Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) incrementan la mortalidad por causas específicas

En más de una ocasión hemos hablado de los efecto secundarios de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), lo hemos hecho con el cáncer gástrico, con la absorción de ciertas vitaminas (vitamina B12), con la osteoporosis, la demencia…y es que nos preocupa este tema pues los IBP más allá de la epidemiología en la que están indicados se consumen masivamente sin indicaciones claras y solo muchas veces como prevención de supuestos efectos gástricos de ciertos medicamentos. Son podríamos decir los principales medicamentos en los que los médicos de familia (MF) deberían dar consejos claros en pos de una eficaz desprescripción.

Los inhibidores de la bomba de protones y el cáncer gástrico

Los inhibidores de la bomba de protones y el cáncer gástrico

En diversas ocasiones hemos hablado de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), unos fármacos que permiten evitar el el riesgo de hemorragia debido a la ingesta de antiinflamatorios (AINES) o  de antiagregantes, como vimos en un post anterior. A su vez tienen la potencia suficiente para evitar la cirugía en los casos de reflujo gastroesofágico, como también vimos en otro post. Su utilización en la erradicación del  Helicobacter pylori (HP) en asociación con antibióticos en pacientes con gastropatías crónicas, es realmente útil.
Sin embargo,  los IBP  influyen en la absorción de la vitamina B12, y se les ha asociado con problemas cognitivos en las personas mayores. Y es que los IBP se les asocia con el empeoramiento de la atrofia gástrica en aquellos individuos que habían sido infectados con el HP y que se les había prescrito la triple terapia contra el HP.
El estudio que comentamos se realizó sobre una base de datos sanitaria poblacional del Hong Kong.
Se identificaron a aquellos pacientes que hicieron la triple terapia con claritromicina entre los años 2003 y 2012. Se determinó la asociación de la utilización de los IBP en el cáncer gástrico (CG) entre aquellos pacientes que tras estar infectados por HP fueron tratados con la triple terapia.
Se excluyeron aquellos que tras fallar con la triple terapia fueron diagnosticados de CG dentro los 12 meses siguientes o que hubieran padecido una úlcera gástrica tras dicha terapia.
Se excluyeron las prescripciones de IBP o de antagonistas de los receptores 2 de la histamina (antiH2) que empezaron dentro los 6 meses previos al CG para evitar sesgos protopáticos.
Se evaluó el riesgo de CG con la utilización de los IBP según un modelo aleatorio proporcional Cox con un ajuste de puntuación con los inh H2 como exposición control negativa.
Dentro de los 63.397 individuos introducidos, 153 (0,24%) desarrollaron un CG durante un seguimiento de 7,6 años.  La media de edad al diagnóstico de CG fue de 71,4 años y el tiempo medio de aparición del CG tras la erradicación del HP fue de 4,9 años.
De ahí que la utilización de IBP se asociara con un incremento del riesgo de CG, hazard ratio (HR) 2,44 (IC95% 1,42-4,20), al tiempo que los inh H2 no lo incrementaron  HR 0,72 (IC 95% 0,48-1,07). Este riesgo aumentó con la duración en la utilización de los IBP así, si se tomaba más de un año el HR fue de  5,04 (IC 95% 1,23-20,61), más de dos año   HR 6,65 (IC 95% 1,62-27,26)  y superior a 3 años HR 8,34 (IC 95% 2,02- 34,41). La diferencia en riesgo absoluto ajustado de la utilización de IBP frente a no utilizar IBP fue de un exceso de 4,29 CG (IC 95% 1,25-9,54) por 10.000 personas y año.
Concluyen que la utilización a largo plazo de los IBP tras un tratamiento erradicador del HP   se asocia con un incremento de más del doble en el riesgo de CG. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el tratamiento erradicador del HP reduce el riesgo de CG entre un 33-47%, y algunos tienen el CG tras la erradicación.
Todo ello no quita que quien toma IBP tras la terapia erradicadora significa que no ha quedado curado y por tanto susceptible de complicación, y que por ello no deja de introducirse un sesgo por indicación, al margen de los fármacos IBP en sí. Sin embargo, la comparación con los Inh H2 (control) incidiría en el mayor riesgo de los IBP. Por otro lado, se trata de un estudio poblacional, que como en todos la asociación no significa causalidad. A su vez no se computaron variables confusoras de mayor riesgo de CG, tales como hábito tabáquico, alcohol, obesidad, dieta e historia familiar.
Por otro lado, se apunta un sesgo poblacional geográfico (población asiática) al no demostrarse los mismos resultados en un estudio reciente (Schneider JL et al) a instancias de la  US Food and Drug Administration sobre el pantoprazol (Johnson et al, Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:73-82) en EEUU. En éste, según los datos de la aseguradora americana  Kaiser Permanente Northern  de California comparando las tasas de CG y otros cánceres entre los que utilizaban pantoprazol y los que utilizaban otro tipo de medicación. En un seguimiento de 61.684 personas se mostró un riesgo parecido entre el pantoprazol y los controles en el CG (HR) 0,68 (IC 95% 0,24-1,93); el cáncer colon-rectal, hígado, páncreas o de intestino delgado HR 0,95 (IC 95% 0,65-1,40);  u otro tipo de cáncer HR 1,06 (IC 95% 0,93-1,21).
Por ello, el tema no queda del todo resuelto.

Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Wong ICK, Leung WK. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2017 Oct 31. pii: gutjnl-2017-314605. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314605. [Epub ahead of print]

Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DA. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors.
Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan;43(1):73-82. doi: 10.1111/apt.13450. Epub 2015 Nov 6.

Megan Brooks Long-term PPI Use Tied to Doubled Risk for Gastric Cancer. Medscape October 31, 2017

El riesgo de hemorragia de los antiagregantes en personas mayores

El riesgo de hemorragia de los antiagregantes en personas mayores

Los antiagregantes plaquetarios, y concretamente la aspirina (ácido acetilsalicilico), están recomendados en prevención secundaria en los pacientes que han sufrido un evento cardio (ECV) o cerebrovascular (AVC); sin embargo, los estudios sobre los que se basan las recomendaciones están realizados en personas menores de 75 años.
Sus efectos beneficiosos se eclipsan a partir de esta edad por los efectos adversos en forma de hemorragias del tracto gastrointestinal superior (HDA) que son causa de morbimortalidad. La prescripción a la vez de inhibidores de la bomba de protones (IBP) reduciría este riesgo entre un 70-90%, señalan. Sin embargo, no se recomienda de una manera general utilizarlos y por tanto su prescripción es baja en estas situaciones. ¿Cuál es la situación en el mundo real de este problema?
Para ello nos hemos hecho eco de un estudio prospectivo sobre una cohorte de base poblacional (Oxford Vascular Study) entre el 2002 y el 2012, con un seguimiento hasta el 2013, en pacientes que habían sufrido o un accidente isquémico transitorio (AIT), o un AVC, o un infarto agudo de miocardio (IAM) y que habían sido tratados con fármacos antiagregantes (principalmente aspirina) y con o sin IBP.
En éste se determinó el resultado, la gravedad (incapacidad o muerte) del sangrado que requiriera atención médica durante un período de seguimiento de 10 años. Se terminó el número de pacientes necesarios a tratar (NNT) con la que prevenir un  HDA utilizando a la vez IBP.
Se siguieron a 3.166 pacientes, de los cuales 1582 (50%) eran mayores de 75 años,  alrededor del 30% recibían algún tipo de fármaco protector gástrico, fuera IBP o anti H2. En dicho tiempo,
hubo 405 primeras hemorragias incidentes, de las cuales 218 fueron gastrointestinales (GI), 45 intracraneales, y 142 de otro tipo en 13.509 pacientes/año de seguimiento. De ellos 314 (78%) ingresaron en el hospital. El riesgo anual medio de hemorragia fue 3,36%, y en el de hemorragia mortal de 1,46%.En general el riesgo de hemorragia leve no se relacionó con la edad, pero sí la hemorragia grave que fue incrementándose con ésta y siendo el hazard ratio (HR) 3,10 (IC 95% 2,27-4,24; p inferior a 0,0001) a partir de los 75 años y  particularmente las hemorragias mortales donde el HR fue de  5,53 (IC 95% 2,65-11,54; p inferior a 0,0001).En este sentido las HDA se incrementaron hasta el HR 4,13 (IC 95% 2,60-6,57; p inferior a 0,0001) a la edad de 85 años, especialmente aquellas mortales o incapacitantes HR 10,26 (IC 95% 4,37-24,13; p inferior a 0,0001). 
A partir de la edad de 75 años las HDA por los antiagregantes produjeron tanta o más incapacitad, o produjeron tanta mortalidad como los AVC recurrentes (62% frente a 47%), o los AVC hemorrágicos con un riesgo absoluto de 9,15 (IC 95% 6,67-12,24) por 1000 pacientes/año. 
En otro sentido, el NNT de utilizar los IBP de manera rutinaria para prevenir la incapacidad o la muerte debida a una HDA durante 5 años fue de 80 en menores de 65 años, de 75 entre 65-74 años y de 23 entre 75-84 años y de solo 21  individuos  a partir de los 85 años de edad.
Según éste estudio, parece que el riesgo de hemorragia debido a la ingesta de antiagregantes aumenta con la edad; que este riesgo aumenta incluso por encima del riesgo de  AVC, y  que los pacientes mayores que toman rutinariamente antiagregantes deberían utilizar IBP con el que reducir el riesgo de hemorragia GI (pero no cerebral), dado que el NTT para prevenirlas es muy bajo.
Con todo, los efectos de los IBP a estas edades en la absorción de la vitamina B12 y el posible riesgo de alteraciones cognitivas harían que debiéramos sopesar el riesgo/beneficio de la utilización de los antiagregantes y de los IBP en la prevención de los eventos cardio y cerebrovasculares.

