Hace unos días acudió a mi consulta una paciente que tras múltiples consultas en el mes de marzo con una sintomatología poco clara, atípica o con tintes funcionales, astenia, sensación del mal estado y un leve estado catarral fue remitida a urgencias e ingresada por una radiografía sugestiva de neumonía intersticial, probablemente vírica. Los repetidos PCR (reverse transcriptase–polymerase chain reaction) en los 6 días de ingreso fueron negativos y fue dado de alta con el diagnóstico de neumonía vírica con PCR negativo al coronavirus COVID-19. Al mes del ingreso le hice una RX de control que fue normal y unos anticuerpos IgG por ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) que resultaron ser positivos. Es decir pasó una neumonía por COVID-19 con PCR repetidamente negativas.
*Es este sentido, en post anteriores hablamos sobre las pruebas serológicas para el diagnóstico de la infección por coronavirus COVID-19. A raíz de un estudio publicado por Cheng et al en Ann Intern Med hicimos un repaso de las mismas diferenciando a los test que detectan la infección directamente (el virus, el famoso RT-PCR -reverse transcriptase polymerase chain reaction- ) de aquellos otros indirectos que detecta anticuerpos contra el mismo; que indicarían que se está pasando la infección (IgM) o que ya se pasó (IgG), fundamentales para conocer la inmunidad personal y poblacional, para vigilancias epidemiológicas, y estudio de seroprevalencia tras vacunaciones...
Sin embargo, es conocido que los anticuerpos tardan días o semanas en ser detectados desde los primeros síntomas de modo que resultados negativos no descartan la infección por COVID-19 sobre todo en aquellos pacientes los que han sido recientemente expuestos.
La duda que persiste si pasada la infección los anticuerpos adquiridos protegen al individuo de una segunda infección, que no se comportara como la vacunación de la gripe en la que la inmunidad dura poco solo para la temporada para la que ha sido vacunado.
La realidad es que los estudios al respecto, según señala uno de los artículos que da pie a este post, son pequeños y limitados en el tiempo. Según éstos la cantidad de anticuerpos no están en relación con la gravedad o la mejoría clínica de la infección por COVID-19, y suelen elevarse al tiempo que la carga viral (máxima al inicio de la enfermedad) se reduce.
El RNA viral se detecta con el RT-PCR siendo el test más seguro para el diagnóstico de la infección por COVID-19 y se realiza mediante la utilización de un hisopo nasofaríngeo o de otros lugares del tracto respiratorio. No todos los fabricantes utilizan los mismos objetivo genéticos del virus para detectar el mismo, yendo desde los nucleocápsides de la capsula, las espículas o el RNA dependiente del RNA polimerasa o ciertos genes (ORF1), de modo que las sensibilidades pueden variar. Por otro lado, presentar un PCR positivo refleja únicamente que se ha encontrado RNA vírico pero no demuestra que existan virus viables.
Habitualmente el PCR es positivo desde el primer día de los síntomas y se va reduciendo a partir de la tercera semana llegando a ser indetectable. En pacientes más graves e ingresados el PCR aún teniendo valores más bajos que casos más leves se puede prolongar más allá de la enfermedad llegando hasta la 6 semana. En algunos casos, se han encontrado positividades tras dos resultados negativos del PCR con intervalos de 24 horas, lo que plantea la duda de resultados falsos negativos, reinfección por el virus o una reactivación del mismo. Por otro lado, hemos de tener en cuenta que la positividad del PCR varía según los medios, por ejemplo, se reduce más lentamente en el esputo, de modo que puede ser positiva tras muestras nasofaríngeas negativas. Del mismo modo, en las heces se ha encontrado PCR positivo más allá de las determinaciones nasofaríngeas. Sin embargo, no se relacionaron con la gravedad de clínica.
También se ha demostrado títulos de positividad de RT-PCR mayor en el lavado broncoalveolar (93%), esputo (72%), torunda nasal (63%) y faríngea (32%).
Con todo, se admite que la especificidad de los test del RT-PCR es del 100%, de modo que los falsos negativos del PCR pudieran corresponder o a tiempos no apropiados para la toma de muestra en relación a la enfermedad o a la mala técnica en la toma de la muestra especialmente nasofaríngea. Los falsos positivos se deberían a errores de la técnica y a contaminaciones.
El diagnóstico serológico es interesante en paciente con poca clínica, a las dos semanas de haber iniciado los síntomas, y es una herramienta muy importante para conocer el estado inmunitario de la comunidad y para identificar los individuos que son “inmunes” a la enfermedad.
