Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

En otros post hemos hablado de los   efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas, incluso difundimos una nota de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la que se instaba a  no prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos, recomendando, no prescribirlas:
o “Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Comentamos que al margen de los efectos secundarios de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado,  existirían otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico.
Advierten de que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas. Debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con enfermedad renal crónica (ERC)  y en aquellos pacientes con diabetes (DM) sobre todo si toman medicación hipoglucémica (sobre todo sulfonilureas) debido el riesgo de hipoglucemias.
Sin embargo existen datos de que el riesgo de alteraciones glucémicas no solo se circunscribiría a los pacientes con DM si no en aquellos sin esta alteración.  Hoy hablamos exclusivamente del ciprofloxacino, con gran probabilidad la quinolona más utilizada y el riesgo de hipoglucemia. 
En esta salvo cuatro casos registrados no existen estudios con una asociación clara entre este y las hipoglucemias. Concretamente el  Eritrean National Pharmacovigilance Centre recibió la notificación de un caso grave de  hipoglucemias recurrentes en un paciente joven sin antecedentes patológicos y sin DM.
Sabemos que el levofloxacino ha sido asociado con casos de hipoglucemia e incluso muerte y que hace un año (julio 2018) tras los resultados del sistema de farmacovigilancia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) realizó una alerta sobre las fluoroquinolonas y el riesgo de hipoglucemias.
A nivel experimental este hecho es plausible dado que en ratas expuestas a estas sustancias incrementan la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas al bloquear la adenosinatrifosfato (ATP) dependiente de los canales de potasio, básicamente en el momento que se estimula su secreción, como es a nivel postprandial. De ahí que podrían interaccionar con fármacos como las sulfonilureas (SU) (glibenclamida).
El estudio que comentamos evalúa las relaciones entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM utilizando la bases de datos de reacciones adversas a fármacos (VigiBase®) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta agosto del año pasado, excluyendo los pacientes con DM. Según este análisis se detectaron 35 casos de hipoglucemia desde el 1989 en 17 países sobre pacientes sin DM. La mediana de edad fue de 64 años con una proporción parecida entre varones y mujeres, y la mayoría de casos se solucionaron con la retirada del fármaco. La hipoglucemia fue grave en 20 casos y mortal en dos.
Con ello se sugeriría  un vínculo causal entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM.


Berhe A, Russom M, Bahran F, Hagos G. Ciprofloxacin and risk of hypolycemia in non-diabetic patients. J Med Case Rep. 2019 May 12;13(1):142. doi: 10.1186/s13256-019-2083-y.

https://www.medscape.com/viewarticle/913904

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

Aumenta el estado sedente en la población aunque el ejercicio físico puede compensar dicha situación

Aumenta el estado sedente en la población  aunque el ejercicio físico puede compensar dicha situación

Hoy hablamos del sedentarismo, del estado sedente y de la actividad física y su influencia sobre la salud. Sobre ello hemos hablado en alguna ocasión.
Un análisis de la encuesta del Nutrition Examination Survey (NHANES) en EEUU sobre datos de entre el 2015-16 mostró como los adultos de dicho país se encuentran más de 8 horas diarias sentados. Un comportamiento preocupante pues el sedentarismo afecta a la esperanza de vida de la población, pues genera obesidad, enfermedades cardiovasculares (ECV), y es causa de cáncer, de diabetes (DM) y aumenta la mortalidad por cualquier causa (MCC). 
De la misma forma un análisis de 149.077 individuos de Nueva Gales del Sur (Australia) durante una media de 8,9 años de seguimiento en la que se produjeron  8.689 muertes (1644 de causa cardiovascular -CV) demostró una relación entre la actividad física y la mortalidad por cualquier causa (MCC) y en sentido inverso el tiempo en estado sedente se relación con la MCC, o mortalidad CV (MCV) en individuos que practicaban menos de 150 minutos de actividad física moderada o intensa por semana. Como efecto compensador cambiar el estado sedente por actividad física moderada e intensa (EFMV) en aquellos que estaban más de 6 horas sentados al día significó un cambio en el riesgo en forma de HR de 0,36 (IC 95% 0,17 –0,74) de MCV por hora cambiada.

La ciproterona podría estar relacionada con un mayor riesgo de meningioma

La ciproterona podría estar relacionada con un mayor riesgo de meningioma

Sobre la ciproterona hemos hablado en diversas ocasiones, pues ha sido conjuntamente con  el etinilestradiol (Diane 35®) un anticonconceptivo oral (ACO) muy utilizado en el sistema público español por el único motivo de que estaba financiado. A su vez se ha prescrito con profusión con la indicación inicial de antiacné manteniéndose como ACO ille tempore, sin valorar sus posible efectos secundarios o que pudieran haber otros ACO con menos riesgos de tromboembolico venoso (TEV) a los que recurrir. En el 2013 la European Medicines Agency  (EMA) recomendó  utilizar los ACO antiacné solo si otros productos dermatológicos han fallado, y durante un tiempo limitado dado su  riesgo aumentado de TEV. 
La ciproterona sin embargo, también se utiliza, además de en el hirsutismo o en el acné, en la alopecia, en la pubertad precoz, la amenorrea, la endometriosis, el quiste de ovario y en el cáncer de próstata (Androcur 50 mg®). Por tanto es prescrito (USA) preferentemente por los ginecólogos (39%), seguido por los médicos del primer nivel (27%), los endocrinológos (10%) y los dermatólogos y cirujanos (3%) los que menos.
Así se encuentra en diversos productos en el mercado europeo, pero no en el americano o en el japonés, que al parecer no está comercializado.
Hoy nos hacemos eco de otra advertencia de la EMA, sobre datos de un estudio francés, en las presentaciones que tengan este fármaco, pues al parecer se ha destacado un mayor riesgo de meningiomas entre los consumidores. Un riesgo, que al parecer es conocido por la EMA, según leemos de la nota de Medscape, desde el 2008.
Según dicho estudio se demostró un mayor riesgo de meningiomas con su consumo a largo plazo. Un estudio realizado por el AM/Hôpital Lariboisière que incluyó a alrededor de  250.000 mujeres expuestas a la ciproterona y seguidas durante 7 años. 
Según éste existiría un efecto dosis/respuesta a la ciproterona, de modo que una exposición alta al acetato de ciproterona (más de 3 gr más allá de 6 meses) se asociaría con un incremento de hasta siete veces mayor riesgo de presentar un meningioma en comparación con mujeres que tomaron una dosis más baja (menos de 3 gr durante 6 meses e interrumpieron el tratamiento).

Zosia Chustecka. Risk of Meningioma With Cyproterone: EMA Review Begins. Medscape July 12, 2019

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 8-11 July 2019 Share. Press release 11/07/2019


