El acetato de vitamina E y el daño pulmonar debido al cigarrillo electrónico

El acetato de vitamina E y el daño pulmonar debido al cigarrillo electrónico

Si existe un tema que nos preocupa es el de la patología pulmonar generada a partir del consumo del cigarrillo electrónico. Un asunto que hemos tratado en diversos post desde hace varios meses.
En ellos trasmitimos la definición de daño pulmonar debido al hábito de vapear como:
1,- Paciente con historia de utilización de cigarrillos electrónicos, vapeo o sistemas inhalados con marihuana concentrada (“dabbing”) 90 días antes del inicio de los síntomas
2,- Pruebas de imagen sugestivas de daño pulmonar
3,- Ausencia de evidencias de causa infecciosa; o infecciones que no se crea que es la causa única del daño pulmonar
4,- Ausencia de otros diagnósticos posibles.
A partir de los casos que se han ido produciendo en EEUU se aconsejó acudir al médico ante cualquier síntoma respiratorio agudo y evitar vapear  sustancias que contengan tetrahidrocannabinol (THC).   Se desaconseja a su vez en personas jóvenes, mujeres embarazadas y en adultos que habitualmente no utilizan productos del tabaco.
Leímos hace un mes en la web de la Disease Control and Prevention (CDC) de EEUU una noticia que fue recogida tras una conferencia de prensa al respecto por la prensa general española, pero que pasó sin pena ni gloria, y es el hecho que los CDC identificaron al acetato de vitamina E asociada a individuos que teniendo el hábito del vapeo han cursado con lesión pulmonar. Al parecer encontraron esta sustancia en todas las muestras del líquido de lavado broncoalveolar de 29 pacientes a los que se les analizó y que estaban ingresados por esta patología.
La realidad es que el acetato de vitamina E no tendría más función en los productos utilizados para vapear que  la de ser un aditivo, un espesante en aquellos que contienen THC en su composición. El acetato de vitamina E por esta función (textura aceitosa) al parecer se adheriría al tejido pulmonar provocando daño a este nivel.
Leemos, sin embargo, que este aditivo no estaría autorizado en Europa en los productos utilizados en los cigarrillos electrónicos.
De ahí que se recalque aún más no utilizar productos con THC con los cigarrillos electrónicos, y más si provienen de fuentes no contrastadas. Y a los productores evitar agregar el acetato de vitamina E a aquellos productos utilizados para vapear.
Con todo, aún dando la sensación de que existe una “causa –efecto” con esta sustancia no se descartan que pudieran haber otras sustancias involucradas en este daño pulmonar.
Esta semana leemos en el Morbidity and Mortality Weekly Report. 2019;68(47):1096-1100 que  entre agosto y octubre de este año 96 pacientes han sido diagnosticados de daño pulmonar debido al hábito de vapear (product use–associated lung injury -EVALI), entre 58 (60%) entrevistados, 53 (91%) vapearon THC procedente de fuentes diversas no seguras e informales.  De los 96 pacientes, 87 (91%) fueron ingresados,  26 (27%) en cuidados intensivos y 3 fallecieron.
En este documento se detallan los métodos por lo que han aislados diferente potenciales tóxicos incluidos el acetato de vitamina E recientemente aislado en las muestras de líquido pulmonar de estos pacientes.
Se compararon muestras de productos de antes de la epidemia (2018) y actuales (2019) encontrando diferencias en la adición del acetato de la vitamina E a estos líquidos de vapeo y sugiriendo que este aditivo haya sido introducido recientemente en estos productos.

Comentan que la cantidad de individuos analizados son muy pocos para poder sacar conclusiones sobre los tóxicos involucrados, sin embargo apoyan la hipótesis del potencial papel del acetato de vitamina E en el daño pulmonar que han sufrido diversos pacientes que tenían este hábito.

https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/spanish/enfermedad-pulmonar-grave/lo-que-necesita-saber/index.html

Taylor J, Wiens T, Peterson J, Saravia S, Lunda M, Hanson K, et al ; Lung Injury Response Task Force.  Characteristics of E-cigarette, or Vaping, Products Used by Patients with Associated Lung Injury and Products Seized by Law Enforcement - Minnesota, 2018 and 2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019 Nov 29;68(47):1096-1100. doi: 10.15585/mmwr.mm6847e1.

Laborde Antonia. EE UU apunta al acetato de vitamina E como causa de la muerte de 39 fumadores de cigarrillos electrónicos . Un estudio de los Centros de Prevención y Control de Enfermedades identifica el compuesto en decenas de pacientes. El PAIS. Washington 12 NOV 2019 

Laura G Ibañes-Vapeo letal: la misteriosa epidemia causada por los cigarrillos electrónicos. El Mundo. 13-09-2019

Se investiga si los cigarillos electrónicos están relacionados con una enfermedad pulmonar grave

Se investiga si los cigarillos electrónicos están relacionados con una enfermedad pulmonar grave

Sobre el tabaquismo hemos hablado en este blog. Sobre sus consecuencias y sobre sus sistemas de deshabituación. Habitualmente en nuestro nivel asistencial utilizamos, al margen de los consejos y seguimiento (intervención cognitivo-conductual), la vareniclina, bupropion y los parches de nicotina. Todos ellos tienen sus luces y sombras.
Sabemos que habitualmente el número de cigarrillos consumidos  es un factor determinante de del nivel de dependencia y está incluido en el clásico test de Fagerström, Otros factores como tentativas previas, abstinencia durante la primera semana, la abstinencia en un segundo intento durante 6 meses. El número de tratamiento realizados, el grado de motivación (test de Richmond)…
En esto pudiera influir la utilización de los cigarrillos electrónicos.
El llamado vapear frente a fumar, como un paso intermedio en la deshabituación tabáquica, no hemos entrado habida cuenta la cantidad de noticias contradictorias que se han creado frente a estos artilugios.
Ultimamente las noticias no son buenas, más bien alarmantes. Hace escasos días salió en la prensa que un individuo había fallecido por la utilización de uno de estos sistemas. Se le ingresó insuficiencia respiratoria grave en Illinois, tanto el  Department of Public Health (IDPH) como los US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han hecho un comunicado al respecto, que ha distribuído Medscape Medical News, como otras agencias.
En este sentido el CDC ya seguía desde hace dos meses  193 casos en EEUU de enfermedad pulmonar grave, que ha precisado cuidados intensivos y ventilación mecánica, sugestivos o relacionados con la utilización de estos dispositivos.
Todos ellos son casos con diagnóstico por descarte (diagnóstico inexplicable), no hay una confirmación clara pues no se ha identificado el causante de la enfermedad ni el  mecanismo por el cual dichos pacientes han enfermado. Si se sabe que son adolescentes o adultos jóvenes (17-38 años) y la mayoría varones, que habían vapeado semanas y meses antes de requerir asistencia sanitaria, algunos de ellos con productos derivados del cannabis, el tetrahidrocannabinol (THC), aunque no se le ha relacionado con la enfermedad.
La sintomatología presentada es inespecífica de insuficiencia respiratoria aguda, con fiebre, dificultar respiratoria, dolor torácico, pérdida de peso..y en algunos casos molestias intestinales leves (vómitos y diarrea) y astenia.
Las Rx de tórax mostraron imágenes de opacidades bilaterales (condensaciones?) y los TAC  opacidades en cristal esmerilado difusas e incluso subpleurales, siendo el resultado de las pruebas en enfermedades infecciosas (serologías..) negativo en todos ellos.
Con todo, aunque son muchas las sustancias incluidas en el contenido de estos cigarrillos que pudieran estar implicadas,  no se ha encontrado cual/es pudiera/n estar relacionadas con las sintomatología que presentan estos enfermos; por todo ello se debe esperar hasta determinar con certeza que la causa de esta enfermedad respiratoria grave es por el consumo de cigarrillos electrónicos.

