A vueltas con la semaglutida (Wegovy®) y la obesidad

A vueltas con la semaglutida (Wegovy®) y la obesidad

Últimamente se está hablando mucho en los medios sobre necesidad de recomendar o no, de financiar  o no, a un fármaco “nuevo” de características únicas para perder peso, la semaglutida (SEMA) 2,4 mg (Wegovy ®),  un medicamento que se inyecta una vez a la semana y que ha demostrado reducir el peso de manera sensible en pacientes que siguen una dieta hipocalórica. 

 La SEMA es un un fármaco ya conocido por todos los médicos, pues se está utilizado, aunque con menos dosis en el tratamiento de la diabetes tipo 2, también vía por subcutánea semanal (Ozempic®) y por vía oral diaria (Rybelsus®).

Un fármaco que pertenece a la familia de las incretinas,  conocidas en el tratamiento de la diabetes tipo 2, y perteneciente al grupo de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), unos medicamentos que son capaces de aumentar la sensación de saciedad y con ello ingerir menos alimentos  y  perder peso. Además tienen propiedades beneficiosas a nivel cardio y cerebrovascular. Y es que los receptores de los GLP1 se encuentran no solo en el aparato digestivo si no en diversos tejidos de nuestro cuerpo como  el cerebro, con lo que regularían el apetito y con ello  la ingesta.

La semaglutida a los tres años en la vida real del paciente con diabetes

La semaglutida a los tres años en la vida real del paciente con diabetes

La semaglutida (SEMA) 2,4 mg (Wegovy ®),  un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) últimamente se ha lanzado a los medios no únicamente sanitarios al ser el aGLP1 que inyectádose una vez a la semana tiene más evidencias en efectividad en la reducción ponderal* en pacientes obesos (≥30 kg/m² de índice de masa corporal -IMC)  o con sobrepeso (27 kg/m2 a <30 kg/m2 )  con morbilidad debida a éste y que siguen una dieta hipocalórica e incremento de la actividad física. 

Sin embargo, la SEMA ya la utilizamos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, también vía por subcutánea semanal (Ozempic®) a dosis más reducida y también por vía oral diaria (Rybelsus®) a dosis distintas, mayores habida cuenta la distinta vía de administración, y de la que hemos hablado en alguna ocasión.

De los aGLP1 inyectables a los orales

De los aGLP1 inyectables a los orales

La reciente publicación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios de un Informe de Posicionamiento Terapéutico de semaglutida (Wegovy®) (25-08-2023) como complemento a una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para el control de peso, me ha hecho recapacitar sobre todo lo que está suponiendo esta familia de fármacos en la terapia actual de la diabetes tipo 2 (DM2) y sobre todo en la obesidad, que está revolucionando todos los árboles de decisión de laa distintas Guías de Práctica Clínica.

Y es que sobre los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) hemos hablado en ocasiones en este blog pero sobre todo en el blog de la redGDPS; una familia de derivados incretínicos que surgieron hace alrededor del 2005 y con un aumento de su utilización sobre todo a partir del 2016 con la irrupción del liraglutide a partir del estudio  “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” (LEADER).  Un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) a partir de los  requerimientos de la  US Food and Drug Administration (FDA) que demostró como el liraglutide además de sus propiedades glucémicas era capaz de tener beneficios CV.

aGLP-1 y suicidio

aGLP-1 y suicidio 

Un tema complicado es el del suicido en el paciente con diabetes (DM). Y es complicado pues paciente con DM tendría más prevalencia de depresión y con ello de la ideación suicida, y la obesidad acompañante también.