EMA -Dienogest/ethinylestradiol-containing medicinal products indicated in acne

La actividad diaria también protege a nivel cardiovascular

La actividad diaria también protege a nivel cardiovascular


En diversas ocasiones hemos hablado de la relación entre la actividad física (AF) y la morbimortalidad cardiovascular (CV). Su relación viene de lejos desde que en el 1953 J N Morris et al observaron como la angina de pecho era más frecuente entre los conductores de autobús que entre los trabajadores de otras profesiones. El estado sedente según diversos metaanálisis como el  de Rezende LF et al  en los países occidentales, o el de  (Ekelund U et al) ya más reciente (2016) es causa de mortalidad por cualquier causa (MCC). Según este último (16 estudios y 1.005.791 individuos) comparando con el grupo que habitualmente estaba sentado menos de 4 horas al día con una AF  (más de 35,5 MET por hora y semana*) las tasas de MCC fueron entre un 12-59% mayores entre los grupos de menor actividad. Sin embargo, no aumentó la MCC en aquellos sentados más de 8 horas al día si su AF fue mayor de 35,5 MET por hora y semana de actividad y en sentido contrario, aquellos sentados menos de 4 horas al día pero con menor AF  (menos de 2,5 MET por hora y semana) aumentaron su MCC (HR 1,27).
Según este estudio la AF compensaría le riesgo de permanecer sentado. Sin embargo, estos metaanálisis están hechos a partir de encuesta autoadministradas a la personas analizadas lo que no permite valorar con suficiente precisión la AF ligera (1,5-3 MET) o la actividad habitual. 
De ahí que es interesante analizar estudios realizados de manera prospectiva que midan la AF mediante un acelerómetro y con ello analizar la AF ligera.
El estudio Objectively Measured Physical Activity and Cardiovascular Health (OPACH)  que comentamos evalúa de manera prospectiva la AF ligera (las actividades diarias) sobre el riesgo de mortalidad cardiovascular (MCV) y coronaria en diversas cohortes de mujeres mayores entre marzo del 2012 y abril del 2014, según la AF fuera moderada o intensa y su asociación con el riesgo de ECV y coronaria. 
El OPACH es un estudio con el complementar el clasico  Women’s Health Initiative (WHI), un estudio clásico  en mujeres postmenopáusicas y enfermedad crónica. En el  OPACH se estudiaron a  5861 mujeres (edad media de 78,5 años) captadas entre el 2012-2014 durante más de 4,91 años. Se utilizaron acelerómetros 24 horas al día durante 7 días con los que medir la AF ligera. Estos datos se analizaron mediante un modelo de regresión aleatorio proporcional y se estimaron las tasas de riesgo (hazard ratio -HR) según eventos cardiovasculares (EvCV) y coronaria según AF ligera clasificada en cuartiles y ajustada según los posibles factores confusores.
La AF ligera se analizó como una variable continua con o sin un ajuste de la AF moderada o intensa que hiciera el individuo (deporte,…).
Según ésto.
En el tiempo estudiado se detectaron 143 EvCv y 570 eventos coronarios.
Los HR de eventos coronarios entre el más alto (más de 5,6 horas diarias) y más bajo cuartil (menos de 3,9 horas diarias) de AF ligera fue de 0,42 (IC 95% 0,25-0,70; con una p por tendencia inferior  a 0,001) y tras ajustarlo por diferentes variables confusoras (tabaquismo, alcohol,  comorbilidad…) de 0,58 (IC 95% 0,34-0,99; p por tendencia inferior a 0,004). En cuanto a los  EvCV el HR entre el más alto y más bajo cuartil de AF ligera fue de  0,63 (IC 95% 0,49-0,81; p por tendencia inferior a 0,001) y de 0,78 (IC 95% 0,60-1,00; p por tendencia igual a 0,004).
Así se concluye que en mujeres postmenopáusicas el más alto cuartil de AF ligera  se asoció con un 42% menor riesgo de IAM o de muerte coronaria y un 22% menor riesgo de EvCV comparados con el menor cuartil de AF ligera. Unas reducciones de riesgo que persisten tras ajustar los valores según condiciones sociodemográficas, comportamientos y estado de salud, así como con la AF moderada o intensa.
Estos datos fundamentan que la AF de nuestra actividad diaria tiene un importante papel en la prevención de la enfermedad coronaria y de la ECV de la mujer mayor. Esto quiere decir que actividades menores, como jardineria, limpieza,… del hogar, tendrían una traducción en el riesgo de presentar ECV. Y es que aún que no lo parezca dedicamos entre 0,6 a 10,3 horas diarias a estos quehaceres, según este estudio.

LaCroix AZ, Bellettiere J1,, Rillamas-Sun E, Di C, Evenson KR, Lewis CE, Buchner DM, Stefanick ML, Lee IM, Rosenberg DE, LaMonte MJ; Women’s Health Initiative (WHI). Association of Light Physical Activity Measured by Accelerometry and Incidence of Coronary Heart Disease and Cardiovascular Disease in Older Women. JAMA Netw Open. 2019 Mar 1;2(3):e190419. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.0419.

Norra MacReady. Light Activity Lowers Cardiovascular Risk in Older Women. Medscape March 19, 2019

Ekelund U, Steene-Johannessen J, Brown WJ, Fagerland MW, Owen N, Powell KE, Bauman A, Lee IM; Lancet Physical Activity Series 2 Executive Committe; Lancet Sedentary Behaviour Working Group.Does physical activity attenuate, or even eliminate, the detrimental association of sitting time with mortality? A harmonised meta-analysis of data from more than 1 million men and women. Lancet. 2016 Jul 27. pii: S0140-6736(16)30370-1. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30370-1. [Epub ahead of print]

Rezende LF, Sá TH, Mielke GI, Viscondi JY, Rey-López JP, Garcia LM. All-Cause Mortality Attributable to Sitting Time: Analysis of 54 Countries Worldwide. Am J Prev Med. 2016 Aug;51(2):253-63. doi: 10.1016/j.amepre.2016.01.022. Epub 2016 Mar 23.

El té. ¿Realmente tiene propiedades saludables?

El té. ¿Realmente tiene propiedades saludables?

Sobre las propiedades del café hemos hablado muchas veces. Del té no, cuando la infusión de las hojas, tallos... de la Camellia sinensis son la bebida más popular a nivel mundial. En alguna ocasión comentamos sobre sus posibles efectos secundarios si se consume en exceso.
Se cree que 2700 años antes de Cristo el té ya se bebía en China.
En la actualidad todos los té derivan de dos especies, una la C sinensis var. assamica, de origen indio, y la C sinensis var. Sinensis de China. De la variedad sinensis existen 6 tipos de té, el blanco, verde, amarillo, negro, el  oolong, y el pu'erh.
Hoy a partir de un artículo publicado en medscape haremos un comentario de los mismos.

El té blanco
Los brotes de las hojas se recogen antes de que se abran, al tiempo que se secan a bajas temperaturas. Sería el té al que se le ha sometido a menos procesado. Más natural, y por tanto tendría mas cantidad de antioxidantes.
Yin Zhen (Aguja de Plata)
Bai Mu Dan (Peonía Blanca)
Bai Mei (Ceja Blanca)

El té verde
Se procede a un cocimiento mediante vapor caliente tras su recolección y con ello se  detiene la oxidación de las hojas y el cambio de color.
El sabor sería más pronunciado que el T blanco pero menos que el T negro.
Sencha
Matcha
Longching (Dragón Bueno)

El té amarillo
Escaso. Poco conocido. Se le somete a un secado mayor que el  té verde, de modo que las hojas adquieren el color amarillo y un sabor a hierba.
Meng Ding Huang Ya
Jun Shan Yin Zhen
Huo Shan Huang Ya

El té negro
Mayor procesado (oxidación) que reduce la cantidad de flavonoides pero le da un sabor más fuerte. Existen con sabores añadidos
Darjeeling
Assam
Lapsang Souchong
Earl Grey (bergamota)

El té Oolong 
Té que se encuentra entre el té verde y el negro, tiene una oxidación intermedia. El nivel de oxidación se relaciona con la intensidad del sabor.
Baozhong
Dong ding
Ali Shant)

El té Pu'erh 
Se trata de un té fermentado tras la oxidación, de modo que es un té fuerte, de sabor terroso. Se le comprime en forma de pequeños ladrillos que se conservan muchos años enterrados o guardados antes de utilizarse para la bebida.
Tuo Cha
Ban-Zhang
Negro Pu'erh hoja suelta