Megan Brooks. First Likely Vaping Death Reported in US. Medscape August 23, 2019

Troy Brown, RN. CDC Investigating Surge of Vaping-Linked Respiratory Illness. Medscape 
August 21, 2019

CDC. Electronic Cigarettes
https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/index.htm

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

Un estudio sugiere que el ciprofloxacino podría aumentar el riesgo de hipoglucemias en pacientes con o sin diabetes

En otros post hemos hablado de los   efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas, incluso difundimos una nota de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la que se instaba a  no prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos, recomendando, no prescribirlas:
o “Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Comentamos que al margen de los efectos secundarios de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado,  existirían otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico.
Advierten de que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas. Debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con enfermedad renal crónica (ERC)  y en aquellos pacientes con diabetes (DM) sobre todo si toman medicación hipoglucémica (sobre todo sulfonilureas) debido el riesgo de hipoglucemias.
Sin embargo existen datos de que el riesgo de alteraciones glucémicas no solo se circunscribiría a los pacientes con DM si no en aquellos sin esta alteración.  Hoy hablamos exclusivamente del ciprofloxacino, con gran probabilidad la quinolona más utilizada y el riesgo de hipoglucemia. 
En esta salvo cuatro casos registrados no existen estudios con una asociación clara entre este y las hipoglucemias. Concretamente el  Eritrean National Pharmacovigilance Centre recibió la notificación de un caso grave de  hipoglucemias recurrentes en un paciente joven sin antecedentes patológicos y sin DM.
Sabemos que el levofloxacino ha sido asociado con casos de hipoglucemia e incluso muerte y que hace un año (julio 2018) tras los resultados del sistema de farmacovigilancia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) realizó una alerta sobre las fluoroquinolonas y el riesgo de hipoglucemias.
A nivel experimental este hecho es plausible dado que en ratas expuestas a estas sustancias incrementan la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas al bloquear la adenosinatrifosfato (ATP) dependiente de los canales de potasio, básicamente en el momento que se estimula su secreción, como es a nivel postprandial. De ahí que podrían interaccionar con fármacos como las sulfonilureas (SU) (glibenclamida).
El estudio que comentamos evalúa las relaciones entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM utilizando la bases de datos de reacciones adversas a fármacos (VigiBase®) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta agosto del año pasado, excluyendo los pacientes con DM. Según este análisis se detectaron 35 casos de hipoglucemia desde el 1989 en 17 países sobre pacientes sin DM. La mediana de edad fue de 64 años con una proporción parecida entre varones y mujeres, y la mayoría de casos se solucionaron con la retirada del fármaco. La hipoglucemia fue grave en 20 casos y mortal en dos.
Con ello se sugeriría  un vínculo causal entre el ciprofloxacino y la hipoglucemia en pacientes sin DM.


Berhe A, Russom M, Bahran F, Hagos G. Ciprofloxacin and risk of hypolycemia in non-diabetic patients. J Med Case Rep. 2019 May 12;13(1):142. doi: 10.1186/s13256-019-2083-y.

https://www.medscape.com/viewarticle/913904

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

¡Cuidado con la vitamina D!

¡Cuidado con la vitamina D!

Desde hace unos años la detección de la vitamina D se ha puesto de moda. Años ha era una vitamina a la que se le achacaban propiedades hipercalcemiantes y con una única indicación, la osteomalacia o el raquitismo en niños, y poca cosa más; existían entonces otros fármacos (la calcitonina, actualmente en desuso) para el tratamiento de la osteoporosis.
Sin embargo, con nuevos criterios el péndulo prescriptor ha hecho que en este momento la determinación de esta vitamina se haya generalizado y que su “déficit” se convierta en una epidemia y no solo en pacientes ancianos.
Como hemos visto en otros pots, se habla de “deficiencia” cuando los niveles sericos 25-hydroxivitamina D se encuentran por debajo de 10 ng/ ml [25 nmol/l ], una situación clínica en la que se podría encontrar  síntomas como debilidad muscular, dolor músculo esquelético, fragilidad  e incluso fracturas óseas.  Y el rango de“insuficiencia” cuando los niveles se encuentran entre 10-30 ng/ml (25 -75nmol/l), una situación asintomática bastante corriente. Sin embargo, este nivel, se señala podría estar relacionados con alteraciones de la mineralización ósea e incluso con  fracturas. A su vez se le ha relacionado con la diabetes (DM), las enfermedades cardiovasculares (ECV), con problemas inmunológicos, con el incremento de caídas en ancianos institucionalizados…
Las causas que producen unos niveles bajos de 25(OH)D (inferiores a 10 ng/ml) estarían relacionadas con una dieta pobre en esta vitamina, falta de insolación, mala absorción intestinal debida a enfermedades inflamatorias intestinales, a la celiaquía, a la cirugía gástrica, bariárica, a las  enfermedad biliares, al sobrecrecimiento bacteriano intestinal, a la utilización de fármacos antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital...), y al consumo de  crónico de corticosteroides.
La intoxicación por vitamina D3, por otro lado, es infrecuente y se produce por un consumo erróneo, manifestándose su clínica cuando las dosis exceden 10.000 IU por día, con síntomas debidos a la  hipercalcemia aguda cuando los niveles de 25(OH)D superan los 150 ng/ml.
Hoy hablamos justamente de esto, de una alerta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) sobre casos graves de hipercalcemia  detectados debidos a sobre dosificación de vitamina D. Estos casos se han dado tanto en pacientes pediátricos como adultos. Para evitar estos casos recomiendan seleccionar cuidadosamente la presentación, dosis y frecuencia  de la vitamina D que se prescribe. Explicar los síntomas derivados de la sobredosificación por esta vitamina.
Habitualmente los casos de sobredosificación se han dado en preparados con colecalciferol en niños y de calcifediol en pacientes adultos.
Informan que en pediatría el colecalciferol está comercializado en gotas orales para administración diaria: Deltius® y Thorens® 10.000UI/ml (1 gota contiene200 UI); Vitamina D3 Kern Pharma 2.000 UI/ml (3 gotas ó 0,1 ml contienen 200UI).
Y en ampollas bebibles para administración cada 6-8 semanas según la edad del niño, Videsil® 25.0000 UI solución oral. Comentan que las soluciones orales de Deltius® y Thorens®  en frascos unidosis de 2,5 ml, de 25.000 UI no están indicadas para niños; “sólo están indicadas para adultos debido a su altaconcentración”.
Los casos de hipercalcemia en adultos se han registrado asociados a la sobredosificación de calcifediol (en forma de  Hidroferol®), en utilización diaria de presentaciones que deben pautarse una vez al mes. Así las presentaciones de calcifediol para adultos (Hidroferol®) son en Hidroferol® gotas orales de administración diaria 6000 UI/ml (25 gotas) (240 UI/gota), o Hidroferol® 0,266 mg cápsulas y solución oral para administración mensual,  16.000 UI por cápsula ó ampolla bebible. También existe una presentación única en forma de Hidroferol® choque 3 mgsolución oral: 180.000 UI por ampolla bebible.
Al parecer no comentan intoxicaciones hasta el momento con el colecalciferol en forma de Deltius®   25.000 UI/ 2,5 ml solución oral.
Así la AEMPS “recuerda a los profesionales sanitarios que se debe seleccionar la presentación del medicamento adecuado para cada situación. Asegurarse de que en la receta aparecen anotados con claridad tanto la presentación, como la dosis por toma y la frecuencia de administración. Y sobre todo confirmar que se está administrando correctamente el producto en las visitas médicas sucesivas”.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.AEMPS Nota informativa. VITAMINA D: CASOS GRAVES DE HIPERCALCEMIA PORSOBREDOSIFICACIÓN EN PACIENTESADULTOS Y EN PEDIATRÍA Fecha de publicación: 19de marzo de 2019

Vitamin DInsufficiency. Clifford J. Rosen. N Engl J Med 2011;364:248-54.

