El consumo de benzodiazepinas podría aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer

El consumo de benzodiazepinas podría aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer

En alguna ocasión hemos hablado de la relación entre el riesgo de consumir benzodiazepinas (BDZ) y la enfermedad de  Alzheimer (EA). Unas sustancias que se consumen entre el 9-32% de los pacientes ancianos, según las series, y que no están exentos de complicaciones. El riesgo de EA, según modelos ad hoc, es al parecer acumulativo, cuanto más consumes más riesgo.
Hoy abundando en esta idea traemos otro estudio, en este caso un estudio poblacional caso-control anidado de ámbito nacional de individuos residentes en Finlandia (rango 34-105 años) que habían sido diagnosticados de EA entre los años 2005-11(n= 70.719) confrontados con controles (n = 282.862). El diagnóstico de EA fue realizado según los criterios del  DSM‐IV y del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association  (NINCDS‐ADRDA) entre el 2005-11. Los datos de las prescripciones de BDZ se extrajeron del Finnish Prescription Register, un registro ac hoc desde el 1995.
Para estudiar la asociación entre el consumo de BZD y la EA se aplicó un sistema informático de regresión logística para un lapsus temporal de 5 años entre el consumo y el resultado.
Se tuvieron en cuenta los diversos factores confusores, como enfermedades crónicas (EPOC, asma, ECV, diabetes..) abuso de otras sustancias, estado socioeconómico, y la utilización de antidepresivos o antipsicóticos, desde 5 años antes del inicio del EA.
Según este análisis el consumo de BZD estaría asociado con un modesto incremento del riesgo de EA, odds ratio ajustado (OR) tras ajustarlo por otra medicación psicotrópica concomitante fue de 1,06 (IC 95% 1,04–1,08). Se demostró una relación dosis-respuesta tanto en el consumo acumulativo como en la duración del mismo.
El ajuste por otros psicotrópicos eliminó la dosis-respuesta acumulada  al atenuar el riesgo en forma del  OR en el más alto estrato de dosis.
Concluyen que las BZD estaban asociada con un incremento modesto del riesgo de presentar EA.
No encontraron diferencias importantes entre las diferentes subcategorías de BZD (de acción larga o corta). La dosis/respuesta se eliminó tras ajustarlo por otros psicotrópicos, probablemente debido a que los antidepresivos y/o antipsicóticos  o otra medicación utilizada al mismo tiempo. Según los análisis utilizados la proporción de casos de EA atribuidos al consumo de las BDZ sería del 5,7%.
Puede sorprender, como vimos como las BZD para el tratamiento del insomnio dejan de hacer efecto en corto espacio de tiempo, pero que su uso mantenido pude aumentar el riesgo de EA, y de otras complicaciones en pacientes ancianos, como caídas, inestabilidad…
Las conclusiones de este estudio no hacen más que apoyar las de otros en este sentido.
Con todo, la dirección de la causalidad no queda clara del todo, pues los más proclives a presentar EA y serían los que ingeririan más BZD, que no es lo mismo que la ingestión de  BZD llevara a padecer EA.
Con todo, una prueba más para evitar las BZD  en edades avanzadas.

Tapiainen V, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen J, Hartikainen S, Tolppanen AM.The risk of Alzheimer's disease associated with benzodiazepines and related drugs: a nested case-control study. Acta Psychiatr Scand. 2018 May 31. doi: 10.1111/acps.12909. [Epub ahead of print]


Pauline Anderson. New Warning About Benzodiazepine Use and Dementia Risk. Medscape August 16, 2018

