De los aGLP1 inyectables a los orales
La reciente publicación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios de un Informe de Posicionamiento Terapéutico de semaglutida (Wegovy®) (25-08-2023) como complemento a una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para el control de peso, me ha hecho recapacitar sobre todo lo que está suponiendo esta familia de fármacos en la terapia actual de la diabetes tipo 2 (DM2) y sobre todo en la obesidad, que está revolucionando todos los árboles de decisión de laa distintas Guías de Práctica Clínica.
Y es que sobre los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) hemos hablado en ocasiones en este blog pero sobre todo en el blog de la redGDPS; una familia de derivados incretínicos que surgieron hace alrededor del 2005 y con un aumento de su utilización sobre todo a partir del 2016 con la irrupción del liraglutide a partir del estudio “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results” (LEADER). Un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) a partir de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) que demostró como el liraglutide además de sus propiedades glucémicas era capaz de tener beneficios CV.
Otros estudios al tiempo, como el Evaluation of “LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA)” con Lixisenatida, el “Harmony Outcomes con albiglutida, el The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL)” con exenatida, el “Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes” (SUSTAIN-6) con semaglutida, y el “Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes” (REWIND) con dulaglutida.. a su vez hicieron que se valoraran las ventajas CV, en el descenso de la HbA1c, en el peso, e hipoglucemias y sus inconvenientes relacionados la tolerabilidad, la adherencia al tratamiento y el coste de este tipo de medicamentos.
En concreto a nivel CV el objetivo compuesto primario en forma agrupada de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular (MCV) mostró en el LEADER un hazard ratio (HR) significativo 0,87 (IC 95% 0,78-0,97), en el SUSTAIN-6 de HR 0,74 (IC 95% 0,58-0,95) y en el Harmony Outcomes de HR 0,78 (IC 95% 0,68–0,90).. suponiéndose un efecto de clase; pero que contrastaba con los resultados neutros del ELIXA y EXSCEL en personas con DM2 con alto riesgo cardiovascular (RCV) y mal control metabólico.
En concreto el SUSTAIN-6 en el 2016 con semaglutide a la par que el LEADER con liraglutide y el ELIXA con Lixisenatida, se distinguió de éstos dos últimos por poderse administrar una vez a la semana y alcanzar un HR del 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad), que en el IAM se confirmó en un HR 0,74 (IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12) y en el AVC HR 0,61 (IC 95% 0,38 a 0,99; p = 0,04), aunque no modificó las tasas de MCV. En la enfermedad renal se redujo el empeoramiento de la función renal HR 0,64 (IC 95% 0,46 a 0,88; p = 0,005).
En el 2019 el estudio REWIND, por su parte y tres años después, con dulaglutide (1,5 mg) y también una vez a la semana, a la vez que demostró sus beneficios CV HR 0,88 (IC 95% 0,79-0,99; p=0,026) mostró diferencias al desglosarlo por eventos CV (EvCV), fueran el IAM HR 0,96 (IC 95% 0,79-1,16 p=0,65), la MCV HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06 p= 0,21) que no se modificaron significativamente; pero si en el ACV HR 0,76 (IC 95% 0,61-0,95, p=0,17) y sobre todo a nivel del objetivo compuesto renal HR 0,85 (IC 95% 0,77-0,93; p=0,0004). Y dentro de éste sobre todo para la macroalbuminuria HR 0,77 (IC 95% 0,68-0,87; p inferior 0,0001).
A su vez, la aparición de la semaglutida via oral (7 -14 mg) en el 2019 en el estudio Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment (PIONEER 6) otro estudio de seguridad CV, frente a placebo en 3.183 pacientes mayores de 50 años con enfermedad CV (ECV) o enfermedad renal crónica (ERC), o con más de 60 años y FRCV en seguimiento de 15,9 meses, consiguió el objetivo primario con un HR 0,79 (IC 95% 0,57-1,11), en MCV HR 0,49 (IC 95% 0,27-0,92), en ACV no mortal HR 0,74 (IC 95% 0,35-1,57), en IAM no mortal HR 1,18 (IC 95%: 0,73-1,90) aunque sin llegar a la significación estadística; algo que se había demostrado la forma inyectable del semaglutide con el SUSTAIN 6.
De ahí de que se está pendiente de la finalización del estudio A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) con semaglutide (7 -14 mg) que se espera para el año que viene (2024).
En ambos estudios el semaglutide aumentó el riesgo de retinopatía diabética (RD), sobre todo al inicio del tratamiento, como hemos comentado en algún post anterior. Tanto la reducción del peso (-4,2 kg) como de la HbA1c (-1,0) fueron superiores al placebo. Se mantuvieron los efectos adversos gastrointestinales con el semaglutide oral (6,8% frente a 1,6% del placebo).
Tras éste estudio el semaglutide oral fue aprobado por la FDA.
En este sentido, en la anterior reunión de la American Diabetes Association (ADA) 2023 en San Diego (California), se comentó la fase 2 de un nuevo aGLP1 el orforglipron el primer aGLP1 no peptídico en la reducción de la obesidad, que al ser un no péptido puede ingerirse sin comida, agua y no tiene restricciones en la medicación, a diferencia del semaglutide oral. Señalaron que en este ECA se redujo el peso en más de un 5% en un 90-92% de las ocasiones para dosis superiores a 24 mg. Casi un 50% obtuvo reducciones de más de un 15% de peso corporal a las 36 semanas con el orforglipron 45mg diarios. Pero, mantuvo los efectos adversos gastrointestinales (GI) de los aGLP1 al principio del tratamiento.
La fase 3º del orforglipron el ATTAIN-2 se encuentra ya en marcha y explorará la eficacia y seguridad en adultos con DM2 con obesidad o sobrepeso. Concluirá en el 2027.
En cuanto al semaglutide oral en la vida real, que es lo que nos preocupa, la Association of British Clinical Diabetologists (ABCD) presentó un poster al respecto demostrando que la forma oral del semaglutide reduce la HbA1c y el peso pero en menor cuantía que el alcanzado en los ECA.
En cuanto a dosis altas de la semaglutide oral se presentaron los resultados del OASIS 1 y del PIONEER-PLUS.
El OASIS 1 evaluó la eficacia y seguridad de dosis de 50 mg del semaglutide oral una vez al día en el tratamiento de adultos no DM2 con sobrepeso u obesidad, constatando reducciones de peso del 15-17% frente a placebo, unos resultados semejantes a la forma inyectable en el STEP 1 con 2,4 mg subcutáneo semanal. Los efectos secundarios fueron semejantes.
Y el PIONEER PLUS en pacientes con DM2 mal controlada y dosis de 25 mg y 50 mg se logró reducciones de 2% en la HbA1c y 8 kg de peso (dosis de 50 mg).
Con todo, debemos tener en cuenta que éstos fármacos deben evitarse en pacientes ancianos frágiles, en ingresados, con comorbilidades avanzadas, sarcopenia, enfermedad hepática, pancreatitis.
El problema que subyace delante estos resultados es su financiación, como se plantea recientemente el UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE), el coste de prescribir aGLP-1 orales igual si fueran otro tipo de antidiabético no insulínico (ADNI) y las inequidades que pueda producir, o el coste de financiar el nuevo polipéptido inhibidor gástrico (GIP) (aGLP1/GIP) la Tirzepatida (TZP) o en el futuro el orforglipron.
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