El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

Sobre el tramadol hemos hablado en diversas ocasiones. Vimos como es un fármaco muy utilizado y que ha aumentado su prescripción en nuestro país a pesar que existen indicios de que sus efectos secundarios podrían ser preocupantes. 
Sus efectos secundarios dividen a la población en nuestras consultas en aquellos en los que el tramadol es muy útil para sus dolores  se convierte en una medicación crónica;  y en aquellos otros en los que una sola dosis de este medicamento les hace presentar todo tipo de sintomatología neurovegetativa o una constipación intestinal tan importante que les lleva a su abandono. Y es que un porcentaje de la población serían poco o muy catalizadores de sus metabolitos lo que haría que sus efectos secundarios (incluso graves) sean muy variables. Al  margen de estos efectos secundarios frecuentes existen otros muy raros, pero graves como el síndrome serotoninérgico con hipertermia y afectación multiorgánica,  o la posibilidad de convulsiones.
Con todo el tramadol es un analgésico sintético potente con poca afinidad a los receptores opioides  lo que tiene la ventaja de una poca potencialidad de adicción y de depresión respiratoria. Inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina, lo que la hace útil en el dolor neuropático. Se la considera una alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) dado que a priori tienen un menor riesgo cardiovascular (RCV) y gastrointestinal que éstos (como vimos en otros post).
Como comentamos en este blog se ha descrito el riesgo de hipoglucemia en un estudio caso-control anidado realizado en UK (United Kingdom) comparando esta sustancia con la codeína en el que demostró un incremento del riesgo de hospitalización por hipoglucemia, odds ratio  (OR) 1,52 (IC 95% 1,09-2,10), más frecuente en los primeros 30 días de utilización OR, 2,61 (IC 95% 1,61-4,23).
Sin embargo, existen pocos estudios que estudien el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) del consumo del tramadol en relación con otros analgésicos habitualmente utilizados. El objetivo del estudio que comentamos es precisamente éste, el determinar la asociación del tramadol con la MCC en pacientes en tratamiento para la artrosis.
Se trata de un estudio sobre una cohorte caso control apareado de individuos mayores de 50 años con el diagnóstico de artrosis de una base de datos médicas de UK, la Health Improvement Network (UKHIN) entre enero del 2000 a diciembre del  2015, con un seguimiento hasta diciembre del 2016.
La  UKHIN es una base de datos médica de Atención Primaría que incluye a 580 médicos del primer nivel y a más de 11 millones de pacientes.
Tras el emparejamiento de 88.902 pacientes (edad media de 70,1 años, y 61,2 mujeres) según características semejantes (“propensity score matching”), en los que 44.151 tenían prescrito tramadol, 12.397 naproxeno, 6.512 diclofenaco, 5.674 celecoxib, 2.946 etoricoxib  y 16.922 codeína, se registraron 278 defunciones (23,5/1000 personas/año) al año de seguimiento en el grupo del tramadol,  164 (13,8/1000 personas/año) en el del naproxeno (diferencia de tasas de 9,7 muertes/1000 personas/año, HR 1,71 (IC 95% 1,41-2,07). Del mismo modo, la mortalidad fue más alta que el diclofenaco 36,2/1000 frente a 19,2/1000 personas y año; HR, 1,88 (IC 95% 1,51-2,35), o que el celecoxib 31,2/1000 frente a 18,4/1000 personas y año; HR, 1,70 (IC 95% 1,33-2,17) o el etoricoxib 25,7/1000 frente a 12,8/1000 personas y año; HR 2,04 (IC 95% 1,37-3,03). 
Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la MCC del tramadol y la de la codeína 32,2/1000 frente a 34,6/1000 personas y año; HR, 0,94 (IC 95% 0,83-1,05).
Las conclusiones son que en pacientes mayores de 50 años la prescripción inicial del tramadol para el tratamiento de la artrosis se asociaría con una significativa mayor tasa de MCC al año de su utilización cuando se la compara con diversos AINE, pero no cuando el mismo se compara con la codeína.
Estudios con cohortes apareadas  de características semejantes realizado en EEUU (ancianos asegurados en Medicare) no ha mostrado los mismos resultados (Solomon DH et al).
Como factores limitantes de las conclusiones se señala que aquellos pacientes a los que se les prescribió el tramadol tuvieron una mayor comorbilidad que a aquellos que se les prescribieron AINEs antes del emparejamiento. Que aquellos que recibieron tramadol tenían más edad, más obesidad, mayor duración de la artrosis, y al final en ellos hubo mayor mortalidad por cáncer… lo que pudiera haber generado un sesgo por indicación, habida cuenta que no hubo diferencias con la codeína. De ahí que se precisan más estudios al respecto.

Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, Lu N, Wei J, Choi HK, Lei G, Zhang Y.Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis. JAMA. 2019 Mar 12;321(10):969-982. doi: 10.1001/jama.2019.1347.

Fournier JP, Azoulay L, Yin H, Montastruc JL, Suissa S. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):186-93. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6512.

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017. Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015. Fecha de publicación: 21/02/2017

Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.  The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86. doi: 10.1001/archinternmed.2010.450.

