Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides
En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a las agencias reguladoras dar una recomendación clara.
Ocurrió con el liraglutide (ya lo comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores) hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a 10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este.
Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
¿Como está la cuestión en la actualidad?
Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto. Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2, haya provocado el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país.
Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas si no en otros tejidos como en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.
Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.
La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.
Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol el año pasado por Weiting Hu et al que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).
Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides que fueron aparejado para el análisis con 45.184 individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor riesgo de cáncer de tiroides HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento.
Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso y problemas de clasificacion el tipo de tumor …
Quedan por tanto, otra vez, dudas razonables que exigirían más estudios al respecto.
Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.
Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.
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