Guía para la deprescripción de benzodiazepinas para el tratamiento del insomnio

Guía para la deprescripción de benzodiazepinas para el tratamiento del insomnio 

Hoy traemos aquí una Guía de Práctica Clínica (GPC) distinta, no es sobre una enfermedad crónica, o sobre un factor de riesgo cardiovascular,.. si no de una dependencia farmacológica fomentada y mantenida por los mismos profesionales, se trata de la dependencia a las benzodizepinas (BDZ) en su utilización en el tratamiento del insomnio. 
El insomnio es una de las quejas más frecuentes en la Atención Primaria (AP) consistente en la dificultad en iniciar el sueño (insomnio de conciliación) o de mantenerlo (insomnio de madrugada) acompañado habitualmente de una repercusión o un empeoramiento de las actividades diarias.
Sin embargo, las principales GPC en geriatría y las recomendaciones en este caso (GPC canadiense) de la  Canadian Geriatrics Society y de la Canadian Academy of Geriatric Psychiatry Choosing Wisely... alientan evitar las BDZ en el tratamiento del insomnio y solo utilizarlas cuando otros tratamientos no farmacológicos han fracasado. Y de prescribirlas, hacerlo durante el menor tiempo posible.
Las BZD por su parte, son agonistas del receptor del ácido  γ-aminobutyrico tipo A,  utilizadas por sus efectos sedantes, para controlar la ansiedad, y para inducir o mantener el sueño, pero que si se utilizan durante largo tiempo pierden su efecto sedativo (cambia físicamente el receptor) manteniendo sus efectos indeseables sobre la memoria.
La utilización de las BZD incluido la zopiclona y el zolpidem es frecuente a partir de una cierta edad (30% en instituciones y un 15% en la comunidad) para el tratamiento del insomnio; sin embargo, los estudios muestran como su efectividad se circunscribe al corto plazo, entre un día a 6 semanas en la mejoría del la latencia de inicio del sueño (4 minutos)  y en una hora de sueño adicional. Por contra, las BZD pueden producir una dependencia física y psicológica con otros efectos secundarios como caídas, fracturas, accidentes de tráfico.. y alteraciones cognitivas en personas mayores.
Para la realización de esta GPC ese hizo una búsqueda de la evidencia disponible utilizando un proceso sistemático según metodología de GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) sobre ensayos clínicos (ECA) que abordaran el tema de la deprescripción de las  BDZ para el tratamiento del insomnio, así como aquellos que abordaran el tema de los daños producidos por el uso continuado de las BZD y las preferencias del paciente y sus implicaciones. El sistema  GRADE de gradación de la evidencia se utilizó para generar las recomendaciones.
Según ésta, recomienda ofrecer a los pacientes ≥ 65 años  un proceso de deprescripción (disminución lenta) de las BZD independiente de la duración de su utilización y se sugiere también recomendar ésta deprescripción y de modo lento en adultos entre 18-64 años que utilizan las BZD durante más de 4 semanas. 
Estas recomendaciones se aplican a pacientes que utilizan las BZD para el tratamiento del insomnio (primario) o insomnio comórbido en donde las comorbilidades subyacentes pueden manejarse de manera efectiva.  Pero no se pueden aplicar en otras alteraciones del sueño o situaciones de ansiedad sin tratamiento, depresión u otras condiciones de salud mental o física que pueden ser causa o pueden agravar el insomnio. 
Para la fase de deprescripción se recomienda utilizar un algoritmo de actuación con controles cada 1-2 semanas en el que se abordaran los síntomas de abstinencia en forma de insomnio, ansiedad, irritabilidad, sudoración, sintomatología intestinal, así como las mejorías detectadas en la cognición, alerta, sedación matutina,..
Concluyen que el tratamiento del insomnio con BZD está asociado con una eficacia a corto plazo (alrededor de 4 semanas) y con efectos secundarios que se prolongan más allá de su consumo (efectos sobre la memoria), de ahí que sea necesaria su deprescripción y que la reducción gradual de estos fármacos mejora las tasas de abandono cuando se compara con el comportamiento habitual en la consulta del  médico y todo ello sin efectos secundarios importantes. Para ello proveen de un algoritmo de ayuda a la decisión con información específica para el paciente.
Un buen documento de acceso libre.