Efectos glucémicos y neurológicos de las fluorquinolonas y quinolonas

Efectos glucémicos y neurológicos de las  fluorquinolonas y quinolonas

Seguimos con los  efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas de los que nos hicimos eco en post anteriores. En España incluiría al ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino y al ácido pipemídico.
Nos hicimos eco de la nota de l Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que  recomendó:
“• No prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos:
o Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Hoy hablamos de un comentario publicado en medscape sobre el particular, y que ahonda en efectos secundarios, al margen de los clásico de afectación de los tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), problemas en la visión u oído, alteraciones del gusto y del olfato u aquellos relacionados con neuropatía o prolongación del intervalo QT, de los que hemos hablado, a otros relacionados con el sistema nervioso, como efectos psiquiatricos tipo confusión, depresión, pensamientos suicidas, o insomnio; y aquellos relacionados con la glucemia, como el coma hipoglucémico. En este aspecto, la nota advierte que hay que tener precaución sobre los niveles de glucemia o del estado mental en aquellos a los que se les prescribieron quinolonas.
Estas recomendaciones vienen del análisis de seguridad hecho por la FDA tras analizar los datos de la FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) y de la literatura publicada  y que ha obligado el etiquetado de 5 quinolonas: el  ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, y el ofloxacino. 
En cuanto al coma hipoglucemico la  FAERS detectó 56 comunicaciones entre el 1987 y abril del 2017 y 11 más casos publicados al respecto. La mayoría de ellos eran personas mayores con enfermedad renal crónica (ERC) o diabetes (DM). Entre ellos 47 recibían medicación antidiabética y 35 sulfonilureas. Sin embargo, un tercio de los pacientes no tenían DM ni tomaban medicación al respecto. Asimismo, de los 67 casos, 9 mantuvieron una incapacidad permanente y 13 murieron por la hipoglucemia. 
Por ello los paciente son DM que reciben estos fármacos deben ser advertidos de los riesgos de hipoglucemia, ser conscientes de la sintomatologia hipoglucémica  y hacer un seguimiento (monitorizacion) de la glucemia. Asimismo es interesante llevar suplementos de glucosa encima o glucagon inyectable por si necesitaran utilizarlos. En el caso de hipoglucemia se debería interrumpir el tratamiento antibiótico y buscar una alternativa.
En cuanto a los efectos adversos psiquiátricos son variables según toda la familia de quinolonas, e incluyen ansiedad, confusión, depresión, alucinaciones y psicosis. A su vez incluyen advertencias especiales en delirium, desorientación, alteración de la atención, pérdida de memoria y nerviosismo. Estos efectos se han observado incluso con una sola dosis de fármaco.
En un metaanálisis reciente comparando esta familia con otros antibióticos (cotrimoxazol, macrólidos, cefuroxima, amoxicilina-clavuláncio o placebo), comentan que se encontro que las fluoroquinolonas se  asociaban a un 40% mayor riesgo de efectos adversos, odds ratio 1,40 (IC 95% 1,12-1,75).
Por todo ello se insiste en que las fluoroquinolonas inyectables debieran utilizarse con precaución en pacientes ancianos con ERC en los que existe riesgo de acumulación del fármaco y en aquellos pacientes con DM sobre todo si toman medicación hipoglucémica debido el riesgo de hipoglucemias.
Las alternativas que se proponen en infecciones bacterianas agudas o crónicas o urinarias son la amoxicilina/clavulánico en sinusitis bacterianas e infecciones urinarias. En éstas a su vez se puede utilizar el cotrimoxazol (TMP/SMX) o la nitroflurantoina.
Los pacientes a los que se les precriben las fluoroquinolonas deben ser conscientes de los potenciales efectos secundarios en su memoria, atención, nerviosismo u otros más graves como hipoglucemias relacionados con las mismas.

Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. Source Accessed October 13, 2018.

Lindsay A. Slowiczek,  More Fluoroquinolone Safety Concerns. Medscape.  December 13, 2018

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540.

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) son hoy por hoy los fármacos más utilizados (32% en UK) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Llevan décadas entre nosotros y fueron una revolución en su día, tras los diuréticos y los betabloqueantes. Hoy en día son de primera intención solos o asociados a los diuréticos y son de uso preferente en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
En general son seguros y no tienen más efectos secundarios que la tos irritativa en un porcentaje no desdeñable de pacientes (alrededor del 10%) que obliga a su interrumpción y cambio.
Su relación con el cáncer no era conocida pero era plausible biológicamente. Los estudios al respecto en la actualidad dan resultados discordantes. Metaanálisis al respecto hechos a partir de estudios con muestras pequeñas, poco tiempo de seguimiento (media de 3,5 años) y comparadores no apropiados,  no encontraron evidencias de esta asociación.
En concreto, la explicación de su hipotética participación en la génesis del cáncer de pulmon (CP) se basaría en que permiten la acumulación de bradiquininas en el pulmón, unas sustancias que estimulan el crecimiento de los CP. Del mismo modo, permiten la acumulación de “sustancia P” asociado con la proliferación tumoral y angiogénesis en el CP.
En este caso se trata de un estudio a largo plazo que tiene como objetivo determinar si la utilización de los IECA en comparación con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)  se asociaba con un aumento del riesgo de CP.
Para ello se utilizó la gran base de datos médica inglesa UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) que incluye a 700 consultas de Atención Primaria (AP) y recaba la información de 15 millones de pacientes, una muestra representativa de la población del Reino Unido (UK).
Participaron una cohorte de 992.061 pacientes tratados con fármacos antihipertensivos (de novo) entre enero del 1995 y diciembre del 2015 y seguidos hasta final de diciembre del 2016.
El seguimiento medio de la cohorte fue de 6,4 (desviación estándar 4,7) años, en los que se produjeron 7.952 CP inicidentes (tasa de incidencia bruta de 1,3 (IC 95% 1,2-1,3) por 1000 personas y año).
En este tiempo la utilización de los IECA frente a los ARA2 produjo un incremento del riesgo de CP (1,6 frente a 1,2 por 1000 personas y año), o una tasa de riesgo aleatorio en forma de hazar ratio (HR) 1,14 (IC 95% 1,01 a 1,29).
Lo más importante y que lo diferencia de otros estudios es que esta asociación fue evidente a partir de los 5 años (no antes) de su utilización, HR 1,22 (IC 95% 1,06 a 1,40) con un pico de incidencia al traspasar los 10 años de su uso, HR 1,31 (IC 95% 1,08 a 1,59).
Concluyen que en esta cohorte representativa de la población de UK, la utilización de los IECA se asociaría con un incremento del 14% del riesgo del CP en comparación con los ARA2, básicamente a partir de los 5 años de su utilización (22% de incremento) y llegando al 31% a partir de los 10 años de su uso.
Este estudio, en mi opinión, tiene una fortalezas innegables en el estudio del riesgo de CP, que serían; la población estudiada (muy amplia), el tiempo de seguimiento (largo) y el comparador (próximo y de parecido mecanismo). Por el contrario la distinta disponibilidad temporal de ambas familias, los IECA desde el 1995 y los ARA2 desde el 2010 pueden haber seleccionado poblaciones distintas.

Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ. 2018 Oct 24;363:k4209. doi: 10.1136/bmj.k4209.

Kristin Jenkins. ACE Inhibitors Linked to Higher Lung Cancer Risk. Medscape October 25, 2018

Cuidado con los efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas

Cuidado con los efectos secundarios de las fluorquinolonas y quinolonas

El tema de las quinolonas sigue coleando. Hablamos del levofloxacino y el incremento de arritmias y ultimamente leemos en Medscape como los efectos sobre los tendones músculos, huesos y del sistema nervioso central de estos fármacos han instado a las agencias internacionales  European Medicine Agency's (EMA) y la Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) a recomendar la restricción de su uso sistémico e inhalatorio.
Ya en el 2016 la FDA advirtió sobre la relación entre el uso de estas sustancias y el riesgo de potenciales efectos secundarios permanentes. Un año después el  PRAC señaló los fármacos a los que afectaban estas advertencias, así afectaría a las fluorquinolonas: ciprofloxacino, flumequina, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, prulifloxacino, y el rufloxacino; y al as quinolonas: cinoxacino, ácido nalidixico, y ácido  pipemidico. Al tiempo que la FDA ordenaba cambios en el etiquetado de los envases de las fluoroquinolonas advirtiendo de estos riesgos.
En España afectaría al ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino
y al ácido pipemídico.
Si que es cierto que por la cantidad de prescripciones que se hacen de estos antibióticos la conciencia de que generen estos efectos secundarios es escasa. 
La disparidad en este aspecto va desde no conocer ningún caso de estos efectos secundarios en la mayoría de médicos a recomendar la retirada del mercado, que es lo que propone la  PRAC. En el caso de utilizarse deberían evitarse en aquellos pacientes que tengan antecedentes de reacciones adversas a estos fármacos. A su vez recomiendan no utilizarlas en infecciones leves en las que no fuera necesario el tratamiento antibiótico (faringitis…) ni en la prevención de la diarrea del viajero o en infecciones urinarias recurrentes.
Se recomienda utilizar estos antibioticos con precaución en los pacientes mayores y sobre todo en aquellos con enfermedades renales. También los que están en tratamiento con corticosteroides, transplantados y aquellos con alto riesgo de traumatismos tendinosos.
A su vez se recomienda interrumpir la ingesta de estos fármacos ante sintomatología relativa a efectos secundarios en tendones, músculos o huesos (dolor muscular, inflamación tendinosa, debilidad, dolor articular), del sistema nervioso como sensación de pinchazos, cansancio, confusión, depresión, pensamientos suicidas, insomnio, problemas en la visión u oído, y alteraciones del gusto y del olfato.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) haciéndose eco de estas advertencias recomienda:
“• No prescribir antibióticos quinolónicos ni fluoroquinolónicos:
o Para el tratamiento de infecciones leves o autolimitadas.
o Para realizar profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de vías urinarias bajas.
o A pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves  tras la administración de este tipo de antibióticos.
• Utilizar quinolonas o fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones leves o moderadamente graves exclusivamente cuando otros antibióticos recomendados no resulten eficaces o no sean
tolerados.
• Tener en cuenta a la hora de prescribir que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o aquellos en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas.
• Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico en caso de que se presenten reacciones adversas de tipo musculo-esquelético o del
sistema nervioso arriba mencionadas.”

