El riesgo de hemorragia de los antiagregantes en personas mayores

El riesgo de hemorragia de los antiagregantes en personas mayores

Los antiagregantes plaquetarios, y concretamente la aspirina (ácido acetilsalicilico), están recomendados en prevención secundaria en los pacientes que han sufrido un evento cardio (ECV) o cerebrovascular (AVC); sin embargo, los estudios sobre los que se basan las recomendaciones están realizados en personas menores de 75 años.
Sus efectos beneficiosos se eclipsan a partir de esta edad por los efectos adversos en forma de hemorragias del tracto gastrointestinal superior (HDA) que son causa de morbimortalidad. La prescripción a la vez de inhibidores de la bomba de protones (IBP) reduciría este riesgo entre un 70-90%, señalan. Sin embargo, no se recomienda de una manera general utilizarlos y por tanto su prescripción es baja en estas situaciones. ¿Cuál es la situación en el mundo real de este problema?
Para ello nos hemos hecho eco de un estudio prospectivo sobre una cohorte de base poblacional (Oxford Vascular Study) entre el 2002 y el 2012, con un seguimiento hasta el 2013, en pacientes que habían sufrido o un accidente isquémico transitorio (AIT), o un AVC, o un infarto agudo de miocardio (IAM) y que habían sido tratados con fármacos antiagregantes (principalmente aspirina) y con o sin IBP.
En éste se determinó el resultado, la gravedad (incapacidad o muerte) del sangrado que requiriera atención médica durante un período de seguimiento de 10 años. Se terminó el número de pacientes necesarios a tratar (NNT) con la que prevenir un  HDA utilizando a la vez IBP.
Se siguieron a 3.166 pacientes, de los cuales 1582 (50%) eran mayores de 75 años,  alrededor del 30% recibían algún tipo de fármaco protector gástrico, fuera IBP o anti H2. En dicho tiempo,
hubo 405 primeras hemorragias incidentes, de las cuales 218 fueron gastrointestinales (GI), 45 intracraneales, y 142 de otro tipo en 13.509 pacientes/año de seguimiento. De ellos 314 (78%) ingresaron en el hospital. El riesgo anual medio de hemorragia fue 3,36%, y en el de hemorragia mortal de 1,46%.En general el riesgo de hemorragia leve no se relacionó con la edad, pero sí la hemorragia grave que fue incrementándose con ésta y siendo el hazard ratio (HR) 3,10 (IC 95% 2,27-4,24; p inferior a 0,0001) a partir de los 75 años y  particularmente las hemorragias mortales donde el HR fue de  5,53 (IC 95% 2,65-11,54; p inferior a 0,0001).En este sentido las HDA se incrementaron hasta el HR 4,13 (IC 95% 2,60-6,57; p inferior a 0,0001) a la edad de 85 años, especialmente aquellas mortales o incapacitantes HR 10,26 (IC 95% 4,37-24,13; p inferior a 0,0001). 
A partir de la edad de 75 años las HDA por los antiagregantes produjeron tanta o más incapacitad, o produjeron tanta mortalidad como los AVC recurrentes (62% frente a 47%), o los AVC hemorrágicos con un riesgo absoluto de 9,15 (IC 95% 6,67-12,24) por 1000 pacientes/año. 
En otro sentido, el NNT de utilizar los IBP de manera rutinaria para prevenir la incapacidad o la muerte debida a una HDA durante 5 años fue de 80 en menores de 65 años, de 75 entre 65-74 años y de 23 entre 75-84 años y de solo 21  individuos  a partir de los 85 años de edad.
Según éste estudio, parece que el riesgo de hemorragia debido a la ingesta de antiagregantes aumenta con la edad; que este riesgo aumenta incluso por encima del riesgo de  AVC, y  que los pacientes mayores que toman rutinariamente antiagregantes deberían utilizar IBP con el que reducir el riesgo de hemorragia GI (pero no cerebral), dado que el NTT para prevenirlas es muy bajo.
Con todo, los efectos de los IBP a estas edades en la absorción de la vitamina B12 y el posible riesgo de alteraciones cognitivas harían que debiéramos sopesar el riesgo/beneficio de la utilización de los antiagregantes y de los IBP en la prevención de los eventos cardio y cerebrovasculares.