Hoy comentaremos algo de sus propiedades terapéuticas a raiz de un artículo publicado hace algunos meses en medscape.
Existen múltiples estudios que estudian al té, básicamente por la cantidad de polifenoles que posee. Dentro de éstos se encuentran los flavonoides  y algunos específicos según el tipo de té, el  galato de epigalocatequina en té verde, o las teaflavinas y las tearubiginas en el té negro, ...que serían las que conferirían el sabor y el color del té a la vez que las propiedades antioxidantes del mismo. El efecto antioxidante tendría que ver con múltiples acciones entre las que se encuentran la reducción de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), ya conocidas como implicadas en el riesgo cardiovascular (RCV); su acción en prevención de la oxidación del ADN celular (producción de glucuronosiltransferasas) y la eliminación de carcinógenos, en el riesgo de cáncer; y en la flora intestinal, inhibiendo aquellos patógenos reactivos al oxígeno.
En el primer aspecto, al margen de actuar sobre las LDL-c, podrían actuar a nivel endotelial, promoviendo la vasodilatación e influyendo con ello en la arteriosclerosis. En el segundo, los efectos de los polifenoles actuarían sobre el desequilibrio redox del meliorato mitocondrial de los hepatocitos, mejorando la función de los mismos. 
En cuanto a la cafeína, al igual que el café, el té tiene esta sustancia pero su cantidad depende el procesado del mismo. Menos en el té amarillo y blanco y más en el té negro (60-90 mg), algo menos que el café para una misma cantidad.
En cuanto a los riesgos del té, el primero tiene que ver con la temperatura con la que se bebe, pues es conocido la relación entre las bebidas muy calientes y el riesgo de cáncer de esófago, sobre todo si existe consumo de alcohol.
En el té verde, la  epigalocatequina, que hemos adelantado, sería el polifenol con acciones antioxidantes e antiinflamatorias que influiría sobre el riesgo cardiovascular -RCV- (infarto de miocardio -IAM-, accidente vásculocerebral -AVC-..).  Por otro lado, existen estudios sobre los efectos de este té sobre  la enfermedad de Parkinson y por sus efectos anticarciogénicos en el cáncer de mama y de próstata. A sí mismo sobre la enfermedad renal crónica, la hiperuricemia y la enfermedad periodontal.
 En cuanto a la prevención de litiasis renal, existen estudios contrapuestos, unos que beneficia y otros que es un riesgo al aumentar los niveles de oxalato de calcio en la orina. Sin embargo, los niveles de esta sustancia en el té verde son bajos en comparación con los que genera el té negro.
En cuanto al té negro, existen estudios sobre su acción en la reducción de las LDL-c y de los triglicéridos e incremento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) en modelos animales (ratas) a los que se les administró polifenoles (teaflavinas y tearubiginas) de este té. A su vez influirían en los niveles de colesterol total y en la hiperglucemia.
Hay estudios que relacionan el consumo de te negro y la hiperhomocisteinemia (relacionada con la enfermedad cardiovascular) de pacientes con HTA, algo que no se demostró en el té verde o el de oolong.
Con todo, los estudios que fundamentan estas afirmaciones provienen de modelos animales o descriptivos de cohortes poblacionales por lo que sus resultados tienen una evidencia moderada.
En cuanto a la adición de leche al te negro y la posibilidad de la neutralización de las propiedades cardiovasculares y sobre la presión arterial de éste, como se ha sugerido, no queda claro, aunque si que es cierto que podrían formarse complejos con las catequinas del té, sin embargo los datos provienen de un  par de estudios pequeños.
En cuanto al cáncer de mama (CM), señalan que existe algún estudio que muestra se han tratado líneas celulares de CM con diversas concentraciones de té oolong, verde, negro ...observando que el té verde y el de oolong inducen daño y escisión del ADN interrumpiendo el crecimiento y la proliferación celular, por tanto,  sugeriría un cierto potencial quimiopreventivo del CM.
Con todo, vista la calidad de las evidencias de los posibles efectos beneficiosos del té, no queda claro si éstos se deben a los efectos antioxidantes o a los estilos de vida, más saludables o no, de sus consumidores .

Steven Rourke. Drinking Tea: Are the Health Benefits Real?. Medscape. January 17, 2019

Buenos resultados del Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

Buenos resultados del  Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

(post publicado previamente en el blog de la redGDPS, del que este bloguero es redactor, y que de todas las comunicaciones presentadas al ADA en San Francisco destacaríamos como una de las más importantes para el médico de AP )

Sobre estudio Da Qing Diabetes Prevention Study (CDQDPS) hemos hablado en diversas ocasiones;  ahora lo hacemos a raíz de una comunicación realizada el día 10 (abstract 1468-P) en el ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco. 
Hace 9 años ya comentamos en este blog los resultados del  CDQDPS sobre las  la incidencia de las complicaciones a largo plazo en los pacientes con prediabetes (PRED).
El  CDQDPS es un ensayo clínico no aleatorizado en 577 adultos con intolerancia a la glucosa (ITG) en forma de pequeñas agrupaciones (clusters). Empezó en el 1986 en 33 clínicas de  Da Qing (China) aleatorizadas al azar en tres intervenciones (dieta, ejercicio  o dieta y ejercicio), 438 participantes en el grupo de intervención y 138 en el grupo control,  durante inicialmente  6 años. 
Al finalizar este tiempo 540 permanecían en el estudio y de éstos 47% (252) habían debutado con DM2.

La llave de Cristal de Dashiell Hammett

La llave de Cristal de Dashiell  Hammett

Se trata de una novela clásica, una novela negra, del que se considera uno de los padres de la novela negra, del autor del clásico “Halcon Maltés” y  de la que, como aquel, se llegó a hacer una película.
Tiene el sabor de las películas policíacas de suspense en blanco y negro pero muy bien hilvanada, manteniendo el interés y sin caer en el relato clásico y en lo previsible en este tipo de tramas. 
Tiene todo lo que tiene que tener un libro de intriga y de suspense, el protagonista, la mujer intrigante, las amistades interesadas, la violencia, la corrupción…Un libro que he releído de mi biblioteca por tenerlo como de lectura garantizada.
 Es decir un relato bien escrito e interesante. Entretenido.


EL PAIS. Serie Negra. 2004

España va perdiendo posiciones a nivel sanitario según el 2018 Euro Health Consumer Index (EHCI)

España va perdiendo posiciones a nivel sanitario según el 2018 Euro Health Consumer Index (EHCI)


Hoy comentamos un documento que tengo en mi poder desde hace algunos meses, desde finales del 2018, el  Euro Health Consumer Index (EHCI); un documento que como otros que hemos comentado evalúa los sistemas sanitarios en Europa. Según éste Suiza sería el mejor valorada. Y España estaría relegada al puesto diez y nueve por detrás de Portugal...
Al parecer los sistemas en los que prima más la libre elección y con menos listas de espera son los mejores en la actualidad, se ha pasado de garantizar la equidad en la atención y los resultados en salud, algo que todos cumplen, a primar la libre elección y la calidad de la atención, definido como menores listas de espera y mayor satisfacción personal. 
En un post anterior comentábamos que según el  Healthcare Access and Quality Index (HAQ) hasta el 2015 España (90/100) sería de los primeros países a nivel mundial (empatado con Suecia, Noruega, Finlandia, Holanda, Luxemburgo y Australia), solo por detrás de Suiza (92), Islandia (94) y Andorra (95) según dicho índice de calidad. Estaríamos por encima de   Estados Unidos (81), Canadá (88), Alemania (86), Reino Unido (85) o Francia (88). Según este seríamos de los primeros en la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas, tratamiento de la diabetes, hipertensión, maternidad…
También comentamos que según el índice Bloomberg Health-Care Efficiency Index que relaciona lo invertido con la esperanza de vida, España con una puntuación de 72, alcanzaría una esperanza de vida de 83 años con un coste de 2.658 dólares per cápita netamente inferior a otros países como EEUU que con una puntuación de 72 destina  9.403 dólares per cápita para una esperanza de vida de 78,9 años. En este aspecto seríamos los terceros del mundo solo por detrás de Hong Kong y Singapur.
Según el  EHCI  en los países del sur de Europa, sea España o Italia, la mejora en la calidad de la atención tiene que ver más con la capacidad de los consumidores a acceder  a la sanidad privada como complemento o suplemento de la atención pública. España,  señala, tendría  grandes variaciones regionales lo que le ha  hecho bajar en puntuación (rango amarillo en las diferentes puntuaciones en los mapas).
Nuestro sistema sanitario que partía de un sistema de protección social en base a las cotizaciones de los empresarios y trabajadores (Seguro Obligatorio de Enfermedad (SOE, 1942), un sistema de tendencia  Bismarckiano (separación de la organización sanitaria de la provisión de los servicios), viró con la  la Ley General de Sanidad (Ley 14/1986) a un Sistema Nacional de Salud, es decir un sistema tipo  Beveridge (la organización y la provisión van a cargo del estado) similar al del  Reino Unido (UK) pero manteniendo a los trabajadores como funcionarios-like (estatutarios) del estado. Así la  la financiación pasó de las cotizaciones de los trabajadores a ser sufragado en base a los  los presupuestos estatales. La idea en época socialista era montar una sanidad planificada, que fuera universal, equitativa, accesible...La realidad es que el traspaso de las competencias a nivel autonómico rompió con parte de éstas ideas aumentado la inequidad,  las diferencias entre regiones, y con ello los costes.
La realidad es que los sistemas Beveridge van degradándose al tiempo que la sanidad se convierte en un asunto político. Según este documento los sistema Beveridge solo funcionan en países pequeños como Islandia, Dinamarca, Noruega.  Pone como ejemplo España e Inglaterra que van perdiendo posiciones en dicho ranking, actualmente ambas en la mitad de la lista.
Esto lo explican por la dificultad de manejar organizaciones sanitarias muy grandes, de más de 100.000 empleados, o como en Inglaterra más un millón y medio de personal  y en las cuales las decisiones en la mayoría de ocasiones son políticas más que sanitarias.
España se ha desplazado al sitio 19 con 698 puntos. Recalcan la descentralización sufrida y  la dependencia de la la medicina privada para mejorar la calidad. Los indicadores del 2018 han posicionado a nuestro país con Islandia y Portugal. Como principal defecto del sistema destacan la escasa accesibilidad del mismo.
Desde nuestro punto de vista desde la Atención Primaria (AP) y tras el tiempo transcurrido desde la Reforma de Atención Primaria (RAP, 1982), la AP   no ha conseguido  garantizar la longitudinalidad en la atención, la medicina familiar (no diferencias en edad, sexo..),.. existe un exceso de demanda asistencial, unos tiempos por contacto médico escasos y una merma palpable en la accesibilidad (listas de espera), aspectos que generan insatisfacciones en ambos actores (pacientes y médicos). Y todo ello en un sistema encorsetado sin salida: listas cerradas en AP y acceso a los especialistas a través de los MF, creando todo ello un embudo que genera cada vez más  insatisfacción en la población.
Dificil solucionar el círculo de las listas de espera- sobrecarga asistencial- insatisfacción sin descargar nuestro sistema del componente político que tiene, responsabilizando a todos los actores (gestores, sanitarios y pacientes) de sus decisiones.

