A vueltas con la semaglutida (Wegovy®) y la obesidad

A vueltas con la semaglutida (Wegovy®) y la obesidad

Últimamente se está hablando mucho en los medios sobre necesidad de recomendar o no, de financiar  o no, a un fármaco “nuevo” de características únicas para perder peso, la semaglutida (SEMA) 2,4 mg (Wegovy ®),  un medicamento que se inyecta una vez a la semana y que ha demostrado reducir el peso de manera sensible en pacientes que siguen una dieta hipocalórica. 

 La SEMA es un un fármaco ya conocido por todos los médicos, pues se está utilizado, aunque con menos dosis en el tratamiento de la diabetes tipo 2, también vía por subcutánea semanal (Ozempic®) y por vía oral diaria (Rybelsus®).

Un fármaco que pertenece a la familia de las incretinas,  conocidas en el tratamiento de la diabetes tipo 2, y perteneciente al grupo de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), unos medicamentos que son capaces de aumentar la sensación de saciedad y con ello ingerir menos alimentos  y  perder peso. Además tienen propiedades beneficiosas a nivel cardio y cerebrovascular. Y es que los receptores de los GLP1 se encuentran no solo en el aparato digestivo si no en diversos tejidos de nuestro cuerpo como  el cerebro, con lo que regularían el apetito y con ello  la ingesta.

La semaglutida a los tres años en la vida real del paciente con diabetes

La semaglutida a los tres años en la vida real del paciente con diabetes

La semaglutida (SEMA) 2,4 mg (Wegovy ®),  un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) últimamente se ha lanzado a los medios no únicamente sanitarios al ser el aGLP1 que inyectádose una vez a la semana tiene más evidencias en efectividad en la reducción ponderal* en pacientes obesos (≥30 kg/m² de índice de masa corporal -IMC)  o con sobrepeso (27 kg/m2 a <30 kg/m2 )  con morbilidad debida a éste y que siguen una dieta hipocalórica e incremento de la actividad física. 

Sin embargo, la SEMA ya la utilizamos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, también vía por subcutánea semanal (Ozempic®) a dosis más reducida y también por vía oral diaria (Rybelsus®) a dosis distintas, mayores habida cuenta la distinta vía de administración, y de la que hemos hablado en alguna ocasión.

aGLP-1 y suicidio

aGLP-1 y suicidio 

Un tema complicado es el del suicido en el paciente con diabetes (DM). Y es complicado pues paciente con DM tendría más prevalencia de depresión y con ello de la ideación suicida, y la obesidad acompañante también.

Una revisión sistemática con metaanálisis de Wang B et al (estudio PROSPERO, 2017)  que comentamos en el blog de la redGDPS, estimó el riesgo de suicidio en estos pacientes y el peso del suicidio en la mortalidad del paciente con DM. En éste entre enero del 1980 y octubre del 2016 se seleccionaron estudios a partir de  bases de datos médicas y psiquiátricas Pubmed, Embase, and PsycINFO que evaluaran el riesgo de suicidio asociado a la DM. De los 28 estudios analizados se demostró que la presencia de DM incrementa de manera significativa el riesgo de suicidio RR  1,56 (IC 95% 1,29-1,89; p inferior a  0,001). Según los tipos de DM, el subgrupo de DM tipo 1 (DM1) el RR fue superior,  de 2,25 (IC 95% 1,50-3,38; p inferior a 0,001).

Sin embargo, las terapias que se utilizan para su tratamiento también pueden aumentar estos riesgos suicidas. Así, también han existido fármacos antidiabéticos, o contra la obesidad  que fueron retirados de mercado por su posibles riesgos suicidas. O, en pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica (CB) aunque, señalan, solo puntualmente.

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

                                

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

Tres años han pasado desde el último algoritmo terapéutico de la redGDPS (a la que pertenezco y tengo responsabilidades); el anterior fué del 2020, y este a su vez de uno previo del 2017, manteniendo su diseño circular con dos entradas; condicionantes clínicos –mitad superior- y grado de control glucémico –inferior-.
La justificación de esta actualización es el tiempo pasado y los cambios en la evidencias con la incorporación de nuevos fármacos, nuevas familias de fármacos con nuevas indicaciones según comorbilidades o complicaciones del paciente.

En la revista Diabetes práctica 2023: 14(02):37-75 (adjunto dirección pdf) se desarrollan cada uno de los apartados con los que justificar los cambios de un algoritmo con respecto al otro.
Visualmente, si se fijan es muy parecida en cada uno de sus apartados clínicos y de control glucémico a la anterior del 2020; solo cambian tres entradas:  la de “Enfermedad CV establecida” por “Enfermedad CV establecida/Elevado RCV”, la de  “>75 años/Fragilidad” por solo “Fragilidad” y en el apartado de “Enfermedad renal crónica” (ERC) que se resume un solo apartado al entender que la ERC es un proceso continuo. 

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides 

En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a  las agencias reguladoras dar una recomendación clara. 

Ocurrió con el liraglutide (ya lo  comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores)  hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a  10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este. 

Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

¿Como está la cuestión en la actualidad?

Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto.  Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo  éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal  o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2,  haya provocado  el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país. 

Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas  si no en otros tejidos como  en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.

Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.

La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.

Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol  el año pasado  por  Weiting Hu et al  que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un  aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides  RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).

Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de  Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides  que fueron aparejado para el análisis con 45.184  individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor  riesgo de cáncer de tiroides  HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento. 

Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso  y problemas de clasificacion el tipo de tumor …

Quedan por tanto, otra vez,  dudas razonables que exigirían más estudios al respecto. 

Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.

Weiting Hu, Rui Song, Rui Cheng, Caihong Liu, Rui Guo, Wei Tang, et al.Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne) . 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859. ECollection 2022. PMID: 35898463 PMCID: PMC9309474 DOI: 10.3389/fendo.2022.927859

Julien Bezin, Amandine Gouverneur, Marine Pénichon, Clément Mathieu, Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.Diabetes Care . 2023 Feb 1;46(2):384-390. doi: 10.2337/dc22-1148. PMID: 36356111 DOI: 10.2337/dc22-1148

Rachel Pessah-Pollack. TikTok's Fave Weight Loss Drugs: Link to Thyroid Cancer?. Medscape. Perspective - American Thyroid Association- March 15, 2023

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.

Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

En ocasiones en el blog de la redGDPS hemos hablado del efecto secundario del tratamiento de un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1), el semaglutide (SEMA) y el riesgo de exacerbar la retinopatía diabética (RD); algo que a distancia se ha supuesto en el dulaglutide y que ha hecho que, o en ambas, o al utilizar los aGLP-1 en general, se recomiende, aunque no se haga, tener una exploración de la retina previa. La relación con el descenso de la HbA1c brusco (similar al tratamiento con insulina –INS- en el Diabetes Control and Complications Trial -DCCT- en pacientes con diabetes tipo 1 –DM1) también se le ha relacionado con la posible causa de este efecto secundario.

El SEMA (subcutáneo) en el estudio SUSTAIN mostró ser capaz de reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95). Del mismo modo, en el PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) la SEMA oral lo demostró frente a placebo y diversos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Y en este como en aquel se evaluaron los eventos adversos dentro los que se incluían a la RD. Así tanto en este como con el SUSTAIN-6 se demostró como la SEMA aumentaba el riesgo de RD en general detectadas al principio del tratamiento y que relacionaron con el grado de descenso del HbA1c y con la rapidez en su reducción en pacientes que ya tenían RD previa. De ahí la recomendación de conocer el estado de la retina antes de iniciar el tratamiento.

En este sentido van  los resultados de un metaanálisis de Stewart G  et al recientemente publicado. Un metaanálisis con metaregresión  sobre  los siete ensayos clínicos no aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) en aGLP1 que estudió a 56.004 pacientes, en los cuales la prevalencia de RD iba del 9 al 31%; al tiempo que un segundo análisis de 11 ECA (11.894) con SEMA que documentaron el seguimiento de casos con RD.

De éstos, 6 de los ECA de no inferioridad CV que evaluaron la RD no encontraron evidencias que los aGLP1 incrementaran el riesgo relativo (RR) de RD, 1,09 (IC 95% 0,925 a 1,289, p = 0,30), pero hubo uno con SEMA parenteral (SUSTAIN-6) que sí RR 1,73 (IC 95% 1,10 a 2,71, p = 0,02).
Los cambios en la RD se detectaron, por tanto, en la SEMA subcutánea más allá de un año de tratamiento RR 1,559 (IC 95% 1,068 a 2,276, p = 0,022) y cuando la HbA1c se reducía más de 1% RR 1,59 (IC 95% 1,092 a 2,316, p = 0,016).

En cuanto a  la comparación riesgo adverso o posible beneficio de los aGLP1 en general la tasa de diferencia para el empeoramiento de la RD fue de 0,001 o un número de pacientes necesario para tratar (NNT) para un caso de RD de 1000 en comparación con prevenir un evento CV (EvCV) – 0,013, o un NNT de 77.
En cuanto al SEMA exclusivamente el NNT para la RD fue de 77 y el NNT para un EvCV de 43. Lo que nos hace sopesar los riesgos de RD de esta molécula antes de prescribirla y la recomendación de un examen oftalmológico previo, habida cuenta que este riesgo aumenta si se tiene una RD previa, algo que advierte el prospecto del producto.

El subanálisis de los 11 ECA con SEMA, o 11.894 pacientes, en los que 6 (n= 5.610) eran de SEMA oral  y 5 ECA de SEMA subcutáneo (n= 6.284) el incremento global de las tasas relativas de empeoramiento de la RD o nuevos casos de RD  fueron RR 1,218 (p = 0,049). Siendo los cambios en las tasas de RD básicamente debidos a la SEMA subcutánea y al cabo de un año RR 1,559 (p= 0,022) y cuando el descenso del HbA1c fue superior al 1% RR 1,590 (p =0,016). 

No hubo diferencias con el SEMA oral y no se obtuvieron efectos si el análisis se hacía sin el SUSTAIN 6 (falta de potencia del análisis).

Stewart G, Albert Emily M Wood, Vaishaliben Ahir. Glucagon-like peptide 1-receptor agonists and A1c: Good for the heart but less so for the eyes?.Diabetes Metab Syndr. 2022 Dec 28;17(1):102696. doi: 10.1016/j.dsx.2022.102696.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].

Miriam E. Tucker. Eye Check Important Before Starting Semaglutide for Diabetes. News - Medscape Medical News. January 24, 2023