Li L, Geraghty OC, Mehta Z, Rothwell PM; Oxford Vascular Study. Age-specific risks, severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study. Lancet. 2017 Jun 13. pii: S0140-6736(17)30770-5. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30770-5. [Epub ahead of print]


Sue Hughes Aspirin Bleeding Risk in Over 75s Higher Than Thought. Medscape June 14, 2017 

Cuando los fármacos se imponen a la cirugía. El caso del esomeprazol frente a la cirugía antireflujo

Cuando los fármacos se imponen a la cirugía. El caso del esomeprazol frente a la cirugía antireflujo

Es un comentario ya antiguo que la cirugía interviene cuando la medicina fracasa, o al revés, cuando un remedio médico es efectivo desaparecen operaciones quirúrgicas que hasta ese momento eran indispensables. Ocurrió con la gastrectomia + piloroplastia de los ulcerosos cuando aparecieron los fármacos inhibidores de los receptores H2 y ahora al parecer está ocurriendo en le reflujo gastroesofágico con los potentes inhibidores de la bomba de protones (IBPs). El objetivo el trabajo comentado versa justamente sobre esto, comparar el esomeprazol con la terapia quirúrgica laparoscópica antireflujo (LARS) en pacientes con reflujo gastro-esofágico -RGE. El estudio LOTUS se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) abierto y multicéntrico entre octubre del 2001 y abril del 2009 sobre 554 pacientes afectos de RGE que respondían a la supresión ácida. De estos 372 (192 esomeprazol y 180 con LARS) concluyeron el estudio. A estos individuos se les monitorizó sobre la necesidad de fármacos antiácidos a los que se les sometió al LARS y en el grupo del esomeprazol la presencia de síntomas aún tomando el fármaco. A los 5 años el 92% del grupo del esomeprazol y el 85% del LARS se mantuvieron en remisión, no siendo la diferencias estadísticamente significativas.
En cuanto a la sintomatología a los 5 años el 16% del grupo del esomeprazol frente al 8% del LARS tuvo pirosis retroesternal (p=0,14), 13 frente a 2% (p< 0,001) regurgitación ácida, y 5 frente al 11% disfagia (p < 0,001)...Se concluyó que la terapia mediante IBPs tipo esomeprazol frente a la cirugía del la RGE si bien muestran pequeñas diferencias clínicas permiten la remisión por esta sintomatología a los 5 años.

Galmiche JP, Hatlebakk J, Attwood S, Ell C, Fiocca R, Eklund S, Långström G, Lind T, Lundell L; LOTUS Trial Collaborators.Laparoscopic Antireflux Surgery vs Esomeprazole Treatment for Chronic GERD The LOTUS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2011 May 18;305(19):1969-77.

