El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

Sobre el tramadol hemos hablado en diversas ocasiones. Vimos como es un fármaco muy utilizado y que ha aumentado su prescripción en nuestro país a pesar que existen indicios de que sus efectos secundarios podrían ser preocupantes. 
Sus efectos secundarios dividen a la población en nuestras consultas en aquellos en los que el tramadol es muy útil para sus dolores  se convierte en una medicación crónica;  y en aquellos otros en los que una sola dosis de este medicamento les hace presentar todo tipo de sintomatología neurovegetativa o una constipación intestinal tan importante que les lleva a su abandono. Y es que un porcentaje de la población serían poco o muy catalizadores de sus metabolitos lo que haría que sus efectos secundarios (incluso graves) sean muy variables. Al  margen de estos efectos secundarios frecuentes existen otros muy raros, pero graves como el síndrome serotoninérgico con hipertermia y afectación multiorgánica,  o la posibilidad de convulsiones.
Con todo el tramadol es un analgésico sintético potente con poca afinidad a los receptores opioides  lo que tiene la ventaja de una poca potencialidad de adicción y de depresión respiratoria. Inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina, lo que la hace útil en el dolor neuropático. Se la considera una alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) dado que a priori tienen un menor riesgo cardiovascular (RCV) y gastrointestinal que éstos (como vimos en otros post).
Como comentamos en este blog se ha descrito el riesgo de hipoglucemia en un estudio caso-control anidado realizado en UK (United Kingdom) comparando esta sustancia con la codeína en el que demostró un incremento del riesgo de hospitalización por hipoglucemia, odds ratio  (OR) 1,52 (IC 95% 1,09-2,10), más frecuente en los primeros 30 días de utilización OR, 2,61 (IC 95% 1,61-4,23).
Sin embargo, existen pocos estudios que estudien el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) del consumo del tramadol en relación con otros analgésicos habitualmente utilizados. El objetivo del estudio que comentamos es precisamente éste, el determinar la asociación del tramadol con la MCC en pacientes en tratamiento para la artrosis.
Se trata de un estudio sobre una cohorte caso control apareado de individuos mayores de 50 años con el diagnóstico de artrosis de una base de datos médicas de UK, la Health Improvement Network (UKHIN) entre enero del 2000 a diciembre del  2015, con un seguimiento hasta diciembre del 2016.
La  UKHIN es una base de datos médica de Atención Primaría que incluye a 580 médicos del primer nivel y a más de 11 millones de pacientes.
Tras el emparejamiento de 88.902 pacientes (edad media de 70,1 años, y 61,2 mujeres) según características semejantes (“propensity score matching”), en los que 44.151 tenían prescrito tramadol, 12.397 naproxeno, 6.512 diclofenaco, 5.674 celecoxib, 2.946 etoricoxib  y 16.922 codeína, se registraron 278 defunciones (23,5/1000 personas/año) al año de seguimiento en el grupo del tramadol,  164 (13,8/1000 personas/año) en el del naproxeno (diferencia de tasas de 9,7 muertes/1000 personas/año, HR 1,71 (IC 95% 1,41-2,07). Del mismo modo, la mortalidad fue más alta que el diclofenaco 36,2/1000 frente a 19,2/1000 personas y año; HR, 1,88 (IC 95% 1,51-2,35), o que el celecoxib 31,2/1000 frente a 18,4/1000 personas y año; HR, 1,70 (IC 95% 1,33-2,17) o el etoricoxib 25,7/1000 frente a 12,8/1000 personas y año; HR 2,04 (IC 95% 1,37-3,03). 
Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la MCC del tramadol y la de la codeína 32,2/1000 frente a 34,6/1000 personas y año; HR, 0,94 (IC 95% 0,83-1,05).
Las conclusiones son que en pacientes mayores de 50 años la prescripción inicial del tramadol para el tratamiento de la artrosis se asociaría con una significativa mayor tasa de MCC al año de su utilización cuando se la compara con diversos AINE, pero no cuando el mismo se compara con la codeína.
Estudios con cohortes apareadas  de características semejantes realizado en EEUU (ancianos asegurados en Medicare) no ha mostrado los mismos resultados (Solomon DH et al).
Como factores limitantes de las conclusiones se señala que aquellos pacientes a los que se les prescribió el tramadol tuvieron una mayor comorbilidad que a aquellos que se les prescribieron AINEs antes del emparejamiento. Que aquellos que recibieron tramadol tenían más edad, más obesidad, mayor duración de la artrosis, y al final en ellos hubo mayor mortalidad por cáncer… lo que pudiera haber generado un sesgo por indicación, habida cuenta que no hubo diferencias con la codeína. De ahí que se precisan más estudios al respecto.

Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, Lu N, Wei J, Choi HK, Lei G, Zhang Y.Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis. JAMA. 2019 Mar 12;321(10):969-982. doi: 10.1001/jama.2019.1347.

Fournier JP, Azoulay L, Yin H, Montastruc JL, Suissa S. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):186-93. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6512.

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017. Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015. Fecha de publicación: 21/02/2017

Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.  The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86. doi: 10.1001/archinternmed.2010.450.

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Del tema de los fármacos opioides (derivados de la morfina) hemos hablado en diversas ocasiones.
Su rápida difusión desde una posición exclusiva en el tratamiento de pacientes terminales a todo tipo de dolor ha generado una serie de efectos secundarios que creíamos olvidados.
La sobreutilización de fármacos morfínicos en el tratamiento del dolor crónico a nivel ambulatorio ha pasado de ser algo inexistente a un problema de salud pública.
Como comentamos como dentro de las recomendaciones en la actualidad a partir de la iniciativa americana de los "Choosing Wisely" (elegir sabiamente) la  American Academy of Family Physicians (AAFP), apuntó:
1.- No prescribir analgésicos opioides como primera intención en dolor crónico no canceroso. Considerar siempre una terapia combinada con tratamientos no farmacológicos como terapias físicas y del comportamiento. Estas prácticas deberían ser anteriores al tratamiento farmacológico. Si se precisan fármacos, no utilizar medicación opioide. Utilizar los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o anticonvulsivantes (terapia coadyuvante).

2.- No prescribir analgésicos opioides durante largo tiempo en dolores crónicos no cancerosos sin haber discutido e informado de sus riesgos con el paciente. Dentro de estos riesgos se ha de informar de la potencialidad de adicción. Recomiendan firmar un acuerdo (consentimiento informado) en el que se identifiquen las responsabilidades del paciente (analítica urinaria, por ejemplo) y las consecuencias de la falta de cumplimiento de lo acordado. Ser cuidadoso con la asociación de opioides con benzodiazepinas.
Evaluar y tratar los efectos secundarios relativos a la constipación intestinal y a la deficiencia de tetosterona y de estrógenos.

Y es que como comentamos desde hace algún tiempo la administración americana con el  US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) haciéndose eco de los datos aportados por  las bases de datos del National Vital Statistics System (1999-2010) y del  Drug Abuse Warning Network public use file (2004-2010) y la Morbidity and Mortality Weekly Report dieron la alarma pues las muertes por sobredosificación se quintuplicaron en las mujeres (1999-2010) existiendo más defunciones por sobredosis de estos analgésicos que las generadas por las drogas ilegales. Además el 80% de los adictos a mórficos ilegales empezaron por fármacos con receta, señalaban.
Este tema va empeorando a medida que pasa el tiempo, con respecto a nuestro país leemos en un informe sobre la  “Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015” de la  Agencia Española de Medicamento (AEM) como las prescripciones en España en dicho período aumentaron un 65%.  Las prescripciones de esta clase de fármacos casi se  han duplicado, así en el 2008 se consumían 7,25 dosis diarias por cada mil habitantes, y en el 2015, estas se habían elevado a 13,31 dosis. Es indicativo de que algo cambia aunque no llega a los niveles detectados en EEUU donde se ha convertido en una alarma general.
El conocido tramadol, del que hablamos de sus efectos secundarios,  aumentó su prescripción, a la vez que lo hacía una molécula relativamente nueva, el tapentadol, un opioide que precisa receta de estupefaccientes, que presenta todos los inconvenientes de este tipo de sustancias; pero en el que su potencia no dista demasiado del tramadol, y sobre todo no llega a la de la morfina, a un precio netamente superior.   
El fentanilo, de potencia semejante a la morfina pero de más rápido efecto e igual potencial adicción, aumentó también hasta un 62% según la AEM.
El problema en mi opinión se basa en banalizar este tipo de sustancias y prescribirlas como si de otros analgésicos no opioides se tratara por ciertas especialidades en las que el dolor es parte de la sintomatología de los pacientes. El tratamiento del dolor musculoesquelético crónico precisa de un protocolo de actuación en el que se posicionen a los opioides como último recursos antes de agotar otro tipo de fármacos y terapias físicas rehabilitadoras o cognitivas.  