Megan Brooks. PRAC Recommends Restrictions on Fluoroquinolone, Quinolones. Medscape. October 05, 2018 

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS DE ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) Información para profesionales sanitarios

-Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Fármacos a evitar de Prescrire

Fármacos a evitar de Prescrire

Con unos meses de retraso traemos aquí la lista de fármacos que Therapeutics Initiative ha publicado dentro las llamadas “Clinical pearls from Prescrire. Therapeutics Letter”. Una iniciativa que ya lleva algunos años publicándose en base a un resumen de los datos aportados por la revista Prescrire;  una revista independiente de la “influencia de la industria” (así lo escriben, pues no recibe financiación alguna más que de los subcriptores) dedicada publicar boletines farmacológicos. Todos sus integrantes declaran estar libres de conflictos de intereses.
En abril del año pasado publicó su 5º “Drugs to avoid” en este caso el “2017 update” en el que presentó una evaluación de los fármacos según su indicación y equilibrio en riesgo/beneficio siguiendo un “riguroso procedimiento”.
En la actual incluye las medicaciones autorizada en la Unión Europea entre el 2010 y el 2017. De éstas entienden que 91 fármacos generan más inconvenientes (daños) que beneficios.
En la dirección que adjuntamos se incluyen los grupos de fármacos más importantes (comercializados en Canadá) y sus alternativas.
Según las conclusiones del mismo los 91 fármacos al tener un balance riesgo/beneficio negativo “deberían retirarse del mercado por su toxicidad”.
Sorprende, sin embargo, la enorme distancia que existe entre la evaluación que se hace en esta revista y lo que señalan las diversas Guías de Práctica Clínica, aún las más institucionales, como la NICE. En opinión de este bloguero, conocedor del mundo de la diabetes, retirar por tóxicas los principales grupos terapéuticos más modernos y dejar solo los antiguos, metformina y sulfonilureas, es hacer una evaluación de la evidencia científica cuanto menos muy “sui generis” y sesgada. Si extrapolo esta impresiones al resto de fármacos mi desconfianza aumenta.
Muchos de estos fármacos han sido comentados en este blog. Desde antiinflamatorios, condroprotectores, el olmesartan…

Drugs to avoid- Therapeutics Initiative September - October 2017

Prescrire Editorial Staff. Drugs to avoid: 2017 update. Prescrire Int 2017; 26
(181):108-111.

Prescrire Editorial Staff. Towards better patient care. Drugs to avoid in 2017.
Rev Prescrire 2017; 37 (400): 137-148.

Cambios en la seguridad de los corticoides inhalados y de los betaadrenérgicos de larga duración en el tratamiento del asma bronquial

Cambios en la seguridad de los corticoides inhalados y de los betaadrenérgicos de larga duración en el tratamiento del asma bronquial

A estas alturas, viendo el tiempo transcurrido  y los millones de tratamientos prescritos, uno pensaba que la seguridad de los corticoides inhalados (ICS)  y de los betaadrenérgicos de vida larga (LABAs) estaba más que demostrada. Pero al parecer no es así.
Y traigo aquí, por ello, dos documentos recientes, uno sobre la seguridad de los ICS frente al aumento de fractura ósea en niños con asma bronquial (AB), y otro sobre de la US Food and Drug Administration (FDA) sobre el incremento de riesgo de efectos secundarios graves de los LABAs en combinación con los ICS en pacientes con AB.
1.- El primero de Gray N et al publicado en JAMA Pediatr en noviembre pasado  se plantea la pregunta de si los niños con AB que toman regularmente corticoides inhalados tienen mayor riesgo de fracturas óseas.
Se trata de un estudio poblacional caso-control anidado que analizó una base de datos sanitaria del programa público de Ontario Drug Benefit Program (Ontario, Canada), con el que identificar a los niños entre 2-18 años con diagnóstico de AB entre abril del 2003 y marzo del 2014. Se aparearon los casos de una primera fractura tras el diagnóstico de AB con niños controles sin fractura en una proporción de 1:4, según sexo, edad, y fecha diagnóstico del AB. De ellos se buscaron antecedentes de utilización de ICS el año previo. Se aplicó una metodología de regresión logística multivariable calculando el riesgo en forma de  riesgo aleatorio, odds ratio (OR) para el riesgo de fractura entre ambos grupos, y según la utilización de ICS, fuera actual (90 días previos), reciente (91-180 días) o pasada (entre 181-365 días), o no hubiera utilización de ICS…Se identificaron los contactos con los servicios de emergencias por fractura ósea tras el diagnóstico de AB según la codificación aportada por el sistema International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems.
Se incluyeron a 19.420 niños (61% varones 31,5% entre 6-9 años de edad). En el grupo de los “casos” 3.884 tuvieron el antecedente de una primera fractura tras el diagnóstico de AB, y 15.536 no tuvieron ninguna fractura tras éste.
El análisis de regresión no mostró una asociación significativa entre la primera fractura tras el AB y el uso actual de ICS, OR 1,07 (IC 95% 0,97-1,17), reciente OR 0,96 (IC 95% 0,86-1,07) o pasado OR 1,0 (IC 95% 0,91-1,11) en comparación con la no utilización de ICS, todo ello ajustado por factores socio-demográficos, y otras medicaciones. Por el contrario, la utilización de corticoides sistémicos dentro del año previo aumentó el riesgo de fractura un 17%, OR 1,17 (IC 95% 1,04-1,33) frente a los que no lo utilizaban, lo que de alguna manera valida los resultados del estudio.
Concluyen, que los ICS no aumentan el riesgo de fractura en la población pediátrica con AB que los consume, algo que si provocan los corticoides sistémicos. Son conocidos los efectos de los corticosteroides sistémicos en adultos que aumentan el riesgo de osteoporosis e incrementan el riesgo de fracturas óseas.
El tipo de estudio está condicionado a la fuente de  los datos, y otros factores como el estado nutricional (no evaluado), gravedad del AB (no conocido) y los niveles de vitamina D y de calcio sérico. Señalan que la mayoría de los niños provenían de familias de bajos ingresos económicos.

