La asociación de la hidroxicloroquina y la azitromizina no mejora la supervivencia del paciente con COVID-19

La asociación de la  hidroxicloroquina y la azitromizina no mejora la supervivencia del paciente con COVID-19

Hace escasos días hablamos nuevamente de la asociación de la  hidroxicloroquina y la azitromizina en el tratamiento de la infección por el “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19.
Todo este affaire se inició por un pequeño estudio francés de Gautret P et publicado en el Int J Antimicrob Agents el 20 de marzo (al inicio de la epidemia), que tuvo un  gran impacto a nivel de los medios de comunicación y que ha servido de argumento a nivel político para generalizar la utilización de estos fármacos. Y es que este estudio sugirió que la asociación de  hidroxicloroquina y  azitromizina se relacionarían significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. Una molécula al parecer reforzaría a la otra. Como comentamos dicho estudio tuvo problemas  éticos, datos confusos, variables confusoras no tenidas en cuenta y  una  revisión por pares apresurada y conflictiva, lo que le llevó no pocas críticas. 
Tras este, otro estudio de Mercuro NJ et (01 de mayo) que comentamos, evaluó si esta asociación podría tener efectos secundarios graves relacionados con la prolongación del espacio QT en el electrocardiograma (ECG) en pacientes  tratados con ambos fármacos en asociación en la infección por COVID-19. Pues estos efectos eran de alguna forma conocidos en ambos fármacos, independientemente de esta enfermedad. Se trató de un estudio retrospectivo de pacientes ingresado en el Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston (Massachusetts). Todos ellos eran pacientes ingresados que recibieron al menos una dosis de hidroxicloroquina mientras estaban ingresados y tenían menos un resultado positivo del PCR (polymerase chain reaction) para el COVID-19. El espacio QT se prologó en aquellos que tomaban hidroxicloroquina para el tratamiento de la neumonía por COVID-19 un espacio que aumentó aún más  si concomitantemente se les asoció azitromicina.
Comenté que la duda permanecía en mi opinión, si el efecto de estos fármacos era sobre pacientes infectados con COVID-19 o en pacientes en general, como un efecto secundario más de estos fármacos. Se comentó que existiría una cardiotoxicidad aumentada de estos fármacos en los pacientes con COVID-19, pero se echaba en falta un grupo control sin la enfermedad.
Hay que decir que en 4 semanas el 23% (que no es desdeñable) de aquellos que estaban tratado con hidroxicloroquina sola o en asociación con azitromicina tuvieron cambios de QT iguales o superiores a 60 milisegundos.