https://healthpowerhouse.com/media/EHCI-2018/EHCI-2018-report.pdf

Seguí Díaz M.¿Es el sistema sanitario español de los mejores y más eficientes del mundo? (1). Diari Menorca. 19-06-2017.  http://menorca.info/

*Healthcare Access and Quality Index based on mortality from causes amenable to personal health care in 195 countries and territories, 1990–2015: a novel analysis from the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet


https://www.bloomberg.com/news/articles/2016-09-29/u-s-health-care-system-ranks-as-one-of-the-least-efficient

Los ejercicios de resistencia también son útiles para evitar la depresión

Los ejercicios de resistencia también son útiles para evitar la depresión

Hace un par de años (Es Diari  27-10-2017: 18) mostramos los datos de un estudio noruego publicado en  American Journal of Psychiatry, el estudio HUNT (Health Study of Nord-Trøndelag County) en el que tras el seguimiento de una población de 33.908 adultos concluyó como no hacer ningún ejercicio físico frente a un ejercicio físico de al menos 1-2 horas a la semana incrementaba hasta en un 44% el riesgo de desarrollar algún tipo de depresión.
Comentábamos como un ejercicio físico realizado de una forma regular y al aire libre se asociaba con una reducción clara en la incidencia de una futura depresión, pero según éste  no influía de manera determinante en la ansiedad. 
Según dicho estudio cualquier nivel  e intensidad de ejercicio físico era correcto para este propósito. Señalaban que según estos datos el 12% de los futuros casos de depresión podrían prevenirse si se practicara al menos una hora de actividad física por semana.
Hoy abundando en ello traemos aquí otro estudio, en este caso un metaanálisis (o sea un análisis de todos los estudios publicados hasta la fecha) de Gordon BR et al publicado en  JAMA Psychiatry el año pasado. En este se analizan los datos publicados sobre la práctica de ejercicios de resistencia. Los ejercicios de resistencia (levantamiento de pesos, ejercicios de fuerza que se realizan en los gimnasios) habitualmente se realizan para aumentar la resistencia, la potencia muscular, así como la masa muscular esquelética.

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

El paso del tiempo nos hace olvidar algunos tratamientos por el simple hecho de haberse superado por otros más modernos. En el anterior post se hablo de los fármacos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas o geográficas y en concreto  de la insulina (INS) en pacientes que no pueden costeársela, y referido a EEUU. Un problema que podemos encontrarnos si atendemos a pacientes de otros países que vuelve a sus países de origen de manera permanente o en períodos de tiempo diversos. Se comentaba como en pacientes con DM2 en el mundo real (EEUU) no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves (atendidas en los servicios de urgencias) ni en la consecución de objetivos de HbA1c entre unas INS (análogos frente a NPH) y otras.
Ante una situación así se recomendaba. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilid, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS o solo con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como metformina (MET), sulfonilureas (SU) o pioglitazona (PIO), los menos costosos. 
2.- En el caso de necesidad de INS, cambiar los análogos de INS por una INS humana (sea NPH o regular). Las evidencias muestran que el control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Por ello no está de más comentar este tema al hilo de una reciente entrada de  Medscape, en la que dos médicos, un médico de familia (Dr Shubrook)  y una endocrinologa (Dra Peters) comentan cual es la mejor manera de hacer el mecanismo inversos, de volver de los análogos de INS  a las INS humanas (NPH o regular). Algo que nos suena a un manejo de la INS ya olvidado.

En principio, nos señalan lo conocido, hay que calcular la dosis diaria total de la INS y dividirla por tres. Administrar antes del desayuno 2/3 de la INS (2/3 como INS basal o intermedia-NPH- y 1/3 como INS regular –actrapid-, si es esta la pauta utilizada) y el 1/3 restante por la noche antes de la cena (la mitad como INS intermedia -NPH- y la otra mitad como regular).

En este caso debido a la distinta farmacocinética de las INS hay que educar al paciente a tener presente los picos de las INS humanas, para enseñarles a comer en el punto más alto de la curva de la  INS a los efectos de evitar las hipoglucemias. Así, la INS NPH su pico se produce a las 6 horas aunque su duración es de alrededor de 12-18 horas tras la inyección, lo que obliga tras su administración en la mañana  a distribuir las comidas en dicho intervalo temporal.

Lógicamente el autocontrol glucémico deberá extremarse al principio, sea  mediante tiras reactivas o con los más modernos dispositivos de monitorización continua, más si cabe que con los análogos de INS como hasta el momento. Del mismo modo deberemos advertir al paciente que la INS regular o rápida no empieza a funcionar inmediatamente como los análogos rápidos por lo que deberán inyectarse al menos media hora antes de la ingesta, habida cuenta que su acción máxima se produce a las 2 horas y su duración es de 6 horas. Algo importante a los efectos de evitar hipoglucemias.

El cambio exige reeducar o afianzar conocimientos sobre los tiempos de las INS y los intervalos de las ingestas con relación a la administración de éstas. El tipo de ingesta con más o menos hidratos de carbono (HC) de absorción rápida o el contenido graso de la ingesta afectaran a la velocidad de su absorción.
A su vez obligará a insistir lo ya conocido de que el paciente lleve consigo alimentos con algo contenido en HC y/o una jeringa de glucagon precargado para el caso que sea necesario tratar la hipoglucemia. Algo importante en el tratamiento con las INS a nivel general, pero quizás adquiere más importancia con la INS humana.
El problema, sin embargo, en estos casos si se vuelven a utilizan viales, no plumas ni cartuchos,  es que deberemos enseñar al paciente a extraer la INS de los mismos para evitar equivocaciones de dosificación y de  identificación de la INS; de qué tipo de INS se trata (INS de apariencia turbia –NPH- frente a aquella clara – INS regular).

En estos casos quizás la utilización de INS premezcladas (premix) con porcentajes fijos de ambas INS (NPH/regular) sea un opción con las INS humanas.
El objetivo al final es evitar equivocaciones y con ello hipoglucemias.

Jay H. Shubrook; Anne L. Peters. Converting Analogue to Human Insulin: A Step-by-Step Guide
Medscape May 20, 2019

