domingo, 17 de enero de 2021

El colesterol remanente, las lipoproteínas ricas en triglicéridos y el PREDIMED

El colesterol remanente, las lipoproteínas ricas en triglicéridos y el PREDIMED

Hace algunos días leímos las conclusiones de un posthoc del conocido estudio español PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) de prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) y de eventos cardiovasculares (EvCV) mediante la introducción de la dieta mediterránea (MedDiet) suplementada con grasas vegetales (frutos secos o aceite de oliva). 

Este estudio y sus posthoc han sido comentados en el blog hermano de la redGDPS y en él vimos como la MedDiet se compone de una alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados. 

Resumidamente, el estudio PREDIMED se trató de un estudio clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (RCV) pero sin  enfermedad cardiovascular (ECV) demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos, y se las relacionó con  la incidencia de la DM2, y en distintas entregas con la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV)… en estas personas (prevención primaria) durante un seguimiento medio de 4,8 (2,8-5,8) años.
Según éste y en un reanálisis posterior con resultados idénticos al original, se demostró como la MedDiet con aceite de oliva tuvo un hazard ratio (HR) por intención de tratar de 0,69 (IC 95%, 0,53-0,91), y un HR de 0,72 (IC 95% 0,54 -0,95) en la MedDiet con frutos secos, frente al grupo control de dieta pobre en grasas con respecto a un objetivo CV.  Concluyeron que individuos con alto RCV la incidencia de EvCV era inferior en aquellos individuos que ingirieron la  MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos en vez de una dieta baja en grasas. 

Estas conclusiones han abundado en la idea de que los niveles de lípidos, en concreto las grasas poli o monoinsaturadas en detrimento de las saturadas, estaría relacionada  la prevención cardiovascular (CV) en pacientes de alto RCV.  

*En concreto se identifica al  LDL-colesterol (LDL-col) como al responsable de la aterogénesis y con ello del mayor o menor RCV.
La relación entre los LDL-c y el riesgo cardiovascular (RCV) está bien fundamentada en la individuos con EvCV previos, pero aún hoy existen discusión en los individuos sin éstos y con factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
Esto niveles se han ido reduciendo con el tiempo. Así desde niveles de LDL-col  ≤130 mg/dl en del Adult Treatment Panel (ATP) I al ATP II (1988-1993), a ≤100 en el ATP III (2002) hasta no hace mucho a ≤70  mg/dl del ATP III, con la idea de que cuanto más bajo es la LDL-c más garantías tenemos de evitar EvCV.

En otro sentido, sin embargo se ha demostrado como a un mismo nivel de LDL-c no genera la misma reducción del riesgo de EvCV en aquellos que utilizaban estatinas que en los que no, y que existen personas con LDL-c dentro de márgenes considerados seguros que en ocasiones llegan a presentan EvCV tipo infarto agudo de miocardio (IAM).

También existen datos de estudios poblacionales prospectivos como el Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) sobre un cohorte personas (135.335) de 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3), mostrando como la   ingesta de grasa en general se asoció con menor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), un hazard ratido (HR) de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001). No distinguiendo entre  la grasa saturada el HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008); de  la grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); o de la grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001). Según éste estudio observacional, el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso podrían proteger, yendo en contra de las recomendaciones actuales que limitan la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y de saturadas (menos del 10%). ¿En que quedamos?

Se arguye que las  recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) se realizaron partir de estudios observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa), no mediterráneas, en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía  con una mayor MCV generando una asociación lineal entre los niveles de LDL-col  y los EvCV.

Por tanto, si bien es cierto que la  LDL-c sería molécula más aterogénica y con ello el indicador de arteriosclerosis y de futuros EvCV utilizado en la actualidad, existen estudios de más o menos calidad que muestran resultados con congruentes de asociación entre la LDL-c y el grado de arteriosclerosis. 
Sin embargo, no queda descartado que en prevención primaria (individuos sin EvCV previos pero con alto RCV) que existieran otras causas al margen de los lípidos (inflamatorias, oxidativas…) u otros  parámetros del perfil lipídico que pudieran influir en la posibilidad de tener EvCV en el futuro.

**En este sentido, se ha hablado sobre la importancia de colesterol remanente (“remnant cholesterol” o el “remnant lipoprotein”-RCol ) y de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (“triglyceride-rich lipoproteins” –TRLs-) parámetros lipídicos no suficientemente estudiados y relacionados, al parecer, con la arteriosclerosis.

El RCol no sería más que lipoproteínas aterogénicas compuestas por las conocidas como low-density lipoprotein (VLDL) y las  intermediate-density lipoprotein (IDL), pero no por los LDL-c. Estaría compuesto por tanto por todo aquello que no es LDL-c o HDL-c, o sea TRLs.
De ahí que primariamente el RCol no sería más quilomicrones y VLDL a los que se han sustraído los triglicéridos (TRIG) poseyendo cada partícula mucho más colesterol (Col) que el LDL-col (leemos que hasta 40 veces), aumentando con ello el riesgo de enfermedad coronaria en el paciente en los que el Col plasmático pudiera estar en límites normales.
Niveles altos de RCol estarían asociados con aumentos de los TRIG plasmáticos, sin embargo, con niveles altos de TRIG y sin RCol elevado no aumentaría el riesgo de enfermedad coronaria.

