Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Si hay un tema que me atrae es el de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y sus efectos secundarios, sobre todo desde el afaire de la retirada del rofecoxib (Vioxx) años ha (2004), al aumentar éste el riesgo relativo (RR) cardiovascular (RCV)   de eventos CV (EvCV) como infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable, muerte súbita, y accidente vásculo cerebral –AVC- frente al naproxeno del 2,38 (IC 95%  1,39-4,00; P 0,002), lo que obligó a retirado del mercado.

Unos resultados que fueron refutados años después por revisiones de las evidencias como el McGettigan P, et al, demostrando como éste fármaco tenía un RCV semejante a otros AINEs comercializados tan corrientes como el diclofenaco; así el rofecoxib en altas dosis presentaba un RR del 1,45 (IC 95% 1,33-1.59), cuando el RR del diclofenaco era del 1,40 (1,27-1,55), aunque no el naproxeno 1,09 (1,02-1,16), que al parecer es neutro en este tema. 

El ensayo clínico aleatorizado (ECA) el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) vino a despejar esta cuestión quedando el  naproxeno como el AINE más seguro a nivel cardiovascular e informando que otros COX-2 semejantes al rofecoxib como el celecoxib (comercializado) eran distintos a  nivel CV con respecto al ibuprofeno  o el naproxeno. 

Más evidencias sobre el condroitin sulfato en el tratamiento de la artrosis

Más evidencias sobre el condroitin sulfato en el tratamiento de la artrosis

Suelo seguir el tema de los SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArtritis), al  no ser un tema cerrado y sobre todo, al ser un tema polémico en donde las evidencias son escasas y a veces contradictorias, o en donde que la significación estadística se traduce en escasos beneficios clínicos. Incluso como comentamos cuando el placebo incluso puede ser superior al propio fármaco estudiado, como vimos. 
Una revisión de de la  Cochrane Collaboration señaló que el condroitín sulfato (CS) (solo o en combinación con glucosamina) supera al placebo en la mejoría del dolor en pacientes con artrosis, pero solo en  ensayos clinicos  (ECA) de corta duración y de calidad variable. Unos beneficios de moderados a bajos aunque clínicamente significativos.
El CS son sustancias que se encuentra de manera natural en los tejidos, sean humanos o de animales, y en muchos países es considerado un suplemento dietético y vendido como tal. El que se comercializa para el tratamiento de la artrosis proviene de cartílagos animales, habitualmente marinos. 
Se advierte que el CS tiene altas dosis de manganeso por lo que su utilización crónica podría dar lugar a su acumulación (de ahí que se recomienden tratamientos intermitentes). Como efectos secundarios puede dar diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.
Un estudio prospectivo reciente realizado en Europa por el laboratorio fabricante de la molécula durante 6 meses en tres brazos, uno doble-ciego, otro doble simulación, placebo y celecoxib (200 mg/d), en el que se evaluaron los cambios mediantes una escala analógica visual (VAS) y el índice de  Lequesne Index (LI) como objetivos primarios y en los objetivos secundarios las escalas de  Minimal-Clinically Important Improvement (MCII) y  Patient-Acceptable Symptoms State (PASS).
Se incluyeron a 604 pacientes de 5 países europeos con artrosis de rodilla diagnosticados según los criterios de la  American College of Rheumalogy (ACR) y fueron seguidos durante 182 días.
Según éste, tanto el CS como el celecoxib mostraron una mayor reducción del dolor y del LI que el placebo.
Según análisis en intención de tratar, la reducción de la VAS en el 182 días en el grupo del CS fue de -42,6 mm y en el grupo de celecoxib -39,5 mm, significativamente mayor que el grupo placebo -33.3 mm (p=0,001 en el CS y de p=0,009 para el celecoxib), no encontrando diferencias entre el CS y el celecoxib. Utilizando la escala LI hubo una reducción en el grupo del CS de -4,7 y en el de celecoxib -4,6, mayor que en el grupo placebo -3,7 (p=0,023 para el CS y de p=0,015 para el celecoxib). Tampoco se observaron diferencias entre el CS y el celecoxib.
En cuanto a los objetivos secundarios (test de MCII y la PASS) también mejoraron significativamente a los 182 días en el CS y el celecoxib.
Tanto uno como otro tuvieron unos perfiles de seguridad excelentes, señalan.
Concluyen que la administración de 800 mg al día de CS es superior al placebo y similar a la administración de celecoxib en la reducción del dolor y en la mejora de la función a los 6 meses en pacientes con artrosis de rodilla. Consideran que el CS debería considerarse como fármaco de primera intención en el tratamiento de la gonartrosis. Con todo la mejoría de la función articular  con el celecoxib es más rápida que con el CS.
Un dato más para la discusión.