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

En nuestra Unidad Docente cada año hacemos pruebas de aptitud a nuestros médicos residentes de la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria (MFyC). Valoramos los conocimientos teóricos, ciertas habilidades y capacidades en ciertas situaciones. Cada año y a todos los residentes. Desde hace algunos años diseño y evalúo la estación de  diabetes (DM). Pongo dos exámenes, dos historias clínicas, una para los R1 y otra (más avanzada) para los R2-R4. Este año he forzado el examen de los R2-R4 con dos preguntas no habituales. La primera, ¿Qué DM padece el paciente? (adulto, una DM de menos de un año con biterapia y sin control metabólico) prácticamente todos, contestaron:  diabetes tipo 2 (DM2). Y la segunda, si el paciente se fuera a vivir 6 meses a Senegal, ¿Cambiaria el tratamiento?.Casi todos contestaron que no, dado que se había conseguido el objetivo.
Aprobaron muy pocos. La culpa, fue mía.  La realidad es que no enseñamos a los residentes a discriminar las situaciones, solo a aplicar algorritmos, no a  “ver los árboles más allá del bosque”, así  1.-  todos los residentes entienden que paciente con DM adulto con una cierta evolución siempre debe tener una DM2 si está en tratamiento con fármacos orales, y si no se consigue el objetivo debe seguir con la cascada terapéutica; "solo uno pensó en realizar un péptido C" y dos que pudiera tratarse de una DM inmunológica (LADA); y 2.- los objetivos y el tratamiento, entienden, siempre debe ser los mismos independientemente donde el paciente resida.
Y de esto va el post de hoy. Del acceso a los medicamentos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas y geográficas.
Según un paciente mío su metformina en Senegal vale  15 dólares, de la asociación de metformina+sitagliptina ya no hablemos…
Todo ha venido a cuento de una editorial publicada en Am Fam Physician por  Sokol R sobre cómo podemos ayudar a nuestros pacientes si no pueden acceder a los medicamentos antidiabéticos, en este caso a la insulina (INS) en EEUU.
En este editorial se habla de la causas del precio de las INS en dicho país. Introduce la cuestión informando como un vial de INS (10 ml) valía 40 $ en el 2001 y ahora se acerca a los 275 $, y que por esto muchos de los pacientes en dicho país en tratamiento con INS han reducido las dosis que se ponen deliberadamente o han dejado de administrarse la INS simplemente porque no pueden permitírselo. Esta situación afortunadamente no ocurre en nuestro en España. Y es que como vimos en otros post (Hua X et al) el aumento de precio de las INS en EEUU, aumentó mucho más rápidamente que otros fármacos no insulinícos (ADNI), por ejemplo que los inhibidores de los DPP-4.  Comentábamos, también,  como el aumento de precio de los fármacos con una tendencia a unos objetivos glucémicos más estrictos ha aumentado los costes de manera importante.
No sea de extrañar, por tanto, la preocupación de los Standards of Medical Care in Diabetes—2019 (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)  por el coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulíncios (ADNI) y de las INS, existiendo tablas y algoritmos de decisión con esta variable.  Y es que en el capítulo de las INS, la irrupción de los análogos de la INS, desbancando a las antiguas INS humanas (INS actrapid e isófana -NPH),  ha hecho aumentar el precio en comparación con las clásicas, de tal modo que en países en los que el paciente se tiene que costear el tratamiento de las INS se ha convertido en un verdadero problema. 
En el caso que planteé a los residentes la contestación que esperaba a la pregunta era relajar los objetivos hasta 8% de HbA1c para si con ello podíamos prescindir de la INS y si no fuera posible cambiar su INS glargina a la clásica INS NPH, algo que los SMC desde hace un par de años señalan.
Estamos de acuerdo que desde la comercialización de los análogos de la INS, allá por el 2000, supuso el inicio de la insulización desde la Atención Primaria (AP) para muchos MFyC, dada la confianza que nos generaban unas INS  que se ajustaban (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena y con menor riesgo de hipoglucemias clínica. Sin embargo esto que hemos afirmado y repetido no es tan rotundo según las evidencias en la vida real.
Si que es cierto que los  INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han llegado a demostrar que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 
En el Congreso del año pasado del ADA (Orlando) se comentaron los datos de un estudio realizado a partir de los datos de la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California determinando las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran I glargina o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.  Vimos como, y resumiendo, que en  4.428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL.  Los niveles de HbA1c al año dieron unas diferencias ajustadas en control glucémico que fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Concluían que en pacientes con DM2 en el mundo real no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves ni en las diferencias de HbA1c (la NPH en este fue superior) entre unas INS y otras.
¿Que nos recomiendaría el Dr Randi Sokol es estas situaciones para ayudar a la paciente que se va a Senegal para acceder a su tratamiento?.
Pues lo que yo esperaba que mis residentes me contestaran. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilidad, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS. 
2.- Cambiar la INS análogo por una INS humana NPH. El control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Sokol R.  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am Fam Physician. 2019 Apr 1;99(7):416-417.

Randi Sokol,  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Medscape 2019 

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Hua X, Carvalho N, Tew M, Huang ES, Herman WH, Clarke P. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2. doi: 10.1001/jama.2016.0126.

Contra el viento, de Angeles Caso

Contra el viento, de Angeles Caso

Se trata de un libro de hace unos años que he leído ahora por el nombre de la autora, porque, creo, no he leído nada de ella  y porque se le dio un premio Planeta.
El libro tiene la ventaja de una narrativa muy sencilla, asequible, a la vez que emotiva que no te complica la lectura  pero que te hace mantener la atención hasta el final. Su estilo me gusta, sin florituras, fácil,  sin complicaciones. El argumento bastante emotivo pero nada especial, pero bien contado. Tiene algo de actual,  una historia con distintos escenarios (Cabo Verde, Portugal, Madrid..) y desenlaces de alguna manera previsibles. Un relato posiblemente inventado pero que podría ser real.
Creo que es un buen libro para pasar el rato.

Premio Planeta 2009.

El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos

 El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes  a los mismos


Hace tres años hablamos del consentimiento informado y el cáncer. El consentimiento informado en las terapias relacionadas con el cáncer no es frecuente. El paciente confía en el médico y entiende que se le aplica lo mejor para su supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, como vimos, a raíz de un artículo de Peter Wise en el BMJ  no todo está tan claro, y los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer muchas veces mejoran escasamente la supervivencia y los efectos secundarios. Así comentaban que un análisis de  la European Medicines Agency (EMA) señalaba que no se aumentaban en más de 1,2 meses de supervivencia frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos con fármacos nuevos en Europa y algo parecido con los fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) en EEUU entre el 2002 y el 2014; algo así como una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
La mayoría de los fármacos aprobados en este campo los últimos 20 años solo producen mejoría en objetivos intermedios (surrogate endpoints), como tamaño del tumor,...sin evidencia en términos de supervivencia o calidad de vida, señala la OMS en el documento comentado.
El mantenimiento ille tempore con estos fármacos en etapas terminales de la vida puede empeorar la calidad de vida sin mejoras aparentes en la supervivencia. Según comentaba Wise  solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los nuevos fármacos oncológicos.
Por otro lado, y es de lo que va este comentario, al margen de su uso más o menos justificado, es que el coste de los mismos, sus precios influyen en la sostenibilidad de algunos sistemas sanitarios y en la equidad de la atención de muchos pacientes que no pueden acceder a estos tratamientos debido a su precio, como se manifestó en un documento la OMS el año pasado, y que fue comentado en la prensa general. 
En este se señalaba como la industria farmacéutica, los colectivos de pacientes y las agencias reguladoras coinciden en la aprobación de nuevos fármacos que muchas veces son comercializados sin suficientes garantías de seguridad (toxicidad) y de efectividad (supervivencia).  Un campo de investigación con gran rentabilidad para las compañías farmacéuticas en el que se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia.  Y en el que  el dinero invertido en la investigación tiene poco que ver con el precio final del producto, señalan. Los costes marginales son pequeños para la rentabilidad que estos fármacos generan a las compañías farmacéuticas.
El sector público ha contribuido, directa (inversión) o indirectamente (impuestos) al desarrollo de muchos fármacos para el tratamiento del cáncer (abiraterona, temozolomida y enzalutamida), lo que hace que no se justifiquen los precios tan altos de los mismos, pues los pacientes pudieran estar pagando dos veces por el mismo medicamento, se comenta.
Pero lo más grave según muestran dos importantes encuestas poblacionales en 49 países de Europa y en 63 países de fuera de ésta en el 2016,  es que la posibilidad de contar con fármacos oncológicos para el tratamiento de tumores sólidos es menor en países con bajos ingresos o lo hacen a coste mayores por los propios pacientes. Las medidas de contención del gasto en dichos países independientemente de las necesidades de la población ha dado como resultado el retraso o la cancelación de muchos tratamientos necesarios para los pacientes. Todo ello les ha llevado a la OMS a promover una campaña para reducir los costes de los tratamientos y con ello facilitar el acceso a dichos fármacos, habida cuenta que fuera del sistema público a la mayoría de los pacientes les es imposible hacer frente al coste de los mismos.  
La OMS concluyo que es necesario que las farmacéuticas y los gobiernos evalúen los precios de los medicamentos oncológicos para que estos sean lo más accesibles posibles para los pacientes y los gobiernos. En tal caso pone como ejemplo a Farmaindustria en España como la manera de que este sector este garantizado y regulado por sistema público y privado. Así la prueba es que en nuestro sistema el 70% de los pacientes siguen controles tras 5 años de seguimiento a un coste sostenible (11%), algo que no pueden garantizar muchos países.