Li L, Geraghty OC, Mehta Z, Rothwell PM; Oxford Vascular Study. Age-specific risks, severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study. Lancet. 2017 Jun 13. pii: S0140-6736(17)30770-5. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30770-5. [Epub ahead of print]


Sue Hughes Aspirin Bleeding Risk in Over 75s Higher Than Thought. Medscape June 14, 2017 

No esta todo dicho en la interacción entre el clopidogrel y los IBP

No esta todo dicho en la interacción entre el clopidogrel y los IBP

El clopidogrel es un antiagregante -AG- comunmente utilizado, posicionándose como una de los fármacos más prescritos y de mayor gasto farmacéutico.
Como todos los AG tiene la tendencia de aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal (HGI)
Es por ello que existen estudios que amparan la utilización conjunta de AG con terapias que reduzcan la acidez. Dentro de ellos los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha demostrado que reducen el riesgo de HGI en pacientes que reciben aspirina como AG. Por otro lado, de un tiempo a esta parte se ha afirmado que los IBPs -omeprazol- puede interaccionar con el clopidogrel afectando a su potencia AG, y que en algunos caso podría existir una base genética.
Por otro lado existen estudios observacionales en sentido contrario que no encuentran interacción entre ambos fármacos. Esta disparidad de resultados hizo que le Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial (COGENT) se pusiera la meta de evaluar la eficacia y seguridad de la terapia conjunta de clopidogel e IBPs en pacientes con enfermedad coronaria que recibían ambos fármacos.
Para ello diseñaron un estudio inicial de 3200 pacientes, durante 1-2 años, que se incrementó hasta 5000 para poder tener un mínimo de HGI y aumentar la potencia estadística. Se captaron 143 HGI, hasta que el patrocinador finalizó el estudio inesperadamente al quedarse sin solvencia económica para su continuación. Se trata, por tanto, de un estudio aleatorizado, dobleciego, doble simulado, con placebo como control. Estudio en fase 3 de la eficacia y seguridad con dosis fijas de clopidrogrel (75 mg) y omeprazol (20 mg), y como comparardor clopidogrel solo. Todos los pacientes habían recibido aspirina a dosis de 75 a 325 mg diariamente. Los resultados finales estuvieron compuestos por IAM no fatal, revascularización coronaria, isquemia coronaria, o accidente vasculocerebral.
Al final de 4444 pacientes fueron reclutados para incluirlos en el estudio, descartándose 571. De los 3761, 1876 en el grupo del omeprazol, y 1885 en el del grupo placebo, durante un seguimiento medio de 106 días, con un máximo de 341.
Hubieron 55 eventos GI, 47 un solo evento y 4 dos. Encontrando que los eventos GI se redujeron de un 2,9% en el grupo de placebo hasta el 1,1% del tratado con omeprazol a los 180 días de la aleatorización (P<0.001), resultando un hazard ratio (HR) del 0.34 (IC 95% , 0.18 -0.63; P<0.001). El sangrado GI también se redujo con el omeprazol HR 0.30; (IC 95% 0.13-0.66; P = 0.001) A nivel cardiovascular hubieron 109 eventos (54 en el grupo placebo, y 55 en el grupo del omeprazol) sin que por ello se apreciaran diferencias significativas P = 0.98. Las tasas de eventos CV a los 180 días de la aleatorización fueron 5,7% en el grupo placebo y 4,9% en el omeprazol (HR 0.99; IC 95% 0.68 -1.44; P = 0.96). Los análisis por subgrupos poblacionales tampoco mostraron diferencias. Se destaca, por tanto, una reducción significativa del riesgo de hemorragia o de eventos gastro intestinales en pacientes con doble antiagregación con clopidogrel y aspirina que tomaban omeprazol pero ningún efecto sobre el riesgo cardiovascular. Se plantean que los estudios observacionales pueden falsear la evidencia, si bien es cierto que este ECA al finalizar prematuramente y sacar conclusiones de un número pequeño de eventos con amplios intervalos de confianza en el HR en eventos cardiovasculares. Así mismo al ser la población estudiada blanca la prevalencia de homocigotos en la falta de función del citocromo P-450 pudo haber influido en el comportamiento del clopidrogrel en este ECA. En mi opinión este estudio tiene la importancia de un ECA - aleatorizado, dobleciego, doble simulado, con placebo como control-, no de un estudio observacional, pero el inconveniente de los escasos casos de eventos CV, al haber finalizado prematuramente. Con todo, los resultados nos indican que en el tema de la interación entre los IBPs y el clopidrogel no está todo dicho.

Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease
Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, M.D.et al, for the COGENT Investigators*. N Engl J Med 363;20