Una revisión sistemática con metaanálisis de Wang B et al (estudio PROSPERO, 2017)  que comentamos en el blog de la redGDPS, estimó el riesgo de suicidio en estos pacientes y el peso del suicidio en la mortalidad del paciente con DM. En éste entre enero del 1980 y octubre del 2016 se seleccionaron estudios a partir de  bases de datos médicas y psiquiátricas Pubmed, Embase, and PsycINFO que evaluaran el riesgo de suicidio asociado a la DM. De los 28 estudios analizados se demostró que la presencia de DM incrementa de manera significativa el riesgo de suicidio RR  1,56 (IC 95% 1,29-1,89; p inferior a  0,001). Según los tipos de DM, el subgrupo de DM tipo 1 (DM1) el RR fue superior,  de 2,25 (IC 95% 1,50-3,38; p inferior a 0,001).

Sin embargo, las terapias que se utilizan para su tratamiento también pueden aumentar estos riesgos suicidas. Así, también han existido fármacos antidiabéticos, o contra la obesidad  que fueron retirados de mercado por su posibles riesgos suicidas. O, en pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica (CB) aunque, señalan, solo puntualmente.

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

                                

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

Tres años han pasado desde el último algoritmo terapéutico de la redGDPS (a la que pertenezco y tengo responsabilidades); el anterior fué del 2020, y este a su vez de uno previo del 2017, manteniendo su diseño circular con dos entradas; condicionantes clínicos –mitad superior- y grado de control glucémico –inferior-.
La justificación de esta actualización es el tiempo pasado y los cambios en la evidencias con la incorporación de nuevos fármacos, nuevas familias de fármacos con nuevas indicaciones según comorbilidades o complicaciones del paciente.

En la revista Diabetes práctica 2023: 14(02):37-75 (adjunto dirección pdf) se desarrollan cada uno de los apartados con los que justificar los cambios de un algoritmo con respecto al otro.
Visualmente, si se fijan es muy parecida en cada uno de sus apartados clínicos y de control glucémico a la anterior del 2020; solo cambian tres entradas:  la de “Enfermedad CV establecida” por “Enfermedad CV establecida/Elevado RCV”, la de  “>75 años/Fragilidad” por solo “Fragilidad” y en el apartado de “Enfermedad renal crónica” (ERC) que se resume un solo apartado al entender que la ERC es un proceso continuo. 

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides 

En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a  las agencias reguladoras dar una recomendación clara. 

Ocurrió con el liraglutide (ya lo  comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores)  hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a  10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este. 

Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

¿Como está la cuestión en la actualidad?

Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto.  Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo  éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal  o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2,  haya provocado  el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país. 

Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas  si no en otros tejidos como  en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.

Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.

La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.

Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol  el año pasado  por  Weiting Hu et al  que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un  aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides  RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).

Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de  Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides  que fueron aparejado para el análisis con 45.184  individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor  riesgo de cáncer de tiroides  HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento. 

Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso  y problemas de clasificacion el tipo de tumor …

Quedan por tanto, otra vez,  dudas razonables que exigirían más estudios al respecto. 

Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.

Weiting Hu, Rui Song, Rui Cheng, Caihong Liu, Rui Guo, Wei Tang, et al.Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne) . 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859. ECollection 2022. PMID: 35898463 PMCID: PMC9309474 DOI: 10.3389/fendo.2022.927859

Julien Bezin, Amandine Gouverneur, Marine Pénichon, Clément Mathieu, Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.Diabetes Care . 2023 Feb 1;46(2):384-390. doi: 10.2337/dc22-1148. PMID: 36356111 DOI: 10.2337/dc22-1148

Rachel Pessah-Pollack. TikTok's Fave Weight Loss Drugs: Link to Thyroid Cancer?. Medscape. Perspective - American Thyroid Association- March 15, 2023

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.