Cancer Drugs Unaffordable For Millions, Treatment Costs Exceed Other Diseases, WHO Reports
27/11/2018 by Health Policy Watch

The career of oncological drugs revolves around prizes and inequalities

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

La carrera de fármacos oncológicos dispara los precios y la inequidad
La OMS alerta de una “evolución incontrolada y muy dispersa” de lo que se cobra por estos medicamentos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas de lo que pensamos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas  de lo que pensamos


En las presentaciones farmacéuticas además del principio activo existen otras sustancias supuestamente “inactivas” (llamados excipientes) para el efecto del medicamento que se prescribe pero que al parecer pueden tener efectos adversos, tal como sugiere el estudio que comentamos. Efectos adversos como intolerancias o alergias...
Lo habitual es que estas sustancias dado sus inicialmente mínimas acciones farmacológicas y que se encuentran generalmente en muy pequeña cantidad en los medicamentos no produzcan ningún efecto adverso. Sustancias como la lactosa, la fructosa o el almidón en pequeña proporción no tienen habitualmente ninguna repercusión. 
Sin embargo, existen pacientes muy sensibles que son capaces de presentar síntomas con estos ingredientes inactivos. 
Los excipientes se utilizan porque no se espera que éstos produzcan una acción terapéutica pero sí una acción física que permita la existencia del medicamento, su presencia (comprimidos, capsulas...) su sabor, la apariencia, su absorción, su mantenimiento en el organismo, …
El comentario de este post viene en relación a un artículo publicado el mes pasado en  Science Translational Medicine en el que se analiza este problema. Al parecer según éstos existe abundante literatura acerca de reacciones alérgicas u de otro tipo a excipientes del tipo lactosa, colorantes... Sin embargo, existen efectos secundarios menores no del todo evaluados del tipo gastrointestinal debidos a su generalización y que no son achacados a la presencia de estas sustancias. En este sentido,  la edad del paciente y la cantidad de medicación diaria prescrita condicionaría que cierto tipo de pacientes como los ancianos fueran especialmente sensibles. 
Con este propósito se evaluaron en la literatura publicada  18 de los excipientes más utilizados utilizando la base de datos de la  National Library of Medicine's Pillbox, la DailyMed, y webs de fabricantes de las presentaciones. 
Así, encontraron que entre los 38 excipientes más comunes capaces de producir reacciones del tipo alérgico u de otro tipo, la lactosa se encuentra en el 44,82% de las presentaciones sólidas, seguido del almidon de maiz (36,54%), polietilene glicol (36,03%), la povidona (35,8%), la carboximetilcelulosa (21,38%)... Otros excipientes también comunmente utilizados son el aceite de cacahuete, el almidón de trigo, los colorantes artificiales y los edulcorantes. Unas sustancias que representan en la mayoría de ocasiones hasta la mitad del píldora… y en algunas ocasiones llegando al 99% de la presentación. Según estos, la mayoría (92,8%) de las presentaciones contienen sustancias con potencialidad alergénica o que pueden provocar intolerancia, sea al gluten o a algunos hidratos de carbono (HC).
Esto último tiene su importancia en aquellos pacientes con síndrome irritable cuando ingieren HC fermentables. El 55% de las medicaciones orales, señalan tienen estos tipos de HC. En este sentido la  US Food and Drug Administration (FDA) obligó a advertir  del contenido del gluten en las etiquetas.  Sin embargo, según este estudio, señalan, que solo el 18% de los fabricantes en EEUU indican que sus productos contienen gluten, al tiempo que el 69% de los que anuncian que están libres de gluten, solo el 17% tiene pruebas que acrediten claras de que dicha afirmación es cierta.
Comentan como en el mercado americano  la rosuvastatina de calcio,  las tabletas de diclofenaco …entre otros, contienen lactosa que es causa de reacciones alérgicas por la contaminación de proteínas de la leche de vaca en los mismos.
La realidad es que una parte importante (alrededor de ⅔ ) de los medicamentos que prescribimos, corresponden a excipientes, a sustancias supuestamente inactivas pero que son más activas de lo que nos pensamos. Hay que pensar en ellas en situaciones de intolerancia y alergia de los medicamentos. 


Reker D, Blum SM, Steiger C, Anger KE, Sommer JM, Fanikos J, Traverso G "Inactive" ingredients in oral medications. Sci Transl Med. 2019 Mar 13;11(483). pii: eaau6753. doi: 10.1126/scitranslmed.aau6753.

Troy Brown. Inactive Ingredients in Medications Cause Trouble for Some. Medscape March 14, 2019

¿Tercera dosis de vacuna antiparotiditis en la etapa universitaria?

¿Tercera dosis de vacuna antiparotiditis en la etapa universitaria?

Hace unos días recibí la consulta mediante correo electrónico de un antiguo paciente que estando en la Universidad le habían recomendado actualizar su vacunación contra las paperas. Desconocía cual era su situación pues había perdido, o no encontraba el documento donde se anotaron las fechas de vacunación con la triple vírica (“MMR vaccine”, sarampión, rubeola, parotiditis). Consultado enfermería pudimos contestarle que tenia la vacunación y recuerdo en las fechas correctas y que por tanto no debía preocuparse.
Sin embargo, estos días nos ha llegado una noticia por medscape en la que leemos que se recomienda una tercera vacunación dado los casos de parotiditis detectados y en la prensa nacional se informa de brotes de parotiditis en ciertos campus universitarios, como es el caso, en Madrid. 
Comentan como a partir de la vacunación antiparotiditis (en EEUU desde 1967, Dr Maurice Hilleman) de los 200.000 documentados en aquella época se pasaron a 200 casos anuales. Y es que si bien tanto la rubeola como el sarampión pudieron ser eliminados con la vacunación no fue así con la parotiditis que nunca fue eliminada en su totalidad. El sarampión desapareció en EEUU en el 2000 y la aparición de nuevos casos se ha debido al creciente número de padres que están en contra de la vacunación de sus hijos. En nuestro país se añade la razón de la puesta en contacto con individuos provenientes de países con escasa cobertura vacunal. La rubeola se eliminó de EEUU en el 2005 y no ha vuelto.
La vacunación con la vacuna triple vírica (VTV) se realiza en nuestro país con dos dosis separadas al menos durante un mes e iniciada a partir de los 12 meses de edad. La Asociación Española de Pediatría (AEP) recomienda que la segunda dosis se aplique entre el segundo y cuarto año de edad. Existiría una vacuna tetravírica que incluiría a la varicela que se podría administrar con la ventaja de evitar un pinchazo al niño. Todas ellas están compuestas de de virus vivos atenuados de modo que no pueden administrarse en el embarazo.
El problema es que aún estando compuestas por virus vivos y por tanto confiriendo una inmunidad duradera, la vacuna de la parotiditis dentro de la VTV no siempre es del todo segura pues no confiere una inmunidad igual a las anteriores, sea por células B o T, permitiendo que existan pequeños brotes de parotiditis y obliguen a una nueva revacunación dado el caso.
La realidad es que en EEUU el año pasado se declararon 6000 casos de parotiditis muchos de los cuales fueron pequeñas epidemias a nivel universitario y tras 10 años de la segunda dosis de la vacuna, de ahí que el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en dicho país recomiende aplicar una tercera dosis de vacuna antiparotiditis si el individuo se encuentra en una Universidad o si en su entorno existe un brote epidémico. De ahí que exista una tendencia a recomendar en un futuro  tercera dosis de v antiparotiditis.

Paul A. Offit. What Will It Take to Eradicate Mumps?. Medscape. April 04, 2019

https://www.cdc.gov/spanish/especialescdc/paperas/index.html

https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/parotiditis-tercera-dosis-en-brotes

de Benito E. Paperas: el virus universitario. La menor eficacia de la vacuna de algunos años favorece que surjan brotes entre los estudiantes. En 2018 los hubo en los campus de Pamplona y Valencia; ahora hay en Madrid. El PAIS 3 abril 2019