Reginster JY, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017 May 22. pii: annrheumdis-2016-210860. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860. [Epub ahead of print]

Nicky Broyd. Chondroitin Sulfate 'Helps Knee Osteoarthritis'. Medscape. May 26, 2017

Singh JA1, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 28;1:CD005614. doi: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.

El celecoxib muestra su no inferioridad cardiovascular frente al ibuprofeno y naproxeno

El celecoxib muestra su no inferioridad cardiovascular frente al ibuprofeno y naproxeno

No hace mucho hablamos del estudio Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT) que analizaba la seguridad cardiovascular del celecoxib (tras cambio de tratamiento) frente al mantenimiento de AINE no específicos, en pacientes de más de 60 años con artritis o artritis reumatoide sin enfermedad CV previa y que tomaban AINES (diclofenaco o ibuprofeno) de manera crónica. Como vimos fueron aleatorizados a cambiar a celecoxib o continuar con su AINE. Los 7297 individuos aleatorizados se siguieron  durante 3 años, 3647 con celecoxib y a 3650 a continuar con su AINE no específico. Tras ello concluyeron que en pacientes de 60 años o más sin ECV previos la utilización crónica de AINES no específicos tiene un riesgo de padecer eventos cardiovasculares –ECV- semejante a la utilización del celecoxib, hazard ratio (HR) de 1,12 (IC 95% 0,81-1,55; p = 0,50). Aunque se detectaron más eventos CV graves en el grupo de celecoxib que en el de los AINE no específicos (22% frente a  16.1%, p inferior a 0,001). En cuanto a las complicaciones gastrointestinales solo se detectaron 15 secundarias al tratamiento, (0,078/100 pacientes y año con el celecoxib frente a  0,053/100 pacientes año con AINE no específicos). Aunque fueron más graves en los AINEs no específicos que con el celecoxib.
Como comentamos estos datos llovía sobre mojado tras el metaanálisis de Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration et al publicado en el 2013 en Lancet por sobre 280 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) -124.513 individuos- que ya no habían encontrado diferencias en los eventos cardiovasculares (ECV) entre los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa -2 (COX-2) y el diclofenaco. Todos, salvo el naproxeno, incrementaban aproximadamente en tres veces el riesgo de ECV.  
En dicho post esperábamos los resultados del Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) que estaba evaluando la seguridad cardiovascular del celecoxib, ibuprofeno y naproxeno en una cohorte de 20.000 pacientes con artrosis o artritis reumatoide. En realidad se trataba de un ECA que aleatorizando los tres fármacos intenta evaluar la no inferioridad del celecoxib frente a los otros dos fármacos en un objetivo compuesto cardiovascular que incluye muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculo cerebral (AVC) no faltal. La no inferioridad precisa que el HR sea 1,12 o inferior con un intervalo de confianza al 97,5%  que no supere el 1,33 en población en intención de tratar o 1.40 o inferior en la población en tratamiento.
Los 24.081 tuvieron un tratamiento de 20.3 ± 16 meses y un seguimiento de 34,1 ± 13,4 meses. Según éste análisis en intención de tratar el HR del celecoxib frente al naproxeno fue del 0,93; (IC 95% 0,76 a 1,13), el HR entre el celecoxib y el  ibuprofeno 0,85 (IC 95 0,70 a 1,04; p inferior a 0,001 para la no inferioridad en ambas comparaciones).
Mientras en el análisis en tratamiento el HR del celecoxib frente al naproxeno fue de 0,9 (IC  95% 0,71 a 1,15; y el HR del celecoxib frente al ibuprofeno, 0,81 (IC 95%  0,65 a 1,02; P inferior a 0,001 para la no inferioridad en ambas comparaciones).
En cuanto a los eventos gastrointestinales fueron significativamente más bajos en el grupo del celecoxib que con el naproxeno (p= 0,01) o el ibuprofeno (p=0,002).
En cuanto a eventos renales fue significativamente más bajo con el celecoxib  que con el ibuprofeno (p 0,004) pero no significativamente más bajo que con el naproxeno (p 0,19).
Concluyen que con dosis moderadas el celecoxib (dosis media 209±37 mg)  no es inferior a nivel cardiovascular con respecto al ibuprofeno (2045 ±246 mg) o el naproxeno (852 ± 103 mg).
Sorprende, con todo, las escasas diferencias con el naproxeno que contradeciría estudios previos.
Podemos decir, que el PRECISION, entierra como efecto de clase lo que el Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study (VIGOR) con el rofecoxib generó. El VIGOR señaló un aumento del riesgo relative (RR) de este antiinflamatorio en la producción de ECV (IAM, angina inestable, muerte súbita, AVC…) frente al naproxeno del 2,38 (IC 95%  1,39-4,00; P 0,002), lo que lo hacía inaceptable. Fue retirado del mercado.

Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, et al; PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016 Nov 13. [Epub ahead of print]

MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I, McMurray JJ, Scheiman JM, Hallas J, Findlay E,  et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT). Eur Heart J. 2016 Oct 4. pii: ehw387. [Epub ahead of print]

Mukherjee D1, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001 Aug 22-29;286(8):954-9.

Escasas diferencias entre el celecoxib y los antiinflamatorios no esteroideos no específicos

Escasas diferencias entre el celecoxib y los antiinflamatorios no esteroideos no específicos

Como vimos en un metaanálisis de Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration et al publicado en el 2013 en Lancet por sobre 280 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) -124.513 individuos- que comparaban diversos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) frente a placebo y 474 ECA -229.296 individuos- que comparaban AINES con otros fármacos, no se encontraron diferencias apreciables en los eventos cardiovasculares (ECV) entre los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa -2 (COX-2) y el diclofenaco, el AINE más utilizado. Tanto unos como otros incrementaban aproximadamente tres veces el riesgo de ECV. Por el contrario, el naproxeno se mostraba neutro en este efecto secundario.
Estas conclusiones fueron recogidas por los revisores de la US Food and Drug Administration (FDA), la Arthritis Advisory Committee (AAC) y la Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM) señalando que el riesgo cardiovascular (RCV) está incrementado en los COX2 y los AINE no selectivos, pero no en el naproxeno. En el 2005 tanto la FDA como la AAC ya habían advertido que los tres COX-2 aprobados (celecoxib, rofecoxib y valdecoxib) generan un mayor riesgo de ECV frente a placebo. 
En cuanto al celecoxib se esperan los resultados de un ECA prospectivo el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) que evalua la seguridad cardiovascular del celecoxib, ibuprofeno y naproxeno en una cohorte de 20.000 pacientes con artrosis o artritis reumatoide. Finalizará cuando se alcancen los 762 eventos tras 18 meses de seguimiento.
En este sentido, el estudio Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT) que comentamos evalúa la seguridad cardiovascular del celecoxib (tras cambiar el tratamiento a) frente al mantenimiento de AINE no específicos, en un escenario europeo. Se realizó en pacientes de más de 60 años con artritis o artritis reumatoide sin enfermedad CV previa y que tomaban AINES (diclofenaco o ibuprofeno) de manera crónica. Fueron aleatorizados a cambiar a celecoxib o continuar con su AINE.
El objetivo primario fue la hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o síndrome coronario agudo con biomarcadores positivos, accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, muerte cardiovascular (MCV); y utilizando para ello un modelo estadístico Cox con un límite previo de no inferioridad de 1,4 en la tasa de riesgo (hazard ratio –HR).
Se aleatorizaron a 7297 individuos con un seguimiento medio de 3 años en la Atención Primaria (AP) de UK, Dinamarca y Holanda entre enero del 2008 y marzo del 2013, en 9 centros y 706 consultas de AP. Fueron aleatorizados a 3647 con celecoxib y a 3650 a continuar con su AINE no específico.
En este tiempo los eventos CV primarios superaron escasamente a los esperados siendo las tasas de riesgo similares para el celecoxib 0,95 por 100 pacientes y año que para los AINEs no específicos 0,86 por 100 pacientes y años, siendo la HR de 1,12 (IC 95% 0,81-1,55; p = 0,50). En el caso que la comparación se hiciera según intención de tratar (ITT), las tasas fueron de 1,14 por 100 pacientes y año en el celecoxib y de 1,10 por 100 pacientes y año con los AINEs no específicos, siendo la HR de 1,04 (IC 95%, 0,81-1,33; p= 0,75). Se alcanzó, por tanto, el objetivo previo de no inferioridad en el ITT. Según éste límite superior con un 95% de confianza  el riesgo del tratamiento asociado con el celecoxib fue de 2 eventos primarios por cada 1000 pacientes y año de exposición. Se detectaron más eventos CV graves en el grupo de celecoxib frente al de los AINE no específicos (22% frente a  16.1%, p inferior a 0,001).
En cuanto a las complicaciones gastrointestinales solo se detectaron 15 secundarias al tratamiento, (0,078/100 pacientes y año con el celecoxib frente a  0,053/100 pacientes año con AINE no específicos). Aunque fueron más graves en los AINEs no específicos que con el celecoxib. También las reacciones hematológicas fueron más graves con los AINEs no específicos.
Más pacientes abandonaron el celecoxib que los AINES no específicos (50,9% frente a 30,2%, p inferior a 0,005). En este sentido, el 23,3% del grupo del celecoxib señalo falta de eficacia frente al 9,7% del grupo de los AINE no específicos.
Concluyen, que en pacientes de 60 años o más sin ECV previos la utilización crónica de AINES no específicos tiene un riesgo de padecer ECV semejante a la utilización del celecoxib. En este sentido no existiría ninguna ventaja a la hora de cambiar un AINE no específico por el celecoxib. Mirándolo de otra manera, el cambio a celecoxib no aumenta el riesgo de ECV más allá de 2 ECV por 1000 pacientes y año.

MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I, McMurray JJ, Scheiman JM, Hallas J, Findlay E,  et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT).
Eur Heart J. 2016 Oct 4. pii: ehw387. [Epub ahead of print]

Larry Hand. Celecoxib, Nonselective NSAID CV Risk Similar in Primary-Care Setting: SCOT Published. Medscape October 13, 2016

FDA Briefing Document. Joint meeting of the Arthritis Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, February 10-11, 2014. 

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]

Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher TF, Borer JS, et al ; PRECISION Investigators.  Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. doi: 10.1016/j.ahj.2008.12.014. Epub 2009 Feb 25.