Pottie K, Thompson W, Davies S, Grenier J, Sadowski CA, Welch V, Holbrook A, Boyd C, Swenson R, Ma A, Farrell B. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician. 2018 May;64(5):339-351.

Deprescribing guidelines for the elderly
www.open-pharmacy-research.ca/research-projects/emerging-services/deprescribing-guidelines

Nicola M. Parry. Deprescribing Benzodiazepines: New Primary Care Guidelines Issued. Medscape News.  May 15, 2018

El consumo de benzodiacepinas se asocia a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, y su consumo aumenta en España

El consumo de benzodiacepinas se asocia a un mayor riesgo de enfermedad de  Alzheimer, y  su consumo aumenta en España

Según datos extraídos de la base de datos canadiense Quebec health insurance program database (RAMQ), y procesados con una metodología caso-control y un sistema estadístico de regresión múltiple, con el objetivo de relacionar el consumo de benzodiacepinas (BZD) en los últimos cinco años con la enfermedad de Alzheimer (EA), el consumo de estos fármacos sedantes estaría asociado con la mayor prevalencia de EA.
Para llegar a esta conclusión se estudiaron a 8.980 personas en un estudio caso-control de Quebec,  1.796 pacientes con EA diagnosticados los últimos 6 años y 7184 controles según edad, sexo y duración del seguimiento. El grado de exposición a las BZD se  hizo de acuerdo a las dosis diarias acumuladas (1-90, 91-180, y más de180) y la vida media de eliminación del fármaco. Según esto la utilización de BZD se asoció a un incremento de EA , un odds ratio ajustado (OR) de 1,51 (IC 95% 1,36-1,69); que tras ajustarlo por variables confusoras como  ansiedad (1,43), depresión (1,28) o insomnio (1,6) no hicieron variar los resultados sustancialmente.
 No se encontró asociación con EA en dosis acumuladas cuando estas fueron menores a 91de las prescritas. Y si, en cambio, hubo una fuerte asociación con la exposición a estas, de modo que entre 91-180 dosis diarias el OR fue de 1,32 (1,01-1,74), y de OR 1,84 (1,62 -2,08) cuando se pasó de las 180 dosis diarias acumuladas. También hubo asociación  con la vida media de las BZD, OR de  1,43 (1,27 -1,61) en las BZD de vida media corta y un OR de 1,70 (1,46 -1,98) en las de vida media larga.
Concluyen, que la utilización de BZD en el pasado se asocia (no que no significa causalidad), o aumenta el riesgo de EA entre un 43-51%.
En este, aspecto, no podemos sustraernos de los datos españoles, que provenientes de un trabajo descriptivo sobre siete bases de datos europeas  (proyecto PROTECT-EU), muestran como estudiando las tendencias temporales de 5 países europeos la prevalencia del consumo de BZD en España fue la mayor en el BIFAP (base de datos española, 1598 por 10.000 personas-año), frente a otras, por ejemplo,  la alemana Bavarian-Claims (477 por 10.000 personas-año). Y en cuanto a las tendencias, mientras los datos de la base española crecían, disminuían los de las bases holandesa, alemana o danesa. (existe un artículo en el diario el PAIS que analiza este tema)
Si estrapolamos los datos del estudio Canadiense a nuestra prevalencia y tendencia en el consumo de BZD nuestro futuro puede ser preocupante.

Billioti de Gage S1, Moride Y2, Ducruet T3, Kurth T4, Verdoux H5, Tournier M5, Pariente A6, Bégaud B6. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study. BMJ. 2014 Sep 9;349:g5205. doi: 10.1136/bmj.g5205.