No esta todo dicho en la interacción entre el clopidogrel y los IBP

No esta todo dicho en la interacción entre el clopidogrel y los IBP

El clopidogrel es un antiagregante -AG- comunmente utilizado, posicionándose como una de los fármacos más prescritos y de mayor gasto farmacéutico.
Como todos los AG tiene la tendencia de aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal (HGI)
Es por ello que existen estudios que amparan la utilización conjunta de AG con terapias que reduzcan la acidez. Dentro de ellos los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha demostrado que reducen el riesgo de HGI en pacientes que reciben aspirina como AG. Por otro lado, de un tiempo a esta parte se ha afirmado que los IBPs -omeprazol- puede interaccionar con el clopidogrel afectando a su potencia AG, y que en algunos caso podría existir una base genética.
Por otro lado existen estudios observacionales en sentido contrario que no encuentran interacción entre ambos fármacos. Esta disparidad de resultados hizo que le Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial (COGENT) se pusiera la meta de evaluar la eficacia y seguridad de la terapia conjunta de clopidogel e IBPs en pacientes con enfermedad coronaria que recibían ambos fármacos.
Para ello diseñaron un estudio inicial de 3200 pacientes, durante 1-2 años, que se incrementó hasta 5000 para poder tener un mínimo de HGI y aumentar la potencia estadística. Se captaron 143 HGI, hasta que el patrocinador finalizó el estudio inesperadamente al quedarse sin solvencia económica para su continuación. Se trata, por tanto, de un estudio aleatorizado, dobleciego, doble simulado, con placebo como control. Estudio en fase 3 de la eficacia y seguridad con dosis fijas de clopidrogrel (75 mg) y omeprazol (20 mg), y como comparardor clopidogrel solo. Todos los pacientes habían recibido aspirina a dosis de 75 a 325 mg diariamente. Los resultados finales estuvieron compuestos por IAM no fatal, revascularización coronaria, isquemia coronaria, o accidente vasculocerebral.
Al final de 4444 pacientes fueron reclutados para incluirlos en el estudio, descartándose 571. De los 3761, 1876 en el grupo del omeprazol, y 1885 en el del grupo placebo, durante un seguimiento medio de 106 días, con un máximo de 341.
Hubieron 55 eventos GI, 47 un solo evento y 4 dos. Encontrando que los eventos GI se redujeron de un 2,9% en el grupo de placebo hasta el 1,1% del tratado con omeprazol a los 180 días de la aleatorización (P<0.001), resultando un hazard ratio (HR) del 0.34 (IC 95% , 0.18 -0.63; P<0.001). El sangrado GI también se redujo con el omeprazol HR 0.30; (IC 95% 0.13-0.66; P = 0.001) A nivel cardiovascular hubieron 109 eventos (54 en el grupo placebo, y 55 en el grupo del omeprazol) sin que por ello se apreciaran diferencias significativas P = 0.98. Las tasas de eventos CV a los 180 días de la aleatorización fueron 5,7% en el grupo placebo y 4,9% en el omeprazol (HR 0.99; IC 95% 0.68 -1.44; P = 0.96). Los análisis por subgrupos poblacionales tampoco mostraron diferencias. Se destaca, por tanto, una reducción significativa del riesgo de hemorragia o de eventos gastro intestinales en pacientes con doble antiagregación con clopidogrel y aspirina que tomaban omeprazol pero ningún efecto sobre el riesgo cardiovascular. Se plantean que los estudios observacionales pueden falsear la evidencia, si bien es cierto que este ECA al finalizar prematuramente y sacar conclusiones de un número pequeño de eventos con amplios intervalos de confianza en el HR en eventos cardiovasculares. Así mismo al ser la población estudiada blanca la prevalencia de homocigotos en la falta de función del citocromo P-450 pudo haber influido en el comportamiento del clopidrogrel en este ECA. En mi opinión este estudio tiene la importancia de un ECA - aleatorizado, dobleciego, doble simulado, con placebo como control-, no de un estudio observacional, pero el inconveniente de los escasos casos de eventos CV, al haber finalizado prematuramente. Con todo, los resultados nos indican que en el tema de la interación entre los IBPs y el clopidrogel no está todo dicho.

Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease
Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, M.D.et al, for the COGENT Investigators*. N Engl J Med 363;20