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Del tema de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y su efecto a nivel del riesgo cardiovascular (RCV) hemos hablado en distintos post. De ser tema conocido en pacientes con patología previa (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal…), se tomó consciencia, se  puso el dedo en la llaga cuando hace más de una década el rofecoxib (un AINE del tipo inhibidores COX-2) fue retirado del mercado tras un tormentoso proceso judicial, justamente por este efecto secundario. Un efecto secundario, que como hemos visto también se dan en otros AINE más conocidos y utilizados y con un RCV semejante, léase, diclofenaco (aumento del riesgo entre un 38-63% según los estudios), ….De todos ellos, el ibuprofeno quedaba un poco al margen, pero estos últimos días nos hemos percatado que la Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of the European Medicines Agency (EMA) han difundido una alerta del aumento de RCV, sobre todo de infarto de miocadio (IAM) y de accidente váculo-cerebral (AVC) sobre este AINE cuando se utiliza en dosis altas: Dosis que cifran en 2400 mg/día, unas dosis que duplican las habituales utilizadas en nuestras consultas.  Un riesgo semejante al del diclofenaco o de los inhibidores COX-2.
Por ello estos organismos recomiendan evaluar el RCV de los enfermos a la hora de prescribir este tipo de fármacos sobre todo si se precisan dosis altas. Lo mejor en mi opinión es evitar prescribir dichas dosis. Algo parecido está ocurriendo con otros analgésicos como el paracetamol, pues de inicio se prescriben dosis altas como si dosis menores no tuvieran efecto, aumentando los riesgos de toxicidad.
Con las dosis normales (dos comprimidos 600 mg o tres de 400 mg, o sea 1200 mg al día) el  RCV es el conocido. 

European Medicines Agency. PRAC recommends updating advice on use of high-dose ibuprofen [press release]. April 13, 2015

