Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

En ocasiones en el blog de la redGDPS hemos hablado del efecto secundario del tratamiento de un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1), el semaglutide (SEMA) y el riesgo de exacerbar la retinopatía diabética (RD); algo que a distancia se ha supuesto en el dulaglutide y que ha hecho que, o en ambas, o al utilizar los aGLP-1 en general, se recomiende, aunque no se haga, tener una exploración de la retina previa. La relación con el descenso de la HbA1c brusco (similar al tratamiento con insulina –INS- en el Diabetes Control and Complications Trial -DCCT- en pacientes con diabetes tipo 1 –DM1) también se le ha relacionado con la posible causa de este efecto secundario.

El SEMA (subcutáneo) en el estudio SUSTAIN mostró ser capaz de reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95). Del mismo modo, en el PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) la SEMA oral lo demostró frente a placebo y diversos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Y en este como en aquel se evaluaron los eventos adversos dentro los que se incluían a la RD. Así tanto en este como con el SUSTAIN-6 se demostró como la SEMA aumentaba el riesgo de RD en general detectadas al principio del tratamiento y que relacionaron con el grado de descenso del HbA1c y con la rapidez en su reducción en pacientes que ya tenían RD previa. De ahí la recomendación de conocer el estado de la retina antes de iniciar el tratamiento.

En este sentido van  los resultados de un metaanálisis de Stewart G  et al recientemente publicado. Un metaanálisis con metaregresión  sobre  los siete ensayos clínicos no aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) en aGLP1 que estudió a 56.004 pacientes, en los cuales la prevalencia de RD iba del 9 al 31%; al tiempo que un segundo análisis de 11 ECA (11.894) con SEMA que documentaron el seguimiento de casos con RD.

De éstos, 6 de los ECA de no inferioridad CV que evaluaron la RD no encontraron evidencias que los aGLP1 incrementaran el riesgo relativo (RR) de RD, 1,09 (IC 95% 0,925 a 1,289, p = 0,30), pero hubo uno con SEMA parenteral (SUSTAIN-6) que sí RR 1,73 (IC 95% 1,10 a 2,71, p = 0,02).
Los cambios en la RD se detectaron, por tanto, en la SEMA subcutánea más allá de un año de tratamiento RR 1,559 (IC 95% 1,068 a 2,276, p = 0,022) y cuando la HbA1c se reducía más de 1% RR 1,59 (IC 95% 1,092 a 2,316, p = 0,016).

En cuanto a  la comparación riesgo adverso o posible beneficio de los aGLP1 en general la tasa de diferencia para el empeoramiento de la RD fue de 0,001 o un número de pacientes necesario para tratar (NNT) para un caso de RD de 1000 en comparación con prevenir un evento CV (EvCV) – 0,013, o un NNT de 77.
En cuanto al SEMA exclusivamente el NNT para la RD fue de 77 y el NNT para un EvCV de 43. Lo que nos hace sopesar los riesgos de RD de esta molécula antes de prescribirla y la recomendación de un examen oftalmológico previo, habida cuenta que este riesgo aumenta si se tiene una RD previa, algo que advierte el prospecto del producto.

El subanálisis de los 11 ECA con SEMA, o 11.894 pacientes, en los que 6 (n= 5.610) eran de SEMA oral  y 5 ECA de SEMA subcutáneo (n= 6.284) el incremento global de las tasas relativas de empeoramiento de la RD o nuevos casos de RD  fueron RR 1,218 (p = 0,049). Siendo los cambios en las tasas de RD básicamente debidos a la SEMA subcutánea y al cabo de un año RR 1,559 (p= 0,022) y cuando el descenso del HbA1c fue superior al 1% RR 1,590 (p =0,016). 

No hubo diferencias con el SEMA oral y no se obtuvieron efectos si el análisis se hacía sin el SUSTAIN 6 (falta de potencia del análisis).

Stewart G, Albert Emily M Wood, Vaishaliben Ahir. Glucagon-like peptide 1-receptor agonists and A1c: Good for the heart but less so for the eyes?.Diabetes Metab Syndr. 2022 Dec 28;17(1):102696. doi: 10.1016/j.dsx.2022.102696.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].