2. El segundo es una revisión de los estudios de seguridad tras comercialización de los LABA junto con los ICS realizada por la FDA el 20 de este mes. Este organismo americano obligó en el 2011 a los fabricantes de LABA que realizaran ensayos clínicos (ECA) tras comercialización de éstos con los que evaluar la seguridad de estos fármacos cuando se utilizan conjuntamente con los ICS. 
Según la FDA no se encontraron efectos secundarios graves relacionados con el AB con la utilización del LABA junto con ICS. Estos efectos no aumentaron significativamente comparados con la utilización de ICS en solitario.
Para ello se analizaron 4 ECA con un total de 41.297 pacientes con AB en tratamiento con LABA/ICS en combinación durante al menos 6 meses. De éstos, 3 ECA incluía a pacientes de ≥ 12 años, y uno entre 4-11 años.
La combinación de LABA/ICS no aumentó significativamente los ingresos hospitalarios por AB, necesidad de intubación, o muertes relacionadas en el AB en comparación con los ICS en solitario. A su vez esta combinación fue más efectiva para disminuir los ataques de AB (y necesidad de utilizar corticoides por vía oral) que la utilización de los ICS en solitario.
Tras estas conclusiones la FDA ha retirado la advertencia en el etiquetado de los productos que contenían ICS junto con LABA en relación a las muertes relacionadas con el AB.
Sin embargo, la FDA mantiene esta advertencia en productos con LABA sin ICS que ya tenía con respecto al aumento de mortalidad.

Veronica Hackethal. No Excess Bone Risk With Inhaled Steroids in Kids. Medscape. November 15, 2017

Gray N, Howard A1, Zhu J, Feldman LY, To T1.  Association Between Inhaled Corticosteroid Use and Bone Fracture in Children With Asthma. JAMA Pediatr. 2017 Nov 13. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.3579. [Epub ahead of print]

Megan Brooks.FDA Drops Boxed Warning on LABA/ICS Asthma/COPD Meds. Medscape. December 21, 2017

FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS)

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Sobre el aumento en la prescripción de los fármacos derivados opioides en nuestras consultas

Del tema de los fármacos opioides (derivados de la morfina) hemos hablado en diversas ocasiones.
Su rápida difusión desde una posición exclusiva en el tratamiento de pacientes terminales a todo tipo de dolor ha generado una serie de efectos secundarios que creíamos olvidados.
La sobreutilización de fármacos morfínicos en el tratamiento del dolor crónico a nivel ambulatorio ha pasado de ser algo inexistente a un problema de salud pública.
Como comentamos como dentro de las recomendaciones en la actualidad a partir de la iniciativa americana de los "Choosing Wisely" (elegir sabiamente) la  American Academy of Family Physicians (AAFP), apuntó:
1.- No prescribir analgésicos opioides como primera intención en dolor crónico no canceroso. Considerar siempre una terapia combinada con tratamientos no farmacológicos como terapias físicas y del comportamiento. Estas prácticas deberían ser anteriores al tratamiento farmacológico. Si se precisan fármacos, no utilizar medicación opioide. Utilizar los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o anticonvulsivantes (terapia coadyuvante).

2.- No prescribir analgésicos opioides durante largo tiempo en dolores crónicos no cancerosos sin haber discutido e informado de sus riesgos con el paciente. Dentro de estos riesgos se ha de informar de la potencialidad de adicción. Recomiendan firmar un acuerdo (consentimiento informado) en el que se identifiquen las responsabilidades del paciente (analítica urinaria, por ejemplo) y las consecuencias de la falta de cumplimiento de lo acordado. Ser cuidadoso con la asociación de opioides con benzodiazepinas.
Evaluar y tratar los efectos secundarios relativos a la constipación intestinal y a la deficiencia de tetosterona y de estrógenos.

Y es que como comentamos desde hace algún tiempo la administración americana con el  US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) haciéndose eco de los datos aportados por  las bases de datos del National Vital Statistics System (1999-2010) y del  Drug Abuse Warning Network public use file (2004-2010) y la Morbidity and Mortality Weekly Report dieron la alarma pues las muertes por sobredosificación se quintuplicaron en las mujeres (1999-2010) existiendo más defunciones por sobredosis de estos analgésicos que las generadas por las drogas ilegales. Además el 80% de los adictos a mórficos ilegales empezaron por fármacos con receta, señalaban.
Este tema va empeorando a medida que pasa el tiempo, con respecto a nuestro país leemos en un informe sobre la  “Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015” de la  Agencia Española de Medicamento (AEM) como las prescripciones en España en dicho período aumentaron un 65%.  Las prescripciones de esta clase de fármacos casi se  han duplicado, así en el 2008 se consumían 7,25 dosis diarias por cada mil habitantes, y en el 2015, estas se habían elevado a 13,31 dosis. Es indicativo de que algo cambia aunque no llega a los niveles detectados en EEUU donde se ha convertido en una alarma general.
El conocido tramadol, del que hablamos de sus efectos secundarios,  aumentó su prescripción, a la vez que lo hacía una molécula relativamente nueva, el tapentadol, un opioide que precisa receta de estupefaccientes, que presenta todos los inconvenientes de este tipo de sustancias; pero en el que su potencia no dista demasiado del tramadol, y sobre todo no llega a la de la morfina, a un precio netamente superior.   
El fentanilo, de potencia semejante a la morfina pero de más rápido efecto e igual potencial adicción, aumentó también hasta un 62% según la AEM.
El problema en mi opinión se basa en banalizar este tipo de sustancias y prescribirlas como si de otros analgésicos no opioides se tratara por ciertas especialidades en las que el dolor es parte de la sintomatología de los pacientes. El tratamiento del dolor musculoesquelético crónico precisa de un protocolo de actuación en el que se posicionen a los opioides como último recursos antes de agotar otro tipo de fármacos y terapias físicas rehabilitadoras o cognitivas.  

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017
Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015
Fecha de publicación: 21/02/2017

María Jesús Ibáñez / Barcelona. El Periódico Martes, 05/09/201

Seguí Díaz M. Los fármacos opioides y los accidentes de tráfico. Diari Menorca. 02-05-2017: 15  http://menorca.info/

Advertencia sobre el olmesartan medoxomil.

Advertencia sobre el olmesartan medoxomil.

Leemos como la U.S. Food and Drug Administration (FDA) advirtió hace un par de meses que el, olmesartan, un inhibidor de los receptores 2 de la angiotensina (ARA2), puede causar problemas intestinales parecidos a la enteropatía por Sprue, lo que ha obligado a realizar cambios en las fichas de dicha molécula.
Los síntomas de esta enteropatía son diarrea importante y crónica con pérdida de peso. Una sintomatología que puede aparecer mucho tiempo después (meses o años) de iniciarse el tratamiento y que en algunos casos obliga a ingreso hospitalario. Por ello advierten que si algún paciente presenta estos síntomas sin causa aparente se debería interrumpir el tratamiento y cambiar a otro tratamiento antihipertensivo. La retirada del medicamento se suele traducir en una mejoría clínica de la sintomatología digestiva en la mayoría de los pacientes.
Hasta el momento la enteropatía Sprue-like que produce el olmesartan no ha sido detectada en otros ARA2 del grupo.
Aunque el mecanismo de este efecto adverso no es conocido se piensa, que dado el largo período de latencia antes de la aparición de los síntomas , que se han demostrado una colitis linfocíticas o colágena, y una alta asociación con el HLA-DQ2/8, podría ser debido a un proceso inmunológico de hipersensibilidad celular en respuesta al olmesartan medoxomil.
Sea como fuere, se detallan pocos casos (23 en EEUU, 50 en Francia, leemos) por los millones de tratamientos prescritos (comercializada en el 2002)  y todos con resolución al retirar el fármaco.
Con todo, al parecer se ha dejado de financiar en Francia, leemos en Rev Prescrire. (2016: 36 (388): 110-111

