Efectos secundarios de los bifosfonatos (2)

Efectos secundarios de los bifosfonatos (2)
Un día después de hacer mi anterior intervención sobre el riesgo de osteonecrosis de mandíbula por el uso de los bifosfonatos, nos ha llegado una nota de alerta fechada el 25 de Septiembre que hace variar algunos de las recomendaciones del consenso en el que se fundamentó el anterior escrito y que nos hace pensar aún más en el en riesgo futuro de esta medicación, máxime cuando se prescriben para toda la vida. Abundando en ello, el Butlletí Groc hizo un repaso de todos los efectos secundarios, que por lo que se ve son cada vez más numerosos y no se circunscriben exclusivamente al hueso mandibular. De tal modo, que su uso crónico vía oral pueden estar asociados a problemas gastrointestinales (erosión esofágica, dispepsia, dolor abdominal), fibrilación auricular, fracturas atípicas, dolor grave de difícil tratamiento, trastornos inflamatorios oculares, alteraciones renales...
La alerta del AGEMED señala, entre otras consideraciones, sobre la potencia del bifosfonato, la vía de administración (existe el zoledronato anual IV para la osteoporosis), pero no menos importante, la dosis acumulada de exposición a bifosfonatos; de tal modo que apuntan que no existen pruebas de que la interrupción del tratamiento durante un tiempo antes o después de las intervenciones odontológicas tenga ningún beneficio en la prevención de la ONM. La conclusión que se extrae de esta alerta es que hemos de extremar las condiciones de los pacientes a los que damos esta medicación preventiva (riesgo de fractura del paciente), “sopesando los beneficios y riesgos”, habida cuenta que ya no vale aquello de interrumpir el tratamiento delante de una posible intervención dental.

La osteonecrosis mandibular por bifosfonatos

La osteonecrosis mandibular por bifosfonatos

La osteonecrosis de maxilares por el tratamiento con bifosfonatos es una complicación poco frecuente, de origen desconocido (inhibición de la osteoblastogénesis y/o incremento de la apoptosis de los osteocitos, por falta de aporte sanguíneo, toxicidad de los bifosfonatos en el hueso o tejidos blandos, alteración de la inmunidad...), que empezó a asociarse al uso de los bifosfonatos en el año 2003 (Marx et al, 36 casos), 2004 (Ruggero et al, 63 casos), en pacientes neoplásicos –95%- a los que se les prescribió dosis altas de estos fármacos y fundamentalmente por vía endovenosa.
Este tema se encuentra de actualidad desde hace algunos años por las distintas revisiones al respecto, recomendaciones, consensos*, alarmas, y últimamente por la demanda interpuesta al respecto de un gran número de pacientes contra una gran compañía farmacéutica en EEUU. Este tema ha sido comentado de un tiempo a esta parte por distintos blogs, entre el que entresaco el de Blog d´un metge de familia
Históricamente la mayoría de los casos de esta complicación se han asociado al uso del zoledronato. Un bifosfonato de 3ª generación, que por vía EV, es el bifosfonato más potente que tenemos actualmente, y que habitualmente se utiliza en pacientes neoplásicos con metástasis óseas o riesgo de hipercalcemia (mieloma, cáncer de próstata, mama, linfomas)
No obstante, según explica el consenso publicado*, en una revisión de la ASBMR de 57 casos de osteonecrosis de maxilar la mayoría habían recibido alendronato, dos risedronato y 2 pamidronato y/o zoledronato EV. El riesgo asociado de tener una osteonecrosis de mandíbula en tratamiento con bifosfonatos estuvo entre 1/10.000 –1/100.000 pacientes/tratamiento y año. En un estudio australiano de 154 casos, se detectó una prevalencia de osteonecrosis entre 0.04 y 0.01 %, que llegaba al 0.09%-0.34% en aquellos pacientes que se habían realizado exodoncia previamente. Si bien es cierto que en el único estudio aleatorizado (HORIZON) realizado en 7736 mujeres no se pudo constatar este riesgo en el grupo que recibieron bifosfonatos por via EV (ac zolesdronico a 5 mg)
El consenso reseñado* nos concluye que el riesgo de tener una osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben bifosfonatos para la osteoporosis es del 1 cada 100.000 prescripciónes de estos medicamentos.
La Sociedad Española de Cirugía oral y maxilofacial (Secom) el año pasado, dio una serie de recomendaciones, apuntando unos factores de riesgo, de entresaco y creo importantes tener en cuenta a la hora de prescribir bifosfonatos:
“1. Los pacientes con mieloma múltiple (MM). El riesgo se incrementa un 9% por cada década que aumente la edad. En segundo lugar estarían las pacientes con cáncer de mama.
2. Los pacientes con tratamiento concomitante con corticoesteroides
3. La vía intravenosa en pacientes oncológicos, los bisfosfonatos de mayor potencia (ácido zoledrónico), y un mayor tiempo de empleo y/o dosis
4. Si se han tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años, con un tiempo medio de consumo de 5,6 años (rango: 3,3-10,2 años). En cambio, el tiempo de utilización de los pacientes con osteonecrosis en relación con los bisfosfonatos intravenosos puede ser inferior a 1 año
5.Los antecedentes de cirugía dentoalveolar multiplican por siete la
posibilidad de presentación de OMRB. La patología inflamatoria (dental o periodontal) incrementa en el mismo porcentaje esta posibilidad, en bisfosfonatos intravenosos
6. En las osteonecrosis producidas por aminobisfosfonatos orales, el 50% de los casos se presentan espontáneamente (sin antecendentes de cirugía dentoalveolar).
7. Otros tratamientos o enfermedades concurrentes (Diabetes, Tabaco,
Alcohol, Higiene oral, Quimioterapia…), pueden suponer un incremento
en el riesgo.” (modificado del original)
Con todo, el consenso comentado*, concluye que existe escasa evidencia para relacionar una cosa con otra o cuanto menos el riesgo de desarrollar una osteonecrosis de mandíbula es estremadamente bajo. Con todo, se insiste en identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de llegar a presentar esta complicación.
Se recomienda suspender los bifosfonatos si además se toman corticoides, tres meses antes de una cirugía oral, con la excepción si el riesgo de fractura es alto (T score> -2). Si se toman los bifosfonatos más de 3 años debe considerarse también la suspensión de tratamiento 3 meses antes de la cirugía, salvo que el riesgo de fractura sea alto (T score> -3). ver tabla adjunta .* En una alerta posterior se hacen variar estos criterios

-Osteonecrosis de los maxilares. Documento de consenso de la Sociedad de Investigación Ósea y del Metabolismo (SEIOMM) conjuntamente con: ...Ed Edicomplet. Madrid 2009