El consumo de leche, la evolución humana y la diabetes

El consumo de leche, la evolución humana y la diabetes

Si existe un alimento que se relaciona directamente con la evolución del ser humano es la leche y sus derivados. La leche es un alimento que las hembras de los mamíferos secretan para alimentar a sus cachorros, por tanto es un alimento completo, una fuente importante de proteínas de alta calidad, de minerales (calcio, magnesio, potasio), de ácidos grasos saturados y de vitaminas (A, D, B12…), para los primeros meses del recién nacido; pero que a medida que pasa el tiempo (en el ser humano son 6 meses) precisa ser complementado o sustituido con otros alimentos. Podríamos decir que el ser humano es el único mamífero que se alimenta con leche en la edad adulta. 
Este hecho ha dado una gran argumentación a grupos de personas que están en contra de los alimentos lácteos, como si su ingesta fuera algo antinatural. A partir de ahí se traen a colación una serie de efectos adversos, la mayoría de los cuales no tienen fundamento científico. La intolerancia a la lactosa (que no alergia), por su parte, interesadamente magnificada, sería una de ellas.
La función de la leche es la de ser un alimento equilibrado los primeros meses de la vida al tiempo que proteger contra diversos microorganismos y ser capaz, entre otras funciones, de regular el metabolismo hidrocarbonatado (glucosa/insulina). Y este aspecto es interesante para lo que más adelante les comentaré.
El paso del animal humano de cazador/recolector  a  un ser sedentario es el que condicionó que hace alrededor de 11.000 años  empezara a consumir la leche de otros mamíferos (herbívoros, rumiantes). El condicionante genético del ser humano que hasta aquel entonces era del “ahorrador” (que es el que habitualmente tienen las personas obesas), es decir, aquel que acumula fácilmente energía en las épocas de abundancia (caza) y la utiliza lentamente en las épocas de hambruna (carestía), cambió. El ser humano tuvo que adaptarse a la situación sedentaria, es decir a ingestas diarias de hidratos de carbono (azúcares) en vez de aportes intermitentes. Este hecho produjo una selección de los seres humanos que hizo que los provenientes de Europa y Asia y los descendientes de éstos sean en la actualidad en los países occidentales más resistentes a padecer alteraciones metabólicas y glucémicas como la diabetes tipo 2, que otras razas que no sufrieron esta selección. Por ejemplo, los indios Pima americanos, una tribu muy estudiada en este aspecto, que en la actualidad sufren alteraciones relacionadas con esta carga genética y el sedentarismo, así tienen alta prevalencia de obesidad, de hígado graso, de diabetes (50%), síndrome metabólico, colelitiasis…
¿Pero que tienen que ver la leche con la evolución del ser humano?
Como les he adelantado la leche tiene la función (no del todo conocida) de regular el metabolismo hidrocarbonatado (glucosa/insulina) lo que es una ventaja para los humanos sedentarios. Estudios en base a grandes encuestas epidemiológicas muestran como la ingesta de productos lácteos, incluso los fermentados están asociados con menor riesgo de debutar con diabetes tipo 2. Un estudio de Fumeron F et al (Diabetes Care 2011) y según datos de la cohorte del Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) con población francesa mostró como  la ingesta de productos lácteos  se asociaba  a una menor prevalencia de lo que llamamos el síndrome metabólico (conjunto de factores de riesgo cardiovascular) y de la diabetes. En el mismo sentido se han manifestado otros estudios como el  el Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)... 
En este aspecto, lo considerado como malo de la leche y derivados, que es su grasa saturada, no sería contraproducente con la diabetes, así el estudio de O'Connor LM et al (Diabetologia. 2014 ) sobre una población inglesa de 25.639 individuos y durante los 11 años de seguimiento, mostró como los productos lácteos con alto contenido en grasa no se relacionaban con mayor riesgo de generar diabetes incidente.
Sin embargo, la mayoría de los estudios están realizados a partir de lo que llamamos encuestas dietéticas retrospectivas de frecuencia alimentaria, un método que podría tener inexactitudes  producidas por las  listas de alimentos utilizadas (la leche es componente de muchos alimentos procesados sin que lo sepamos) y a aquellos debidos al recuerdo de lo ingerido tiempo atrás en los entrevistados.
Por ello es muy interesante un estudio publicado recientemente, y que ha motivado este artículo, que reduce este sesgo producido por las encuestas dietéticas,  que apoya sus conclusiones. Un estudio directo sobre los productos lácteos consumidos según sus concentraciones en el cuerpo humano.
Así, el estudio de Imamura F et al (PLoS Med. 2018 ) FORCE ( Fatty Acids and Outcomes Research Consortium) publicado hace un par de meses,  relaciona  la proporción de ácidos grasos circulatorios y en la grasa corporal del individuo de aquellas grasas provenientes de la leche y derivados; así del ácido pentadecanoico (ácido graso saturado en el carbono 15- 15:0), del ácido heptadecanoico (17:0), y del ácido  trans-palmitoleico (t16:1n7) y todo ello con la incidencia de la diabetes tipo 2.
Es un estudio importante, no tanto por su metodología, si no por la magnitud (63.682 individuos), la distribución del mismo, 16 poblaciones (cohortes) de 12 países y el tiempo de seguimiento, 9 años.
Según este, y corroborando los estudios anteriores hechos a partir de encuestas dietéticas, los niveles más altos de ácidos grasos 15:0, 17:0, y de t16:1n-7 se asociaron con menor incidencia de diabetes tipo 2. Así que, a mayor consumo de lácteos menor riesgo de diabetes.
Esto nos lleva a pensar que en relación con la diabetes y el metabolismo de los hidratos de carbono es mejor la leche entera que la descremada, al contrario de lo que comúnmente se cree.
Con todo ello, concluimos que la leche y derivados son alimentos muy completos y útiles para los humanos actuales y que al margen de todas sus cualidades nos permiten mejorar nuestro balance energético y prevenir la diabetes. Tal vez esta sea la explicación de la longevidad de ciertas sociedades con alto consumo de alimentos derivados de la leche.
mateu seguí díaz

Seguí Díaz M. El consumo de leche. La evolución humana y la diabetes. Es Diari MENORCA. 08-01-2019

Imamura F, Fretts A, Marklund M, Ardisson Korat AV, Yang WS, Lankinen M, ; Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Fatty acid biomarkers of dairy fat consumption and incidence of type 2 diabetes: A pooled analysis of prospective cohort studies.PLoS Med. 2018 Oct 10;15(10):e1002670. doi: 10.1371/journal.pmed.1002670. eCollection 2018 Oct.

O'Connor LM, Lentjes MA, Luben RN, Khaw KT, Wareham NJ, Forouhi NG. Dietary dairy product intake and incident type 2 diabetes: a prospective study using dietary data from a 7-day food diary. Diabetologia. 2014 Feb 8. [Epub ahead of print]

Fumeron F, Lamri A, Abi Khalil C, Jaziri R, Porchay-Baldérelli I, Lantieri O, Vol S, Balkau B, Marre M; the Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) Study Group. Dairy Consumption and the Incidence of Hyperglycemia and theMetabolic Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):813-817.

La mujer en la ventana de A J Finn

La mujer en la ventana de A J Finn

Se trata de un libro del año pasado que ha tenido un cierto éxito en EEUU. La primera novela del autor. Una obra en la que el argumento y el estilo narrativo que invita a su lectura.  Argumento simple pero a la vez complicado, un  thriller que ahonda en los límites de la realidad; de la enfermedad mental y de las nuevas relaciones sociales (on line) que permiten que situaciones como la narrada; una persona enclaustrada en su domicilio por su agorafobia, puedan llegar a darse.
La realidad desde la pantalla del ordenador y  desde una ventana al exterior y con el trasfondo de la enfermedad mental y el alcoholismo.

Un argumento cinematográfico al estilo las antiguas películas de Hitchcock, pero actual. Una trama bien trabajada y un estilo narrativo que permite que sea un libro que se lea cómodamente y sin la obligación de acabarlo. Con todo, entiendo que el argumento no es el habitual y que por tanto no a todo el mundo le guste.


Editorial: GRIJALBO 2018

La duración del sueño y la cognición

La duración del sueño y la cognición

De la función cognitiva y el sueño no sabemos mucho. Sobre la duración del sueño, si este es continuo o con interrupciones, sobre la calidad de este y las alteraciones cognitivas mínimas o la demencia,  tampoco. El determinar si este puede ser un factor predisponente es importante.
El patrón de sueño va cambiando a lo largo de la vida y sobre todo en pacientes ancianos es especialmente problemático dado la mayor prevalencia de insomnios, sean de conciliación o de madrugada, o sueños intermitentes…
La relación entre la duración del sueño y la función cognitiva se ha sugerido en estudios que muestran un incremento de las placas amiloides (sustrato anatomopatológico de la Enfermedad de Alzheimer -EA-) en pacientes con deprivación del sueño frente a aquellos pacientes sin restricción del mismo.

Retinografías, una competencia de Atención Primaria. La opinión de los médicos de familia (2)

Retinografías, una competencia de Atención Primaria
La opinión de los médicos de familia (2)

Como vimos en un post previo la intepretación de las imágenes retinográficas es muy variable. Así existen CCAA en donde el MF se responsabiliza de sus retinografías (Canarias), otras donde son varios MF lectores que las interpretan, de uno o varios Equipos de Atención Primaria (EAP) (Zaragoza, Girona..) a CCAA en donde el sistema o no se ha puesto en marcha o lo hace tímidamente dejando toda la responsabilidad en los Servicios de Oftalmología (I Balears).

