Desde hace años las Guías de Práctica Clínica (GPC) en general y alguna con matices, mantienen la idea de que el primer fármaco antidiabético oral a utilizar en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) tras el fallo –o desde el inicio- de la modificación de los estilos de vida (MEV) es la metformina (MET). Existen, sin embargo GPC como de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y de la American College of Endocrinology (ACE) que plantean alternativas partiendo de la base en sus argumentos que:
6,- La elección de los fármacos debe ser individualizado según nivel inicial de la HbA1c, duración de la DM2 y el estado ponderal. El mecanismo de acción, el riesgo de hipoglucemia, la tolerabilidad, el coste, la enfermedad cardíaca o renal...deberían ser considerados.
En este sentido, vimos en el blog de la redGDPS, que entre los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2) tanto la canagliflozina (con el CREDENCE) como la empagliflozina ( con el EMPA-REG OUTCOME) han demostrado que tendrían beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c, lo que abriría la posibilidad de utilizarlo en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs con buen control metabólico o en el debut de la enfermedad.
De la misma forma en un post anterior que redacté para el blog redGDPS sobre un artículo de los Dr Abdul-Ghani M, DeFronzo RA comentaban que si bien la MET actúa sobre un solo mecanismo fisiopatológico al reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular), con una acción cardiovascular (CV) entre neutra y beneficiosa, otros fármacos como los análogos péptido similar al glucagón (aGLP-1) tendrían un comportamiento más completo, a nivel cardiovascular (CV), renal, … al actuar sobre 6 de las 8 alteraciones fisiopatológicas responsables de la DM2 (el octeto ominoso) como hemos visto en los distintos ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) publicados hasta la fecha.
Hoy sin embargo, hablamos cuál debería ser el primer fármaco inyectable elegir en el paciente con DM2 tras el tratamiento con fármacos orales, un tema a instancias de un debate planteado entre los Dr Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez en el último Congreso del International Diabetes Federation (IDF) realizado en Busan (Corea).
La realidad es que sabemos que la GPC de la American Diabetes Association (ADA)/ European Association for the Study of Diabetes (EASD) plantean desde sus recomendaciones del año pasado que los aGLP-1 serían preferibles a la insulina (INS) como el primer fármaco antidiabético inyectable a prescribir al paciente con DM2 tras el tratamiento oral.
Esta admitido la utilización de aGLP-1 en el paciente que ya lleva la INS basal en su régimen terapéutico como una medida con la que reducir la glucemia postprandial (GPP) y con ello los niveles de HbA1c si la glucosa basal en ayunas (GB) se encuentra en el objetivo; con ello se reducen las necesidades de INS (unidades), el peso y el riesgo de hipoglucemias. Sin embargo, como primera medicación en el paciente con criterios de insulinización no queda aún hoy aclarado.
En este sentido los Dr Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez debatieron la pertinencia (ambos con sentidos distintos) de utilizar una u otra alternativa terapéutica en el caso de no alcanzar el objetivo terapéutico a pesar de utilizar uno o dos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), según nos informa medscape.
Cierto que los aGLP-1 tiene dos efectos fundamentales sobre el páncreas, estimulan la secreción de INS y reduce los niveles de glucagón con lo que se reduce la GPP, unas propiedades que desaparecen en el caso de que exista hipoglucemia; aun existiendo un ligero riesgo de ésta con estos fármacos. Reducen el apetito por diversos mecanismos entre los que se encuentra la activación del sistema nervioso central (SNC) permitiendo una pérdida ponderal. Todo ello permite la reducción de la HbA1c en corto espacio de tiempo, si bien es cierto que algunos pacientes (muchos o pocos, no lo sabemos) no mantienen este objetivo más allá de un año, de ahí que el control del péptido-c sea una buena forma de conocer la función de las células betapancreáticas y controlar la respuesta a largo plazo, señalan. La siguiente consecuencia de ello es que son fármacos que debería utilizarse precozmente en la evolución del la DM2.
Los aGLP1 como nos han informado los distintos ECANICV reducen los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con enfermedad CV previa, entre los que se encuentran la muerte CV (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), la muerte por cualquier causa (MCC) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC), en alguno de ellos. Pues actuan sobre la inflamación sistémica, sobre las función endotelial, el metabolismo lipídico y la presión arterial (PA).
Su asociación con los iSGLT-2 (empagliflozina) y con la pioglitazona aumentaría el efecto sobre los EvCV en comparación con los fármacos más clásicos, añaden.
Comentan como análisis recientes, por ejemplo con uno de ellos el dulaglutide (inyectable semanal) mejora la calidad de vida (días ajustados por calidad de vida –QALYs), años de vida y costes en comparación con la INS glargina. Con todo, sus efectos gastrointestinales afectan a la adherencia al tratamiento.
En cuanto a su potencia en el descenso de la HbA1c estudios con liraglutide frente a INS glargina muestra una superioridad de ésta (1,8%) frente a aquella (1,2%) cuando se añaden a otros ADNI en pacientes con HbA1c entre 7,5-12%. Si bien es cierto que la INS es el principal agente en implicado en la producción de hipoglucemias (41,3% INS glargina frente a 13,7% con liraglutide, p inferior a 0,001).
Con todo, unas moléculas como las INS frente a otras los aGLP-1 tiene unas indicaciones claras que deben tenerse en cuenta.
Así, debe prescribirse siempre INS frente a los aGLP-1 cuando el paciente tenga diabetes tipo 1 (DM1), se trata de pacientes jóvenes (niños, adolescentes), gestantes, existan hiperglucemias graves, hiperglucemias sintomáticas con HbA1c mayores de 10%, en pacientes con cirrosis, pacientes en diálisis, postrasplantados con DM, fibrosis quística asociada a DM y cáncer medular de tiroides.
En el caso de un paciente con EvCV previos los diversos ECANICV han mostrado beneficios claros de los aGLP-1 frente a la INS, por tanto serían superiores en esta situación, pero en ausencia de EvCV aún con alto RCV las evidencias son limitadas.
En cuanto al coste por tratamiento, refiriéndonos a EEUU el tratamiento de aGLP-1 durante 30 días rondaría entre 600-980 $, unas entre 10-40 veces más costoso que la INS humana y dos o tres veces más en los análogos de INS.
Todo ello hace a las INS a mi modo de ver más efectivas y eficientes que los aGLP-1 en pacientes sin EvCV previos en países que los pacientes se hacen cargo de coste de los fármacos. Con EvCV previos y obesidad en principio estarían indicados.
Hay que decir que los aGLP-1 no estan disponibles en todo el mundo y que en países desarrollados como EEUU o UK la prescripción va de un 7% en el 2017 a menos del 12% en la actualidad.
Concluyen que las INS a nivel general continuarían siendo los fármacos inyectables preferibles tras el tratamiento con ADNI.
International Diabetes Federation (IDF) Congress 2019. Debate presented December 5, 2019.
Miriam E. Tucker. Docs Debate Insulin vs GLP-1 Agonist as First Injectable for T2D. Medscape December 12, 2019
Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.
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