Más sobre el condroitin sulfato en el tratamiento de la artrosis

Más sobre el condroitin sulfato en el tratamiento de la artrosis

Los estudios de no inferioridad consolidan las moléculas. No basta con mostrar una mejoría clínica o radiológica significativa si esta tiene una repercusión clínica escasa y si su coste es elevado. Por ello desde el momento que una molécula se compara con otra y demuestra que son equipotentes  queda de alguna manera demostrado la eficacia del fármaco.
Hoy hablamos, como en otras ocasiones, de los  SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArtritis), fármacos polémicos pues su acción es a largo plazo, y cuyos beneficios son tan modestos que se ponen en duda.
El estudio que comentamos publicado en Annals of the Rheumatic Diseases hace escasos días
compara la eficacia de condroitin sulfato junto con el hidroclorido de glucosamina (CS+GH), una combinación comercializada en nuestro país frente a un antiinflamatorio no esteroideo COX-2 (celecoxib) en pacientes con artrosis de rodilla con dolor importante. 
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, el Multicentre Osteoarthritis interVEntion trial with SYSADOA (MOVES), multicéntrico (diversos países) que evaluó el tratamiento de  CS+GH frente a celecoxib en 606 pacientes que se encontraban en los grados 2-3 de la escala  Kellgren-Lawrence de artrosis de rodilla, con dolor de moderado a importante (puntuación de
≥301; 0-500 del  indice Western Ontario-McMaster -WOMAC-).
Se les aleatorizó a recibir 400 mg CS + 500 mg GH tres veces al día o  200 mg de celecoxib diariamente durante 6 meses. El objetivo primario fue el descenso del dolor según la escala de  WOMAC a los 6 meses. Y como objetivos secundarios la funcionalidad según la misma escala, entumecimiento, rigidez (escala analógica visual), medicación de rescate... evaluados  según los criterios del  Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials and Osteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI) y del  EuroQoL-5D a los 6 meses.
Según esto, los cambios medios ajustados en el dolor según  WOMAC fue de -185,7 (IC 95% -200,3 a -171,1) (50,1% de descenso) con la asociación del CS+GH y de  -186,8 (IC 95% -201,7 a -171,9) (50,2% de descenso) con el celecoxib, así pues el margen de no inferioridad fue de -40: -1,11 (IC 95% -22,0 a 19,8; p=0,92). A los 6 meses, el 79.7%  de la asociación del  CS+GH y el 79,2% del grupo de celecoxib cumplieron los criterios del OMERACT-OARSI. De la misma forma, ambos grupos redujeron más del 50% la presencia de inflamación y de derrame articular. No hubo diferencias en los objetivos secundarios y los efectos adversos fueron parecidos entre ambos grupos (51% frente a 50,5%). Los efectos adversos graves fueron de un 2,3% en CS+GH y del 3.3% con el  celecoxib.
La asociación de  CS+GH utilizó más medicación de rescate el primer mes del inicio del estudio pero esta fue disminuyendo y fue similar  al final del estudio.
Concluyen que la asociación de  CS+GH tiene una eficacia comparable al celecoxib en pacientes  con artrosis de rodilla con dolor moderado/grave en la reducción del dolor, rigidez, limitaciones funcionales, inflamación y derrame articular y con un buen perfil de seguridad tras 6 meses de tratamiento. Este estudio apoyaría las conclusiones de un anterior en el mismo sentido publicado en el 2008, el Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), aunque en aquel no fue eficaz frente al dolor.