El liraglutide bajo el ojo de la FDA

El 25 de enero del 2010 la FDA aprobó el liraglutide un análogo de los GLP-1 que tiene la característica de poderse inyectar una sola vez al día, en contraste con su homólogo de grupo, el exenatide, que precisa hacerlo dos veces. Se trata de una molécula que es capaz de generar reducciones de la Hba1c entre el 0,8 y 1,4 % frente al placebo. Comparada con las sulfonilurea tiene una menor capacidad de producir hipoglucemias. Es capaz de disminuir el peso y no es preciso ajustar dosis en caso de insuficiencia renal.
Sin embargo, han surgido a la prensa la sospecha de ciertos efectos adversos inquietantes a nivel de laboratorio, al haberse observado en roedores un incrementos de hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, tal es el caso de cáncer medular de tiroides, según comenta el artículo aludido.
El cáncer medular de tiroides (CMT) aunque es excepcional en humanos, se presentan en al menos 600 casos cada año en EEUU. Para su detección se utiliza como marcador los niveles de calcitonina (pues se segregan por las células C), y que es monitorizada en los ensayos clínicos. Su ausencia (< 10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg es predictivo de CMT. En los ensayos con liraglutide los niveles de calcitonina se han encontrado ligeramente más aumentados en los tratados con liraglutide que en los controles, pero por debajo del límite de detección del estudio (0,7 ng), y su comportamiento a largo plazo -2 años- no muestra diferencias entre los grupos tratado y no tratado. La FDA no considera que el incremento de carcinomas en roedores tenga una traducción en humanos aunque existe, es difícil extrapolar los datos entre animales y humanos, de tal modo que la FDA insta que realizar mas estudios con animales y a crear un registro del esta patología durante los próximos 15 años. En cuanto al riesgo de pancreatitis es ya conocido en estas sustancias, y ya lo hemos comentado en otros post, la FDA ha documentado casos relacionados con la utilización de exenatide y sitagliptina. La utilización de estos fármacos duplica las posibilidad de pancreatitis en diabéticos y los triplica en aquellos sin diabetes. Con respecto al liraglutide, los estudios en fase 2 y fase 3 mostraron 7 casos de pancreatitis en 4257 pacientes, frente a un solo caso entre 2381 del grupo control. Si se ajustara por paciente y año el riesgo sería de 4 a 1 entre liraglutide y controles. Lógicamente son pocos los eventos para extraer conclusiones, de tal modo que de la misma manera que en el CMT la FDA exige realizar nuevos estudios en animales y realizar un seguimiento epidemiológico a través de diversas bases de datos. Se concluye, en el artículo, que los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de los efectos secundarios del liraglutide, incluyendo las náuseas y vómitos. Pero que de existir vómitos persistentes deben ser descartada la posibilidad de padecer una pancreatitis y tras ello retirar el tratamiento. En cuanto a la posibilidad que este tipo de sustancias puedan disminuir el riesgo cardiovascular, la FDA en el 2008 publicó unas recomendaciones con las que se instaba a comparar la incidencia de los eventos cardiovasculares en todas las moléculas con grupos control, de tal modo que el RR no fuera superior en ningún caso a 1,8. En moléculas de reciente aparición el límite es más estricto -RR < 1,3. A este respecto en fase 2 y 3 del liraglutide las tasas de eventos cardiovasculares eran bajas . NEJM 2010

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H.