*En este caso la noticia es que un estudio multicéntrico e  importante en cantidad de pacientes (alrededor de 100.000) que ha estudiado si la hidroxicloroquina sola o en asociación con la azitromicina es efectiva en el tratamiento de la infección por COVID-19; básicamente analizó la asociación de dicho tratamiento con las muertes intrahospitalarias, y secundariamente la aparición de arritmias ventriculares, ha sugerido que estos fármacos aumentarían la mortalidad en estos pacientes. Los resultados del mismo han instado a la Organización Mundial de la Salud (OMS), leemos hoy en la prensa, a recomendar la suspensión temporal como media temporal de los estudios que de este estilo se estaban realizando al respecto.
Este gran estudio ha incluido a 671 hospitales de diversos países, aunque la mayoría de EEUU (65,9%), pero había de Europa (17,39%), Asia (7,9%)... y siguieron las directrices el Surgical Outcomes Collaborative americano según los postulados de la Guía de la  US Food and Drug Administration (FDA) para estudios en la vida real. Por ello  se transfieren y analizan todos los datos de cada entidad en intervalos regulares con el fin de evitar sesgos de selección y omisión de datos. El Surgical Outcomes Collaborative, a su vez sigue las pautas del US Agency for Healthcare Research and Quality. Con ello se garantizan la calidad de los resultados, aún siendo estudios observacionales.
Se incluyeron a pacientes ingresados, entre el 20 de diciembre del 2019 hasta el 14 de abril del 2020 y todos ellos tenían PCR confirmado. Se excluyeron a los pacientes que empezaron la medicación 48 horas  tras el diagnóstico, que estuvieran en ventilación mecánica o si estaban recibiendo terapia mediante remdesivir.
Se definieron diferentes grupos, aquellos tratados con cloroquina sola, cloroquina con macrólido, hidroxicloroquina sola, y hidroxicloroquina con macrólido. Los pacientes que no recibieron ninguno de estos fármacos formaron el grupo control.
En total 96.032 pacientes (edad media de 53,8 años, 46,3% mujeres, 66,9% de raza blanca) ingresados con PCR positivo a COVID-19 fueron introducidos en el análisis. De éstos 14.888, 1.868 recibieron cloroquina, 3.783 cloroquina con un macrólido, 3.016 hidroxicloroquina y 6.221 recibieron hidroxicloroquina con un macrólido. Estos se compararon con 81.144 pacientes del grupo control que no tomaban estas sustancias. De todos ellos, 10,698 (11,1% fallecieron).
Teniendo en cuenta los diversos factores confusores (sea edad, sexo, raza, índice de masa corporal -IMC-, enfermedad cardiovascular -ECV-, diabetes -DM-, enfermedad pulmonar…) cuando se comparó la mortalidad entre el grupo control (9,3%) frente a la utilización de hidroxicloroquina (18,0%) el hazard ratio (HR) fue de 1,335 (IC 95% 1,223–1,457), con la hidroxicloroquina con macrólido (23,8%) HR 1,447 (1,368–1,531), la cloroquina (16,4%) HR 1,365, (1,218–1,531) y cloroquina con macrólido (22,2%) HR 1,368 (1,273–1,469), lo que mostraba un incremento de la mortalidad en los pacientes si ingerían estos fármacos.
En cuanto a las arritmias comparadas con el grupo control (0,3%), la hidroxicloroquina (6,1%) HR 2,369 (1,935–2,900), la hidroxicloroquina con macrólido (8,1%) HR 5,106 (4,106–5,983), la cloroquina sola o asociada a macrólido, estuvieron asociadas de manera independiente a la aparición de arritmias ventriculares nuevas durante el ingreso.
Concluyen, que de la comparación de 15.000 pacientes con COVID-19 en tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina solo en combinación con macrólidos (azitromicina o claritromicina) frente a 80.000 pacientes controles,  la utilización de estos fármacos no mejora la evolución de estos enfermos y están asociados a una menor supervivencia (exceso de mortalidad entre el 34 y el 45%) y mayor frecuencia de arritmias ventriculares (hasta 5 veces mayor riesgo). A si mismo se asoció a la mayor duración de la estancia hospitalaria.
Sería el mayor estudio al respecto se ha hecho hasta el momento.
Con todo,  no responde a la pregunta si en pacientes leves (no ingresados) estos fármacos mejorarían el pronóstico o si podrían tener algún efecto preventivo del contagio como así el comportamiento del presidente Donald Trump parece sugerir.

Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel  Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis Published:May 22, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6

Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834. [Epub ahead of print]

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Coronavirus: WHO halts trials of hydroxychloroquine over safety fears. BBC 25 May 2020