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017
Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015
Fecha de publicación: 21/02/2017

María Jesús Ibáñez / Barcelona. El Periódico Martes, 05/09/201

Seguí Díaz M. Los fármacos opioides y los accidentes de tráfico. Diari Menorca. 02-05-2017: 15  http://menorca.info/

Riego de hipoglucemia con el tramadol

Riego de hipoglucemia con el tramadol

Uno de los analgésicos más potentes y seguros que utilizamos en el primer nivel es el tramadol. Aún siendo un opioide debíl con efectos secundarios típicos de estos en forma de estreñimiento, vómitos, nauseas o mareos al iniciar el tratamiento en según qué pacientes, es un fármaco, por lo general bien tolerado.
Es un buen fármaco en dolores neuropáticos habida cuenta que tiene poca afinidad con los receptores opioides al tiempo que inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina, algoparecido a lo que ocurre con la velafaxina, antidepresivo utilizado también en el tratamiento de este tipo de dolores. Con todo, el tramadol dentro de sus metabolitos el  O-desmethyltramadol se une a los receptores opioides de manera parecida a como lo hace la morfina o la hidromorfona u otros opioides. 
El problema de este fármaco es que es catalizado por la isoforma  2D6 (CYP2D6) del citocromo P450, un enzima que extremadamente variable entre la población, de tal modo que alrededor del 7% de los individuos de raza blanca serían poco metabolizadores, al tiempo que otros tendrían este enzima sobreexpresado (10% de los italianos, portugueses, y griegos, y posiblemente los españoles), y un 30% de cierta población de Africa y Arabia serían catalizadores ultrarápidos. Todo ello explicaría que el efecto del fármaco podría ser diferente, que la dosis podría ser distinta según los pacientes y que algunos pudiera tener efectos secundarios e incluso graves.  
Dentro los efectos adversos graves, pero extremadamente infrecuentes, se encontraría el síndrome serotoninérgico con hipertermia y afectación multiorgánica que puede llevar a la muerte, incluso con pequeñas dosis. Una posibilidad ésta, que es más frecuente si el tramadol se combina con antidepresivos (algo común en los dolores crónicos). Otro efecto graves serían las convulsiones, que siendo posibles son muy infrecuentes.
El problema que se ha publicado  el diciembre pasado en JAMA es si este fármaco pudiera estar asociado a efectos adversos en forma de hipoglucemias. 
En este estudio se evalua si la utilización del tramadol, en comparación con la utilización de codeína,  se asocia con un aumento en la hospitalización por hipoglucemia. Se trata de un estudio caso-control anidado realizado en UK (United Kingdom) que utilizando la base de datos hospitalaria  del Hospital Episodes Statistics database identificó a todos los pacientes nuevos en tratamiento con tramadol o codeina para dolor no canceroso entre 1998 y 2012 y aquellos que habían sido hospitalizados por hipoglucemia que fueron pareados con más de 10 controles según edad, sexo y duración del seguimiento. Con esto se estimó  el ratio de probabilidad (Odds ratios, OR) entre la utilización del tramadol frente a la codeína, y los cocientes de riesgo ajustados (hazard ratios (HR) comparando uno con otro en los primeros 30 día de su utilización.
La cohorte incluyó a 334.034 pacientes de los que 1.105 fueron ingresados por hipoglucemia durante el seguimiento (tasa de incidencia de 0,7 por 1000 pacientes y año) y se aparearon con 11.019 controles. Los datos se procesaron según tres diferentes maneras: análisis tipo caso control, análisis tipo cohorte, y análisis tipo casos cruzados.
Comparando ambos fármacos la utilizacion del tramadol se asoció con un incremento del riesgo de hospitalización por hipoglucemia con una OR, 1,52 (IC 95% 1,09-2,10), particularmente elevada en los primeros 30 días de utilización OR, 2,61 (IC 95% 1,61-4,23). Este incremento de riego se confirmó en el total de la cohorte HR 3,60 (IC 95% 1,56-8,34) y en el análisis de casos cruzados OR, 3,80 (IC 95% 2,64-5,47).
Concluyen, que  el tramadol incrementa el riesgo (hasta tres veces) de ingreso por hipoglucemia en pacientes sin historia de diabetes mellitus, sobre todo al inicio del tratamiento. Con todo, faltarían más estudios para poder afirmar con rotundidad este riesgo.
Se comenta que en animales de experimentación (ratas) el tramadol reduciría la gluconeogénesis hepática y incrementaría la utilización periférica de la glucosa, lo que sería una explicación.

Fournier JP1, Azoulay L2, Yin H3, Montastruc JL4, Suissa S1. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):186-93. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6512.

Nelson LS1, Juurlink DN2. Tramadol and hypoglycemia: one more thing to worry about.
JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):194-5. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5260.