Miriam E. Tucker. Eye Check Important Before Starting Semaglutide for Diabetes. News - Medscape Medical News. January 24, 2023

Retinografías, una competencia de Atención Primaria. La opinión de los médicos de familia (1)

Retinografías, una competencia de Atención Primaria.
La opinión de los médicos de familia (1)

La introducción de las retinografías en la Atención Primaria (AP) en nuestro país tiene todos los ingredientes de la asunción de nuevas competencias por los médicos del primer nivel. Una nueva actividad que produce reticencias; por un lado, por parte de los especialistas, que pueden considerar que es parte de su especialidad y que el médico de familia (MF) no está preparado para ello; y por otra parte, de los MF, que a pesar de sucesivos cambios para mejorar su práctica asistencial la demanda asistencial no mengua y las retinografías  viene a aumentar la aún no resuelta sobrecarga asistencial; una competencia nueva, que en principio creen que no les corresponde y para la que no están preparados.
Sin embargo, el prestigio de nuestra especialidad ha venido de la mano de la asunción de nuevas competencias y con ello de la resolutividad del primer nivel, del MF. Habitualmente con resistencias.
Recuerdo que al primer mes de empezar a trabajar en el 1981 recibí una carta del servicio de radiología que me recordaba que las RX de tórax eran una prueba de especialista, en aquel entonces el ECG no estaba disponible en primaria (AP) y para ello había que enviar al paciente al cardiólogo... Desde entonces ha llovido mucho y hemos mejorado a nivel competencial aunque no en el control de la demanda asistencial, nuestro principal caballo de batalla. Sin embargo, este es un tema compartido cuyo común denominador es la responsabilidad de todos los actores, administración sanitaria, sanitarios y sobre todo de los pacientes. Pero esto es harina de otro costal y lo hablaré en otro post más adelante.
Por definición cualquier prueba diagnóstica que se solicita con frecuencia y por tanto de patologías frecuentes es competencia del MF. La diabetes mellitus (DM) tiene un alcance de al menos un 10% (los estudios hablan de un 13%) de nuestros pacientes adultos, en mi caso tengo 130 pacientes diagnosticados. Esto significa que debo realizar al menos 50 retinografías anuales, una por semana. ¿Puedo ser competente en esta prueba?. Creo que sí, sin embargo no lo sé con seguridad pues no tengo experiencia en ello y aunque he realizado diversos cursos introductorios al respecto, tengo mis dudas. Por ello he pedido a cuatro médicos representativos de cuatro comunidades autónomas que tienen esta prueba entre sus competencias para que me contesten a algunas preguntas.

Las preguntas son:
1.- ¿Cuál es el sistema en la interpretación de las retinografías que teneis en vuestra CCAA?
2.- En comparación con otras pruebas de AP, tipo ECG, RX torax, espirometrías,... ¿consideraríais a la interpretación de las retinografías con más o menos dificultad de aprendizaje?
3.- En vuestra opinión, ¿es posible que todos los médicos de AP pudiera interpretar retinografías,
4.- ¿Creeis que la interpretación de las retinopatías por el MF puede producir riesgos para el paciente?
5.- ¿Que es mejor, un médico interpretando todas la retinografías de un EAP o varios, o que todos los MF interpreten retinografías?
6.- ¿Cúal es el grado de resistencia de los médicos de AP de vuestra CCAA con respecto a realizar retinografías?
7.- Según vuestra percepción ¿Cúal es la opinión de vuestros oftamólogos en la implementación de este tipo de programas?

La realidad es tan variopinta como las CCAA y las retinografías llevan muchos años extendidas en el primer nivel en Andalucía o Canarias.., en otros menos, como Aragón o Cataluña…o es un tema arrastrado sin más solución que traspasar en principio esta función al servicio de oftalmología como en nuestra comunidad, las I Balears.
Sin embargo, la realidad de las retinografías en España es distinta pero con puntos coincidentes. El Dr Jose Mancera del Centro de Salud (CS) de Ciudad Jardín de Málaga nos comenta que “En Andalucía el uso de la retinografía para el cribado está implantado desde hace tiempo y extendido por toda la Comunidad. De manera general el médico solicita la prueba a través del servicio de admisión del CS con una serie de datos: tipo de DM, año de diagnóstico y cifra de HbA1c. Un retinógrafo está disponible para varios CS. La prueba la realiza habitualmente una auxiliar o una enfermera previamente entrenadas. Las imágenes se cuelgan en una aplicación informática y el médico lector de las retinografías tiene acceso a ellas”. En Canarias el Dr Francisco Morales del CS de Arucas de las Palmas también coincide que “ las retinografías las suelen realizar los Auxiliares de Enfermería.”
La intepretación de las imágenes va desde CCAA en donde el MF se responsabiliza de sus retinografías (Canarias), donde son varios MF lectores que interpretan las de uno o varios Equipos de Atención Primaria (EAP) (Andalucía, Zaragoza, Girona..) a CCAA en donde el sistema o no se ha puesto en marcha o lo hace tímidamente dejando toda la responsabilidad en los Servicios de Oftalmología (I Balears).
Continuaremos en un próximo post…

Mis agradecimientos a los Dr Jose Mancera Romero CS Ciudad Jardín. Málaga, al Dr Francisco Morales del CS de Arucas de las Palmas, al Dr Jose Manuel Millaruelo del CS Torrero La Paz Zaragoza y al Dr Joan Barrot de la Puente del ABS Jordi Nadal , Salt (Girona), por contestar de manera tan sincera a las preguntas planteadas y darnos algo de luz en este problema.