En realidad, hay estudios que muestran que tanto la seroconversión de las IgM como de las IgG se encuentran en todos los pacientes con COVID-19 a la 3º y 4º semana. La IgM empieza a reducirse a partir de la 5 semana y desaparece a la 7º. La IgG persiste mas allá de la 7º semana.
Antes de 5,5 días el PCR tiene su positividad mayor mientras que la IgM ELISA alcanza su máxima positividad a partir de este punto. La especificidad del las IgG y las IgM por ELISA para el diagnóstico del COVID-19 es del 95%. Si bien es cierto que los anticuerpos pudieran tener una reactividad cruzada con otros coronavirus incluido el SARS-CoV.
Aunque la prueba de los anticuerpos neutralizantes no se realiza rutinariamente altos títulos de IgG por ELISA se correlacionan con dichos anticuerpos. La persistencia de anticuerpos neutralizantes contra el virus COVID-19 (Nabs), básicamente IgG, que serían los realmente protectores, no han sido demostrados de forma fehaciente, pero se han encontrado éstos en períodos superiores a 40 días en ciertos estudios aunque se desconoce su duración en el cuerpo.
Comentan, algo que desconocía, que la detección de material genético viral en el límite de la detección días o semanas tras la finalización de la infección (desaparición de síntomas) al parecer no significaría que existiera riesgo de contagio; aunque no existen evidencias claras de esta afirmación.
En el caso del SARS, el SARS-CoV-1, las concentraciones de IgG aguantaron entre 4-5 meses hasta que empezaron a reducirse lentamente durante 2-3 años.
De la misma forma los Nabs del otro coronavirus el MERSCoV (el virus del Middle East respiratory syndrome) persistieron más de 34 meses tras la curación de los pacientes.
La detección del IgG Nabs para el COVID-19 no significa en este momento –aunque lo sugiere- que exista una inmunidad permanente. Los estudios con este virus son pequeños y alguno post infección realizados en primates no sufrieron la reinfección del mismo virus 28 días tras la inoculación.
En cuanto a los SARS-CoV-1 y el MERS-CoV no se conoce si es posible la reinfección, y es que la reinfección ocurre en al menos 3 de los 4 coronavirus más frecuentes que producen en catarro común.
Enlazando con el caso clínico que les he mostrado, existen series de pacientes en los que la carga viral determinada por PCR es baja o inexistente en el cénit de la enfermedad, y otros que con PCR repetidamente negativos tras la enfermedad por COVID-19 en los que se detectó el RNA del mismo por frotis faringeo más allá de 10 días. Todos ellos eran pacientes con pocos síntomas y con neumonías estables o que mejoraron. Sin embargo, no hay evidencia que éstos pudieran trasmitir la enfermedad tras su mejoría clínica en individuos normales aunque se recomienda precaución en aquellos pacientes inmunodeprimidos.
Falta conocer la reactividad cruzada con otros coronavirus, fuente de falsos positivos, algo que aún hoy no ha sido de todo dilucidado, y es algo que preocupa cuando se hace extensivo los test a poblaciones de baja prevalencia, como la nuestra, en las que la cantidad de falsos positivos puede no ser desdeñable y complicar la interpretación de los resultados en estudios epidemiológicos.
Lo que más importa en este sentido es determinar si la respuesta inmunológica en forma de un IgG importante pudiera interpretarse como que el individuo ha quedado inmunizado para el virus, algo necesario para poder evaluar las posibles recurrencias de la infección.
Concluyen, que los datos sobre la respuesta inmunitaria por anticuerpos tras la infección del COVID-19 es limitada, que los modelos animales mostrarían inmunidad contra la reinfección, al menos temporalmente. Sin embargo, la respuesta inmune no es del todo conocida tras la infección habida cuenta que faltan datos al respecto.
Kirkcaldy RD, King BA, Brooks JT.COVID-19 and Postinfection Immunity: Limited Evidence, Many Remaining Questions. JAMA. 2020 May 11. doi: 10.1001/jama.2020.7869. [Epub ahead of print]
Matthew P Cheng , Jesse Papenburg , Michaël Desjardins , Sanjat Kanjilal , Caroline Quach , Michael Libman , Sabine Dittrich , Cedric P Yansouni. Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus-2: A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020 Apr 13. doi: 10.7326/M20-1301. Online ahead of print.
Nandini Sethuraman , Sundararaj Stanleyraj Jeremiah , Akihide Ryo. Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2. JAMA . 2020 May 6. doi: 10.1001/jama.2020.8259. Online ahead of print.
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