En este aspecto, acaba de publicarse  una revisión de la  Cochrane Collaboration que se hace eco de las contradicciones de estos preparados, en concreto del condroitin y hace una revisión con el objetivo puesto en los beneficio y daños de esta sustancia en comparación con el placebo u otra medicación oral, sean AINE, analgésico, opioides, glucosamina u otros de herboristería.
Para ello se hizo una búsqueda en 7 bases de datos hasta noviembre del 2013 incluyendo a Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Ovid,  MEDLINE, CINAHL, EMBASE, Science Citation Index (Web of Science) and Current Controlled Trials. Buscaron a su vez en las web de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMEA) los efectos adversos en la  mismas.
Los criterios de inclusión fueron ensayos clínico aleatorizados o quasi-aleatorizados (ECA) con una duración mas allá de 2 semanas en adultos con artrosis en alguna articulación que compararan el condroitin con placebo o fármacos activos, suplementos de herbosistería o glucosamina. 
Se incluyeron a 43 ECA (4.962 pacientes con condroitín, y 4.148 pacientes con placebo u otras sustancias). La mayoría de estudios fueron sobre la rodilla, algunos sobre la cadera o la mano, con una duración entre un mes y 3 años. Según esto los participantes con condroitin mejoraron sus puntuaciones del dolor en estudios de menos de 6 meses frente a placebo con diferencias absolutas de un 10% o menos, NNT= 5 (IC 95% 3 -8; n = 8 ECA), aunque con un  nivel de evidencia bajo, alta heterogeneidad y alto riesgo de sesgos. Más allá de los 6 meses el riesgo absoluto (RA) fue del 9% , también con bajo nivel de evidencia. Según el  WOMAC MCII Pain subscale hubo una reducción   del dolor de rodilla del 20% con una diferencia de RA del 6% (n = 2 ECA, 1253 individuos, alto nivel de evidencia y bajo nivel de sesgos).
Concluyen que los ECA sobre esta sustancia aunque son de mala calidad  sugieren que el condroitín (solo o en combinación con glucosamina) es mejor que el placebo en la mejoría del dolor en pacientes con artrosis y en ECA de corta duración. Aunque clínicamente significativos los beneficios fueron de un nivel bajo a moderado en la resolución del dolor. Se precisan más estudios de alta calidad con la que explorar la pertinencia de esta sustancia en el tratamiento de la artrosis.
El estudio que hemos comentado sería una prueba en este sentido.
Sea como fuere, faltarían más estudios al respecto para afirmar con rotundidad la no inferioridad con los AINES, pero es una buena noticia.


Hochberg MC1, Martel-Pelletier J2, Monfort J3, Möller I4, Castillo JR5, Arden N6, et al on behalf of the MOVES Investigation Group.Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis. 2015 Jan 14. pii: annrheumdis-2014-206792. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206792. [Epub ahead of print]

Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, Dunlop DD, Harris CL, Singer NG, et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis. 2010 Aug;69(8):1459-64. doi: 10.1136/ard.2009.120469. Epub 2010 Jun 4.

Singh JA1, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 28;1:CD005614. doi: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.