FDA Drug Safety Communication: FDA approves label changes to include intestinal problems (sprue-like enteropathy) linked to blood pressure medicine olmesartan medoxomil

Sobre el consumo de paracetamol y la necesidad de trasplante hepático

Sobre el consumo de paracetamol y la necesidad de trasplante hepático

Sobre las presentaciones del paracetamol hemos hablado en diversas ocasiones como una manera de aumentar el riesgo de intoxicaciones. La sobredosis de paracetamol es la quinta causa de fallo hepático agudo con necesidad de trasplante en 7 países europeos estudiados. Las dosis de 1 gramo aumentan el riesgo de intoxicarse inadvertidamente o intencionadamente pues rápidamente se puede llegar a la dosis tóxica. Los efectos hepatotóxicos del paracetamol pueden condicionar al fallo agudo e irreversible de este órgano y ser necesario en algunos casos el trasplante hepático. Estos efectos se deben por lo general a la ingestión de dosis tóxicas (intento de suicidio o inadvertidamente) pero también existe la posibilidad de con dosis terapéuticas, si existe una especial idiosincrasia del paciente (mecanismo inmunoalérgico) se pueda producir un daño. Daños que pueden resolverse espontáneamente, conducir a la muerte o precisar el transplante hepático.  Y de esto va el artículo que comentamos. Un estudio utilizando la base de datos del Study of Acute Liver Transplantation (SALT) y las listas de trasplantes que este proporciona de los diversos países de Europa entre 2005 y 2007, que fueron relacionados con el uso per cápita del paracetamol que se consume en los diversos países.
El estudio SALT se ha realizado por requerimiento de la European Medicines Agency (EMA) con el que examinar el consumo de antiinflamatorios no esteroideos y del paracetamol asociado con la necesidad de trasplante hepático de siete países (Francia, Grecia, Irlanda, Italia, Holanda, Portugal y Reino Unido) entre 2005-7, incluyendo 52 (de 57 elegibles) centro de trasplantes en los que hubieron 9479 casos de necesidad de trasplante hepático.
Así se identificaron 600 casos de pacientes en listas de trasplantes hepáticos en los 52 centros dedicados a este cometido. De los 600, 114 se debieron a sobredosis, 111 debidos al paracetamol, 2/3 fueron intentos suicidas.  
Así la sobredosis por paracetamol representó el 19.0% de todas las causas de indicación de trasplante, 52% en Irlanda, 28% en Reino Unido, 18% Francia, 8% en Holanda y un 1% en Italia . La sobredosis fue más frecuente en mujeres (61%) y entre 33,6 ± 10,9 años.
Aunque no se encontró una relación aparente entre el consumo per cápita y el riesgo de sobredosis e indicación de trasplante, las tasas de pacientes en la lista de trasplante por cantidad de paracetamol consumido (o vendido) osciló entre las más altas de  20,7 toneladas de Irlanda a las más bajas 1074 toneladas de Italia. Del mismo modo hubo un caso por 60 millones de habitantes durante 3 años en Italia o un caso en 286.000 habitantes en Irlanda.
Concluyen que la sobredosis de paracetamol representó a uno de cada 6 pacientes incluidos en la lista de trasplantes, existiendo tasas que oscilaron hasta 50 veces según los países europeos. Según número de habitantes las diferencias fueron de hasta 200 veces por millón de habitantes. Con todo, las causas están por determinar.
Como ya hemos señalado en otros  post unas presentaciones de paracetamol más restrictivas en dosis (abandonar los comprimidos de 1 gr) y un control más estricto de las dispensaciones evitaría las sobredosis y el daño hepático.

-Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, Bernuau J, Bissoli F, Horsmans Y, et al. Liver transplant associated with paracetamol overdose: results from the seven-country SALT study. Br J Clin Pharmacol. 2015 May 27. doi: 10.1111/bcp.12635. [Epub ahead of print]

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Del tema de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y su efecto a nivel del riesgo cardiovascular (RCV) hemos hablado en distintos post. De ser tema conocido en pacientes con patología previa (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal…), se tomó consciencia, se  puso el dedo en la llaga cuando hace más de una década el rofecoxib (un AINE del tipo inhibidores COX-2) fue retirado del mercado tras un tormentoso proceso judicial, justamente por este efecto secundario. Un efecto secundario, que como hemos visto también se dan en otros AINE más conocidos y utilizados y con un RCV semejante, léase, diclofenaco (aumento del riesgo entre un 38-63% según los estudios), ….De todos ellos, el ibuprofeno quedaba un poco al margen, pero estos últimos días nos hemos percatado que la Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of the European Medicines Agency (EMA) han difundido una alerta del aumento de RCV, sobre todo de infarto de miocadio (IAM) y de accidente váculo-cerebral (AVC) sobre este AINE cuando se utiliza en dosis altas: Dosis que cifran en 2400 mg/día, unas dosis que duplican las habituales utilizadas en nuestras consultas.  Un riesgo semejante al del diclofenaco o de los inhibidores COX-2.
Por ello estos organismos recomiendan evaluar el RCV de los enfermos a la hora de prescribir este tipo de fármacos sobre todo si se precisan dosis altas. Lo mejor en mi opinión es evitar prescribir dichas dosis. Algo parecido está ocurriendo con otros analgésicos como el paracetamol, pues de inicio se prescriben dosis altas como si dosis menores no tuvieran efecto, aumentando los riesgos de toxicidad.
Con las dosis normales (dos comprimidos 600 mg o tres de 400 mg, o sea 1200 mg al día) el  RCV es el conocido. 

European Medicines Agency. PRAC recommends updating advice on use of high-dose ibuprofen [press release]. April 13, 2015