Huerta C, Abbing-Karahagopian V, Requena, G,Oliva B, Alvarez Y, Gardarsdottir H, et al. Prevalence of use of benzodiazepines and related drugs in seven European databases: A cross-national descriptive study from the PROTECT-EU Project. Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European ConsorTium. 2014

El uso de benzodiacepinas incrementa el riesgo de demencia en la tercera edad

El uso de benzodiacepinas incrementa el riesgo de demencia en la tercera edad
Los sedantes son fármacos frecuentemente utilizados en la tercera edad. Sirve para disminuir la ansiedad, evitar conductas obsesivas… y para inducir y mantener el sueño, muchas veces poco fisiológico, de estas personas. Dentro de estos, las benzodiacepinas (BDZ) son las más utilizadas por su eficacia y seguridad. La prevalencia de su utilización es importante, y apuntan que hasta un 30% de los mayores de 65 años las utilizan en Francia, un 20% en España y Canadá…y su consumo es en su mayoría crónico, no puntual, como recomiendan la mayoría de Guías de Práctica Clínica.
Los efectos de las BDZ sobre la cognición son bien conocidos al actuar sobre los receptores del ácido γ aminobutyrico en el cerebro, relacionado este con los neurotrasmisores cerebrales.Las BDZ han sido relacionadas con las caídas, las fracturas en el anciano e incluso con la mortalidad en general.
El estudio que comentamos, publicado en el British Medical Journal en septiembre, intenta evaluar en base a una cohorte prospectiva francesa si existe alguna asociación entre el consumo de BDZ y la incidencia de demencia. Para ello se estudiaron a 1063 individuos (varones y mujeres con una edad media de 78.2 años) de la cohorte PAQUID (Personnes Agées Quid), sin síntomas de demencia que no empezaron a consumir BDZ hasta al menos el tercer año de seguimiento. Se inició en el 1987 y ha tenido un seguimiento de 20 años con revisiones periódicas cada 2-3 años.
La valoración de los casos incidentes de demencia fueron confirmados por dictamen del neurólogo. El riesgo fue evaluado según un modelo multivariante ajustado (hazard ratio -HR-).Se consideró un uso reciente de las BDZ entre el 3 y 5 años de seguimiento, el año 5º fue considerado de referencia para el análisis.
Durante los 15 años de seguimiento, 253 casos de demencia fueron descubiertos, 30 (32%) en los que utilizaban BDZ y 223 (23,0%) en los que no, esto significó un incremento del riesgo de demencia,  con un HR 1.60 (IC 95%, 1,08-2,38) en los utilizadores de BDZ.  Según las tasas de incidencia a los 15 años de seguimiento, el grupo de las BDZ tuvo 4,8 casos frente a 3,2 casos por 100 personas/año.
Si se consideró la existencia de síntomas previos de depresión el análisis estadístico encontró un riesgo similar, HR 1,62 (IC 95%, 1,08-2,43). Y, si se realizaban distintas cohortes secundaria según el tipo de BDZ,  de los que empezaron las BDZ durante el seguimiento, el HR fue ligeramente inferior, pero sugestivo, de 1,46 (IC 95%, 1,10-1,94).
Los resultados, según señalan, muestran que la utilización de BDZ en estas edades se asocia con un aumento de alrededor de un 50% del riesgo de padecer demencia en comparación con aquellos individuos que no utilizaban estas sustancias. No habiendo diferencias apreciables, según el consumo fuera pasado (OR de 1,56, 1,23 -1,98) o reciente (OR 1,48, 0,83- 2,63).
Se concluye que la utilización de BDZ está  asociado estadísticamente a un aumento del riesgo de demencia. Ahora bien, ni significa causalidad ni puede sustraerse de una personalidad premórbida que implique mayor consumo y solo estemos identificando a los individuos más susceptibles. Para evitar esto debería hacerse un ensayo clínico, algo por otro lado imposible en este supuesto.
Un argumento más para no prescribir estas sustancias más de 10-15 días, y promover su utilización sintomática y puntual.

Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K, Kurth T, Pariente A. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012 Sep 27;345:e6231. doi: 10.1136/bmj.e6231.