Los antiinflamatorios no esteroideos aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso

Los antiinflamatorios no esteroideos aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso

Sobre los antiinflamatorios no esteroidesos (AINES) hemos hablado muchas veces. Sobre su riesgo cardiovascular y las diferencias entre estos. El estudio que mostramos, el primer metaanálisis que aborda este tema, intenta evaluar la asociación entre los AINES y el tromboembolismo venoso (TEV).
Se trata de una revisión sistemática en forma de metaanálisis de estudios clínicos observacionales que mostraran riesgos relativos (RR), odds ratios (OR), o ratios de incidencia estandarizada de TEV entre los usuarios de  AINES y los que no (controles).
De 597 estudios publicados se seleccionaron  6 estudios (1 cohorte - n= 19.293-, y 5 estudios caso-control – casos 21.186 y 110.824 controles) entre 2007-13  que cumplieron los criterios de inclusión, y que representaron  21.401 eventos de TEV. Según éstos, el RR de TEV en los que utilizaron AINES fue del 1,80 (IC 95% 1,28-2,52) y en los que utilizaron AINE COX-2 el RR subió a 1,99 (IC 95%,1,44 – 2,75)
Concluyen, teniendo en cuenta la gran heterogeneidad de los estudios y los claros sesgos de publicación, existiría un incremento estadístico significativo del riesgo de TEV con la utilización de AINES; prácticamente el doble de riesgo de padecer un TEV, incluyendo trombo-embolismo venoso profundo, embolismo pulmonar, y mayor riesgo con los COX -2... lo que no es baladí.
El mecanismo de los COX-2, señalan,  podría encontrarse en que estos inhiben la síntesis de prostaciclinas, inhibidores de la activación plaquetaria, al tiempo que estimulan al tromboexano, un facilitador de la agregación plaquetaria, todo ello podría ser causa del incremento de la coagulación.

Ungprasert P, Srivali N, Wijarnpreecha K, Charoenpong P, Knight EL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis.
Rheumatology (Oxford). 2014 Sep 24. pii: keu408. [Epub ahead of print]


http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2014/09/22/rheumatology.keu408.abstract

Se mantiene al naproxeno como el antiinflamatorio no esteroideo más seguro a nivel cardiovascular

Se mantiene al naproxeno como el antiinflamatorio no esteroideo más seguro a nivel cardiovascular

No hace mucho que hablamos que el naproxeno no tendría el mismo riesgo cardiovascular que otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Un macro-metanálisis publicado en Lancet el año pasado que incluía 280 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de AINES frente a placebo con 124.513 individuos o  68.342 personas/año de seguimiento, y 474 ECA comparando AINES con otros fármacos que incluyó a 229.296 personas o 165.456 personas/año de seguimiento, mostró como
que tanto los COX2 (RR 1,37) como el diclofenaco (RR 1,41) aumentaban hasta tres veces los eventos cardiovasculares (ECV). El naproxeno, por el contrario, no los incrementa  (RR 0,9). Del mismo modo, la mortalidad cardiovascular se incrementó significativamente con los COX2 (RR 1,58) y en el diclofenaco (RR 1,65), en el ibuprofeno (RR 1,9, aunque sin significación), pero no en el naproxeno (RR 1,08). Por ello, se concluyó que el naproxeno sería el AINE con menor riesgo cardio-vascular.
A raíz de este los revisores de la  US Food and Drug Administration (FDA), de la Arthritis Advisory Committee (AAC) y de la Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM) se hacen eco de este metaanálisis reforzando las conclusiones del FDA del 2005 en la que el riesgo cardiovascular está incrementado en los COX2 y AINE no selectivos, pero admitiendo actualmente que un AINE, el naproxeno, tendrían menos riesgo. En el 2005, fue cuando tanto la FDA, AAC como la DSARM concluyeron que los tres COX-2 aprobados (celecoxib, rofecoxib y valdecoxib) se asociaban a un mayor riesgo de ECV frente a placebo. El rofecoxib fue retirado del mercado y el valdecoxib lo hizo eventualmente. El celecoxib está todavía aprobado en el tratamiento de la artrosis y de  la artritis reumatoide, aunque la FDA espera los resultados de un ECA prospectivo el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) iniciado tras el 2005 y en el que se evaluará la seguridad de estos tres fármacos: celecoxib, ibuprofeno y naproxeno. Los datos conocidos sobre la seguridad del naproxeno hacen dudar sobre la necesidad de continuar el estudio hasta el final.
Los datos del PRECISION se esperaban para el año pasado pero la falta de participantes hizo que se demorara, de tal modo que no se esperan resultados antes del 2016.
Con todo, y como ya hemos comentado en distintas ocasiones, no hay muchas diferencias entre el diclofenaco y los COX-2, y sobre todo hay que tener en cuenta que el naproxeno es el AINE con menor riesgo de ECV.