Para la lectura de las retinografías se precisa condición sine qua non un sistema telemático que conecte las imágenes del retinógrafo con los médicos de familia (MF) y los oftalmólogos de referencia, sin embargo, existen diversas modalidades. La que se ha propuesto en Menorca es la interpretación directa por el servicio de oftalmología, aunque con acceso para el MF. Existen otras opciones desde la AP, como nos comentan.

 El Dr Jose Manuel Millaruelo del CS Torrero La Paz Zaragoza  comenta que “desde la AP existen MF "lectores " en cada Sector Sanitario donde existen retinógrafos (3 sectores en Zaragoza y también Huesca, Barbastro, Alcañiz...). Leemos de 40 a 50 retinografías cada uno por semana. Algunos (muy pocos) médicos leen las suyas, porque las imágenes se suben a Intranet.”
En Andalucía el Dr Jose Mancera, apunta que “si es normal se solicita revisión para 6-12-18-24 meses, según los casos. Para la cita de revisión se contacta con el paciente directamente desde el Centro de Salud (CS) y no tiene que acudir para pedir cita. Si hay dudas en la interpretación, a través de la aplicación se remite a un oftalmólogo, que valora las imágenes y determina la actitud a seguir. Si es patológica se deriva a consulta de Oftalmología directamente desde la aplicación informática sin que el MF tenga que realizar la derivación.” Abundando en ello, el Dr Morales apunta que en las I Canarias “El circuito empieza revisando el archivo de pacientes con DM. Estos son llamados por su MF o bien por Enfermería para realizarse la prueba. Hay que revisar si tienen patologías oculares o si están en otro circuito para eliminarlos de esa lista. Tras la realización de la retinografía su MF revisa y da un diagnóstico. Las retinografías patológicas se vuelven a valorar por Oftalmología.” En Cataluña el Dr Joan Barrot de la Puente del ABS Jordi Nadal , Salt (Girona), señala que “en Girona  llevamos años formando a los médicos. Inicialmente había unos pocos lectores que asumían su lectura. Actualmente cada profesional asume “sus" retinografías. Siempre existe algún referente , en caso de duda...”.  “En Andalucía, de manera general existe un médico encargado de leer las retinografías en cada CS. En algunos centros cada médico se encarga de las suyas. Con todo, “desde mi punto de vista cada médico debería leer las suyas.” comenta el Dr Mancera. Algo que se realiza encima del papel en Canarias, pero como señala el Dr Morales “ cada médico debería valorar las retinografías de sus pacientes, pero es más operativo y evita sesgos si sólo las valoran un par de facultativos pues incluso se podrían revisar las de otros CS.” “Creo que todo el mundo (MF) podría interpretarlas, aunque como para cada médico serian pocas, les costaría más familiarizarse y tener experiencia. “

En cuanto al riesgo que supone realizar las retinografías desde AP, se comenta que “no hay riesgo si hay un consultor, un oftalmólogo, que pueda ver las dudosas, y las "graves" en poco tiempo de espera, señala el Dr Millaruelo. Y añade, “sería bueno uno por equipo, pero tendría que tener algún tipo de recompensa por su trabajo y eso resulta difícil en la práctica”.
Realmente las retinografías  produce ciertas reticencias al MF, pues inicialmente se ve como una prueba que tiene un riesgo importante por las posibles equivocaciones. Sin embargo, nos comentan que con respecto a los ECG, espirometrías, RX torax… las retinografías tendrían una dificultad  “parecida. Con un entrenamiento previo no hay dificultades para interpretarlas.”
El Dr Millaruelo considera que el aprendizaje en la interpretación de las retinopatías es “ligeramente más sencillo” que el resto de pruebas que habitualmente disponemos en AP. Opinión que varía, pues en una CCAA donde las retinografías son competencia de los MF, el Dr F Morales señala: “Es bastante más difícil de valorar. Precisa amplios conocimientos de anatomía y de las patologías que se producen en la retina”. Aunque matiza, “En teoría estarían todos los MF capacitados, pero es como la lectura del EKG, son pocos los que pueden interpretar correctamente todos los aspectos.” Y que contrasta enormemente con la opinión del Dr Barrot de la Puente pues según su impresión la lectura de retinografías “es mucho más fácil que otras pruebas de AP.
En cuanto al grado de resistencia de los médicos a asumir la lectura de retinografías el Dr Millaruelo contesta tajante: “toda”, aunque el Dr Jose Mancera en Andalucía señala que “No está explorado el grado de resistencia. Yo creo que es una tarea que podrían realizar todos los MF, lo que ocurre es que para muchos es más cómodo no asumir más trabajo. Si somos capaces de convencer a las gerencias de que cada médico leyera sus retinografías no habría demasiada dificultad en que el encargado de las retinografías de cada CS formara a sus compañeros y actuara como referente”.

En Canarias, al  parecer, “no se han encontrado dificultades para instaurar el programa y solicitar la prueba a los pacientes con DM desde AP. El principal problema radica en definir claramente a quién va dirigido y anotar los que ya se han realizado la prueba en otro circuito y aquellos que por edad o patología ya no precisan del seguimiento.” Para el Dr Barrot de la Puente “Son diferentes etapas. En nuestra experiencia, en principio fueron "pocos" los lectores de retinografias, aunque hubo  una comunicación fácil con un oftalmólogo motivado de referencia, para después en una fase posterior generalizarse a "todos" los MF. La resistencia ha sido poca, señala, “la gerencia se ha implicado y ha "ordenado" las directrices.“
La parte fundamental de la aplicación de este programa es que los profesionales de oftalmología lo asuman como propio y participen en los circuitos de derivación del los pacientes y que estén receptivos a las dudas que se puedan producir. Todos los médicos consultados asienten en cuanto a que no se puede instaurar este programa de espaldas al servicio de Oftalmología. En Andalucía los Oftalmólogos tienen una buena opinión del programa de retinografías,” Al principio la carga de trabajo es considerable pero cada vez ven menos patológicas. El plazo de respuesta es muy corto. Hay que tener en cuenta que en Andalucía llevamos ya mucho tiempo con esto y los problemas se han solucionado.” Se comenta, en relación a los oftalmólogos de las I Canarias, que éstos tienen la impresión de que las retinografías realizadas por el MF “son una pieza fundamental para controlar la progresión de la enfermedad. Cuando reciben una imagen dudosa o bien un diagnóstico de RD revisan las fotos e indican al MF de manera anónima si es el diagnóstico correcto. En ese caso ya mantienen el seguimiento desde el hospital”.

Para finalizar, y coincidiendo con el parecer del  Dr Barrot, para la instauración de un programa de estas características “es imprescindible un oftalmólogo motivado de referencia y mucha formación a los "referentes" (bidireccionalidad, agenda común ). Considera que es la parte más importante y fundamental, si no  será un fracaso. Por otro lado, los MF se percatan que los oftalmólogos son conscientes  de que si las retinografías son responsabilidad de la AP, tendrán más tiempo para otras patologías. Si bien es cierto que al principio se pueden  sobrecargar las agendas en nuestra zona se ha vivido el final del proceso de aplicación del programa de las retinografías en AP como una descarga de trabajo para estos profesionales.

Queda claro por la opinión de estos compañeros que la implementación de un programa de retinografías en AP y leídas por los MF  precisa una implicación del servicio de oftalmología de la zona sanitaria; que exista uno o varios oftalmólogos motivados, referentes y accesibles y una  buena coordinación con el servicio de oftalmología. Debe existir un sistema informático que conecte los retinógrafos (1 cada 2-3 CS) con todos los terminales de los MF y a su vez algunos MF motivados que actúen como referentes del programa. Unos MF que junto con los oftamólogos  inicien una labor formativa y educativa de todos los médicos de AP. Al final el éxito o fracaso tendrá que ver con esto, con la motivación de todos los actores, la formación de los MF y, por último y no menos importante, con la labor facilitadora que la administración sanitaria pueda realizar para que esta  organización funcione correctamente.

Mis agradecimientos a los Dr Jose Mancera Romero CS Ciudad Jardín. Málaga, al Dr Francisco Morales deL CS de Arucas de las Palmas de Gran Canaria, al Dr Jose Manuel Millaruelo del CS Torrero La Paz Zaragoza y al Dr Joan Barrot de la Puente del ABS Jordi Nadal , Salt (Girona), por contestar de manera tan sincera a las preguntas planteadas y darnos algo de luz en este problema.