Incertidumbres y beneficios de los fármacos relacionados con las incretinas

Incertidumbres y beneficios de los fármacos relacionados con las incretinas

Los fármacos basados en las incretinas está suponiendo cambio en la terapéutica de la diabetes tipo 2 habida cuenta su novedoso mecanismo, sus escasos efectos secundarios (inhibidores de las DPP-4) y su escasa potencialidad hipoglucémica al ser su función básicamente glucodependiente. Y es que no solo estimulan la secreción de insulina si no que inhiben la secreción de glucacón, y en los análogos de los GLP-1 la inhibición del vaciamiento gástrico reduciendo la ingesta de alimentos y secundariamente ayudando a la pérdida de peso.
Los dos completos artículos de Diabetes care que motivan este post abordan profundamente la cuestión de estos nuevos fármacos destacando su virtudes pero también mostrando sus incertidumbres. Así, nos habla de la cualidad de los GLP-1 de estimular los cardiomiocitos y las células endoteliales de tal modo que podrían tener un beneficioso efecto protector, mejorando la función ventricular en la insuficiencia cardíaca y reductor de las zonas de lesión tras la isquemia miocárdica (modelos experimentales). El exenatide y el liraglutide mejorarían la tensión arterial, el peso corporal ...pudiendo mejorar la enfermedad cardiovascular.
No obstante, al margen de las nauseas y vómitos autolimitados en el tiempo, y inherentes a su acción, los GLP-1 (exenatide, liraglutide), tienen otros efectos secundarios más preocupantes, tal es el caso de las pancreatitis. Un efecto secundario que hoy por hoy no deja de ser excepcional, según indican, y que en el 90% se dieron en pacientes predispuestos a padecer esta patología. La frecuencia anual de este efecto adverso en individuos controlados según un estudio que se referencia, sería del 0.12% con sitagliptina y del 0.13% con exenatide, respectivamente, a lo que añade esta revisión, que es el mismo riego que tienen la metformina y la glibenclamida, que habitualmente utilizamos. La explicación no está clara pero en modelos animales se ha observado una metaplasia pancreática que no ha podido demostrarse en humanos. La posible relación de todo ello con el cáncer de páncreas en pancreatitis mantenidas en el tiempo, es algo que queda dentro el terreno de lo especulativo, pero que como indica la editorial que se adjunta debe tenerse muy en cuenta. Por todo ello se recomienda el seguimiento de la función pancreática de los pacientes tratados con estos fármacos.
Igual de inquietante, sin embargo, son las incertidumbres que existen a la posible acción del exenatide sobre determinadas células tiroideas (células C) productoras de calcitonina, como se ha visto en modelos animales. Su relación, en este sentido con la hiperplasia de estas células y el cáncer papilar de tiroides (en roedores), dado los escasos casos documentados en humanos tratados, no permite relacionarlo, pero cae en el terreno de las hipótesis
En fin, dos artículos interesantes, que aportan un poco de luz a la incertidumbre que aún envuelve a estas sustancias. Incertidumbres, que como a gato escaldado, con lo que ocurrió con los beneficios cardiovasculares en el lanzamiento en su día de las glitazonas, nos deben poner sobre aviso de que la historia no vuelva a repetirse.

Drucker D J et al .Incretin-Based Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes: Evaluation of the Risks and Benefits. DIABETES CARE; 2010:33 (2)
http://care.diabetesjournals.org/content/33/2/428.long

Butler PC et al .GLP-1–Based Therapy for Diabetes: What You Do Not Know Can Hurt You. DIABETES CARE; 2010:33 (2)

Un tropiezo en los inhibidores de los DPP4

Un tropiezo en los inhibidores de los DPP4
Parecía que era demasiado bueno para ser cierto. Los inhibidores de la DPP4 - Dipeptidil-Peptidasa 4-, unos fármacos hipoglicemiantes administrados por vía oral que no producen hipoglucemias y prácticamente no tienen efectos secundarios apreciables les acaba de salir un efecto secundario preocupante, tal es el caso del riesgo de pancreatitis. Un riesgo que solo se achacaba a los análogos de los GLP1 (exenatide) pero que por lo que se acaba de publicar también afecta al menos a uno de los dos inhibidores de las DPP4 - Dipeptidil-Peptidasa 4- comercializados, como es la sitagliptina. Desconocemos por el momento si se trata de un riesgo de grupo o solo de esta sustancia.
La FDA ha detectado 88 casos documentados de pancreatitis aguda en los dos años y medio de estudio en pacientes que tomaban sitagliptina, de los que 47 se resolvieron suspendiendo el tratamiento. Por ello, se recomienda supervisar a los diabéticos con este tratamiento e interrumpir su administración ante la mínima sospecha (dolor abdominal persistente, nauseas, vómitos..), y/o determinar las amilasas en sangre y orina, aclaramiento de amilasa/creatinina, ...
Una mala noticia para nuestros diabéticos