FDA Briefing Document. Joint meeting of the Arthritis Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, February 10-11, 2014. 

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]

¿Genera el diclofenaco un riesgo cardiovascular semejante al retirado y polémico rofecoxib?

¿Genera el diclofenaco un riesgo cardiovascular semejante al retirado y polémico rofecoxib?
Desde que se desató el escándalo del rofecoxib (Vioxx, Merck) todo lo que tiene que ver los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y el riesgo cardiovascular (RCV) es de actualidad. En una revisión sistemática en el 2006 por McGettigan et al sobre los efectos cardiovasculares de los AINES inhibidores COX-2 ya mostró que los AINEs más comunes como el diclofenaco, la indometacina o el meloxicam tenían un RCV elevado. En esten estudio el naproxeno, si bien no protegía frente a los eventos cardiovasculares, sus efectos eran neutros a la vez que los datos aportados por el ibuprofeno no eran valorables.
Ultimamente, en este sentido, se ha publicado en PLoS Medicine una revisión sistemática sobre 31 estudios caso-control con 184 946 eventos cardiovasculares y 21 cohortes con más de 2.7 millones de individuos expuestos estos fármacos.
Según este muestra lo conocido sobre el rofecoxib, pero sugiriendo, como ya era conocido, que AINEs tan utilizados como el diclofenaco también aumentarían el RCV, en este caso hasta un 40%, un riesgo, algo semejante al rofecoxib, actualmente retirado del mercado.
Así si el rofecoxib presenta un RR del 1.45 (IC 95% 1.33, 1.59) a altas dosis , el diclofenaco, 1.40 (1.27, 1.55), cuando el ibuprofeno es de , 1.18 (1.11, 1.25), y el naproxeno, 1.09 (1.02, 1.16). En dosis bajas el rofecoxib tendría un RR de 1.37 (1.20, 1.57), el celecoxib de 1.26 (1.09, 1.47), y el diclofenaco de 1.22 (1.12, 1.33), variando según las dosis administradas. El etoricoxib, tendría un RR de 2.05 (1.45, 2.88), el etodolac de 1.55 (1.28, 1.87), y la indometacina de 1.30 (1.19, 1.41). En cambio fármacos como el naproxeno serían neutros independientemente de las dosis. Si comparamos unos AINES con otros, el etoricoxib tendría un ratio de RR = 1.68 (IC 99% 1.14, 2.49) con respecto al ibuprofeno y del RRR = 1.75 (1.16, 2.64) frente al naproxeno. Si comparamos los dos comparadores el naproxeno tendría menor riesgo que el ibuprofeno RRR = 0.92 (0.87, 0.99). Podemos concluir que el ibuprofeno y el naproxeno serían los AINEs más seguros. Según esta revisión deberíamos tener precaución de utilizar el diclofenaco en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado (por ejemplo pacientes con ECV anteriores), y la indometacina en pacientes mayores.

McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; DOI:10.1371/journal.pmed.1001098. Available at: http://www.plosmedicine.org.