El RCol suele estar elevado en pacientes con sobrepeso u obesidad, aunque en individuos normopeso si éste estuviera elevado se incrementaría el riesgo de IAM.
Se cree que el RCol estaría asociado con la inflamación sistémica crónica en mayor medida que el LDL-c.

*Y volvemos al principio, este posthoc del PREDIMED se puso como objetivo evaluar el RCol con los EvCV en su cohorte de 6.901 personas mayores (edad media de 67 años, índice de masa corporal –IMC- 30 kg/m2, 43% varones y 48% con diabetes –DM) de alto RCV tras un seguimiento medio de 4,8 años.

En dicho seguimiento se identificaron 263 EvCV. Tras un análisis multivariante se encontró una asociación con los EvCV en forma de hazard ratio (HR) de 1,21 (IC 95% 1,10-1,33, por cada  10 mg/dl [0,26 mmol/l] de RCol; p inferior a 0,001); pero sorprendentemente no con el LDL-c o el HDL-c. Y menos significativa con los TRIG, HR 1,04 (IC 95%  1,02-1,06, por cada 10 mg/dl [0,11 mmol/l]; p inferior a 0,001).

La conocida como dislipemia aterogénica, TRIG superior a 150 mg/dl y HDL-c inferior a 40 mg/dl en varones o 50 mg/dl en mujeres, estuvo asociada con mayor riesgo de EvCV (1,44; IC 95% 1,04 – 2,00; p = 0,030).

El RCol ≥30 mg/dl (0,78 mmol/l) diferenciaría en este estudio a los pacientes con alto riesgo de EvCV de aquellos con menores concentraciones en aquellos pacientes con LDL-c dentro de objetivos lipídicos (≤100 mg/dl -2,59 mmol/l-).
Según esta entrega del PREDIMED en paciente con alto RCV los niveles de TRIGs y el RCol, pero no los LDL-c, estarían asociados con los resultados CV independientemente de otros factores de RCV (FRCV).

Estos resultados han dado pie a un editorial de Burnett (J Am Coll Cardiol. 2020 Dec) habida cuenta que no se trata de un estudio aislado, pues en el mismo número se publican los datos provenientes de 25.480 individuos sin tratamiento hipolipemiante o antiagregante del Copenhagen General Population Study a los que se les midió la apolipoproteina B (apoB) plasmática, Col, TRIG, VLDL, IDL y LDL-c.  

La hipótesis de este análisis fue que las VLDL-col y los TRIG explicarían parte del riesgo de debutar con IAM a partir de las  apoB (una medida compuesta de lipoproteínas).
Se trató de un seguimiento de 11 años en los que se produjeron 1.816 diagnósticos de IAM.
Según un análisis multivariante y calculando los HR de IAM,  por cada 1 mmol/l de elevación en el VLDL-col  fue de 2,07 (IC 95% 1,81-2,36), en los TRIG de 1,19 (IC 95% 1,14 -1,25), de 5,38 (IC 95% 3,73 – 7,75) en el IDL-col y de 1,86 (IC 95% 1,62 -2,14) para el LDL col. 

Y en el caso de las apoB, por cada 1-g/l de incremento de éstas el HR sería de 2,21 (IC 95% 1,90-2,58).
Según este análisis el VLDL-col explicaría el 50% del riesgo y el IDL+LDL-col el otro 29% del riesgo de presentar un IAM en lipoproteínas que contienen las apoB elevadas. Al tiempo que los VLDL-TRIG no explicarían el riesgo. 

Concluyen que las VLDL-col explicarían la mitad del riesgo de IAM en aquellos con apoB aumentadas, al tiempo que las VLDL TRIG no.
La editorial irían en la linea de comentar como las LDL-col podría no ser el factor principal en el riesgo de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa). 
En fin el tema se complica.
El VLDL-col y el Rcol sería parámetros a estudiar sobre todo si el LDL-col se encuentra por debajo de 100 mg/dl.


John R. Burnett, Amanda J. Hooper, and Robert A. Hegele Remnant Cholesterol and Atherosclerotic Cardiovascular Disease RisK. Editorial Comment.  J Am Coll Cardiol. 2020 Dec, 76 (23) 2736–2739

Olga Castañer, Xavier Pintó, Isaac Subirana, Antonio J. Amor, Emilio Ros, Álvaro Hernáez, Miguel Ángel Martínez-González, Dolores Corella, Jordi Salas-Salvadó, Ramón Estruch, José Lapetra, Enrique Gómez-Gracia, Remnant Cholesterol, Not LDL Cholesterol, Is Associated With Incident Cardiovascular Disease, J Am Coll Cardiol. 2020 Dec, 76 (23) 2712–2724

Mie Balling, Shoaib Afzal, Anette Varbo, Anne Langsted, George Davey Smith , Børge G Nordestgaard. VLDL Cholesterol Accounts for One-Half of the Risk of Myocardial Infarction Associated With apoB-Containing Lipoproteins. J Am Coll Cardiol . 2020 Dec 8;76(23):2725-2735. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.610.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. doi: 10.1056/NEJMoa1800389. Epub 2018 Jun 13.

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