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Ya comentamos hace años que la US Food and Drug Administration (FDA) había alertado (2012), tras los resultados de un estudio publicado en  el NEJM del mismo año, sobre el riesgo de arritmia ventricular (por prolongación del espacio QT) en los pacientes en tratamiento con azitromicina, Los pacientes en tratamiento con este antibiótico tenían un pequeño riesgo de muerte súbita en comparación con aquellos que estaban tratados con amoxicilina o aquellos sin tratamiento antibiótico. Otros estudios de campo como  análisis del Tennessee Medicaid  entre 1992-2006,  también mostraron que los pacientes en tratamiento durante 5 días con azitromicina frente aquellos en tratamiento con amoxicilina tuvieron 47 muertes súbitas extra por millón de tratamientos completados. Sin embargo, estudios posteriores (2014) no llegaron a demostrar estas sospechas.
Aún así, se mantuvo que la azitromicina estaría implicada en la prolongación del espacio QT y en la aparición de eventos proarrítmicos, un efecto secundario que podría agravarse si se combina con la cloroquina. Y es que la hidroxycloroquina es un fármaco estructuralmente y en acción similar a los antiarritmicos del grupo IA como la quinidina; inhibe los canales de sodio y potasio dependientes del voltaje transmembrana, prolonga con ello el espacio QT e incrementa el riesgo de “torsades de pointes” y muerte súbita cardíaca. Por lo que a priori su asociación podría tener graves efectos secundarios.
Sin embargo, como vimos, un pequeño análisis de un tratamiento para el severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19,  la asociación de  hidroxicloroquina y  azitromizina, tuvo gran impacto mediático, pues sugirió que  la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La utilización de la  azitromizina añadida reforzaría esta acción. Dicho estudio como señalamos  presentaba problemas  éticos, datos confusos, variables confusoras no tenidas en cuenta, y  una  revisión por pares apresurada y conflictiva.
Sin embargo, era el único estudio que se tenía hasta el momento y fue recomendado aún sus defectos metodológicos. Sin embargo, leemos, estudios posteriores que ha intentado replicar estos resultados no han llegado a las mismas conclusiones.
El estudio que comentamos viene a llenar un hueco relacionado con la utilización de estos fármacos  en su vertiente de efectos secundarios relacionados con la prolongación del espacio QT en pacientes  tratados con ambos fármacos en asociación en la infección por COVID-19.
Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes ingresado en el Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston (Massachusetts). El objetivo fue valorar el riesgo y grado de prolongación del espacio QT en pacientes con COVID-19 en tratamiento con hidroxicloroquina con o sin la asociación de azitromicina.
Se incluyeron los pacientes ingresados entre el uno de marzo y el siete de abril del presente año y que recibieron al menos una dosis de hidroxicloroquina mientras estaban ingresados y al menos un resultado positivo del PCR (polymerase chain reaction test result via the Pan Degenerate Amplification and Adaptation) para el COVID-19.
El tratamiento estandard fue de 400 mg de hidroxicloroquina dos veces al día el primer día, seguidos de 400 mg diarios del 2º al 5º día.
Así 90 pacientes recibieron hidroxycloroquina y 53 al mismo tiempo azitromicina, el 48,9% eran mujeres y el índice de masa corporal medio fue 31,6 (±6,6). La mitad (53,5%) tenían hipertensión arterial (HTA) y el 28,9%  diabetes mellitus (DM).
En general el rango intercuartil medio basal del espacio QT fue de 455 (430-474) milisegundos.
Para el grupo de la  hidroxycloroquina  473 [454-487] milisegundos y en la asociación con azitromicina de 442 [427-461] milisegundos p inferior a 0,001).
Aquellos que recibieron concomitantemente azitromicina tuvieron mayores cambios (rango intercuartil) en el espacio QT (23 [10 a 40] milisegundos) cuando se los comparaba con aquellos que recibían la hidroxicloroquina sola (5,5 [−15,5 a 34,25] milisegundos p = 0.03).
Siete pacientes (19%) que recibieron hidroxicloroquina sola presentaron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
En aquellos que recibieron conjuntamente la azitromicina, 11 de 53 (21%) tuvieron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
La probabilidad de presentar un QT prolongado aumentó en aquellos que recibieron conjuntamente diuréticos de asa (adjusted odds ratio) OR 3,38 [IC 95% 1,03-11,08] o que tenían un espacio QT al inicio de 450 milisegundos o más OR 7,11 [IC 95% 1,75-28,87].
Diez pacientes del grupo de hidroxycloroquina interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tipo nauseas intratables, hipoglucemias y un caso de torsades de pointes.
Concluyen que aquellos pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina para el tratamiento de la neumonía por COVID-19 aumentaron el riesgo de prolongación del QT, y aquellos a los que se les asoció azitromicina los cambios fueron aún mayores.
Con ello se quiere resaltar los riesgos de utilizar este tratamiento y que en caso de prescribirlos hay que monitorizar el espacio QT mientras se les administra.
El estudio, con todo, no despeja la duda si el efecto es sobre pacientes con COVID-19 o en pacientes sin esta enfermedad, como un efecto secundario más de estos fármacos. Se interpreta que existiría una cardiotoxicidad aumentada de estos fármacos en los pacientes con COVID-19, pero se echa en falta un grupo control sin la enfermedad.
La utilización de diuréticos del asa, que también estuvo asociado con la prolongación del espacio QT, es frecuente en el tratamiento de la neumonía por COVID-19.
Hay que decir que en 4 semanas el 23% (que no es desdeñable) de aquellos que estaban tratado con hidroxicloroquina sola o en asociación con azitromicina tuvieron cambios de QT iguales o superiores a 60 milisegundos (lo que no es baladí).

Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834. [Epub ahead of print]

Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.