Riego de hipoglucemia con el tramadol

Riego de hipoglucemia con el tramadol

Uno de los analgésicos más potentes y seguros que utilizamos en el primer nivel es el tramadol. Aún siendo un opioide debíl con efectos secundarios típicos de estos en forma de estreñimiento, vómitos, nauseas o mareos al iniciar el tratamiento en según qué pacientes, es un fármaco, por lo general bien tolerado.
Es un buen fármaco en dolores neuropáticos habida cuenta que tiene poca afinidad con los receptores opioides al tiempo que inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina, algoparecido a lo que ocurre con la velafaxina, antidepresivo utilizado también en el tratamiento de este tipo de dolores. Con todo, el tramadol dentro de sus metabolitos el  O-desmethyltramadol se une a los receptores opioides de manera parecida a como lo hace la morfina o la hidromorfona u otros opioides. 
El problema de este fármaco es que es catalizado por la isoforma  2D6 (CYP2D6) del citocromo P450, un enzima que extremadamente variable entre la población, de tal modo que alrededor del 7% de los individuos de raza blanca serían poco metabolizadores, al tiempo que otros tendrían este enzima sobreexpresado (10% de los italianos, portugueses, y griegos, y posiblemente los españoles), y un 30% de cierta población de Africa y Arabia serían catalizadores ultrarápidos. Todo ello explicaría que el efecto del fármaco podría ser diferente, que la dosis podría ser distinta según los pacientes y que algunos pudiera tener efectos secundarios e incluso graves.  
Dentro los efectos adversos graves, pero extremadamente infrecuentes, se encontraría el síndrome serotoninérgico con hipertermia y afectación multiorgánica que puede llevar a la muerte, incluso con pequeñas dosis. Una posibilidad ésta, que es más frecuente si el tramadol se combina con antidepresivos (algo común en los dolores crónicos). Otro efecto graves serían las convulsiones, que siendo posibles son muy infrecuentes.
El problema que se ha publicado  el diciembre pasado en JAMA es si este fármaco pudiera estar asociado a efectos adversos en forma de hipoglucemias. 
En este estudio se evalua si la utilización del tramadol, en comparación con la utilización de codeína,  se asocia con un aumento en la hospitalización por hipoglucemia. Se trata de un estudio caso-control anidado realizado en UK (United Kingdom) que utilizando la base de datos hospitalaria  del Hospital Episodes Statistics database identificó a todos los pacientes nuevos en tratamiento con tramadol o codeina para dolor no canceroso entre 1998 y 2012 y aquellos que habían sido hospitalizados por hipoglucemia que fueron pareados con más de 10 controles según edad, sexo y duración del seguimiento. Con esto se estimó  el ratio de probabilidad (Odds ratios, OR) entre la utilización del tramadol frente a la codeína, y los cocientes de riesgo ajustados (hazard ratios (HR) comparando uno con otro en los primeros 30 día de su utilización.
La cohorte incluyó a 334.034 pacientes de los que 1.105 fueron ingresados por hipoglucemia durante el seguimiento (tasa de incidencia de 0,7 por 1000 pacientes y año) y se aparearon con 11.019 controles. Los datos se procesaron según tres diferentes maneras: análisis tipo caso control, análisis tipo cohorte, y análisis tipo casos cruzados.
Comparando ambos fármacos la utilizacion del tramadol se asoció con un incremento del riesgo de hospitalización por hipoglucemia con una OR, 1,52 (IC 95% 1,09-2,10), particularmente elevada en los primeros 30 días de utilización OR, 2,61 (IC 95% 1,61-4,23). Este incremento de riego se confirmó en el total de la cohorte HR 3,60 (IC 95% 1,56-8,34) y en el análisis de casos cruzados OR, 3,80 (IC 95% 2,64-5,47).
Concluyen, que  el tramadol incrementa el riesgo (hasta tres veces) de ingreso por hipoglucemia en pacientes sin historia de diabetes mellitus, sobre todo al inicio del tratamiento. Con todo, faltarían más estudios para poder afirmar con rotundidad este riesgo.
Se comenta que en animales de experimentación (ratas) el tramadol reduciría la gluconeogénesis hepática y incrementaría la utilización periférica de la glucosa, lo que sería una explicación.

Fournier JP1, Azoulay L2, Yin H3, Montastruc JL4, Suissa S1. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):186-93. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6512.

Nelson LS1, Juurlink DN2. Tramadol and hypoglycemia: one more thing to worry about.
JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):194-5. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5260.

Los fármacos con propiedades anticolinérgicas pueden producir demencia en las personas mayores

Los fármacos con propiedades anticolinérgicas pueden producir demencia en las personas mayores

La relación entre los efectos anticolinérgicos de diversas medicaciones que se prescriben a personas  ancianas y el deterioro cognitivo ya lo hemos hablado en algún que otro post. Existen datos que apuntan que el 20% de estos pacientes consumen algún tipo de fármaco de estas características, y que son muchos los que consumen más de uno. El efecto acumulativo incrementa estas alteraciones cognitivas.
La retirada de estos fármacos suele relacionarse con la mejoría cognitiva, sin embargo, no se conoce, por el contrario, si estos pueden precipitar o aumentar el riesgo de demencia (DEM). El objetivo el estudio que comentamos tiene que ver con la idea de que un uso acumulativo de este tipo de sustancias puede aumentar el riesgo de DEM. Para ello se utilizaron los datos del  Adult Changes in Thought study, una cohorte de base poblacional prospectiva de  Seattle (Washington, EEUU). Se incluyeron a 3.434 individuos de más de 65 años sin síntomas de DEM al inicio del estudio, entre 1994-96  y 2000-3. A partir del 2004 se añadieron participantes según las defunciones ocurridas. El seguimiento se hizo cada dos años, y se analizaron los datos hasta 30 de septiembre del 2012.
Los datos provenientes del consumo de fármacos anticolinérgicos se hizo definiendo las dosis diarias estandarizadas (DDE) de estos fármacos durante los últimos 10 años, según un registro electrónico de dispensación farmacéutica. Se evitaron, sin embargo, los datos provenientes de los últimos 12 meses. Para definir la incidencia de DEM y de la enfermedad de  Alzheimer (EA) se hizo utilizando los criterios clínicos habituales.
Los anticolinérgicos más utilizados fueron los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos de primera generación y los antimuscarínicos utilizados para la vejiga urinaria:
Durante un seguimiento de 7,3 años, 797 individuos (23,2%) presentaron DEM, de los cuales 637 (79,9%) fueron EA. Se observó una relación entre la dosis respuesta con la DE y la EA por 10 años de seguimiento (prueba por tendencia,  p  inferior a 0,001).
Las tasas aleatorias ajustadas (adjusted hazard ratios, HR) por la utilización acumulativa de anticolinérgicos frente a la no utilización fue de 0,92 (IC 95% 0,74-1.16) para una DDE entre 1 a 90; de 1,19 (IC 95%  0,94-1,51) entre  91 a 365; de 1,23 (IC 95% 0,94-1,62) entre 366 a 1095; y de 1,54 (IC 95% 1,21-1,96) cuando la DDE fue mayor de 1095. Resultados parecidos se encontraron con la EA.
Según este análisis la utilización acumulativa de anticolinérgicos en pacientes ancianos se asocia con un aumento del riesgo de DE y de EA.
La recomendación que se extrae de este estudio es que debemos estar alerta con este tipo de fármacos cuando los utilicemos para tratar las incontinencias urinarias, la vejigas hiperactivas, las depresiones, los procesos obstructivos pulmonares crónicos, los dolores neuropáticos, o las alergias de nuestros pacientes más mayores.
Se acompaña de una editorial muy interesante realizada por autores de estudios sobre el tema.

Gray SL1, Anderson ML2, Dublin S3, Hanlon JT4, Hubbard R5, Walker R2, Yu O2, Crane PK6, Larson EB7. vCumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study. JAMA Intern Med. 2015 Jan 26. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7663. [Epub ahead of print] 

Noll L. Campbell, PharmD1,2,3,4; Malaz A. Boustani, MD, MPH4,5,6 Adverse Cognitive Effects of Medications. Turning Attention to Reversibility ONLINE FIRST

Efectos adversos de utilizar la claritromicina junto a ciertas estatinas

Efectos adversos de utilizar la claritromicina junto a ciertas estatinas

Recientemente nos hemos enterado de una interacción medicamentosa peligrosa y que por ser fármacos de prescripción muy común, y que podría darse con una cierta frecuencia. 
El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es un enzima hepática que se inhibe por el antibiótico claritromicina (uno de los macrólidos más utilizados) y a la vez también puede inhibir a los polipéptidos del transporte de aniones orgánicos específicos del hígado (OATP1B1 y el OATP1B3).
El estudio que mostramos evalua si la utilización de la claritromizina conjuntamente con una estatina no metabolizada por el  CYP3A4 podría estar asociada con un incremento significativo de graves eventos adversos.
Para ello se utilizaron los datos de una importante base de datos médica para estudiar una cohorte de base poblacional de personas mayores (mediana de edad 74 años) que estaban tomando una estatina no metabolizada por el CYP3A4, rosuvastatina (76% de las prescripciones), pravastatina (21%) o fluvastatina (3%) entre los años 2002 y 2013, y a los que se les había prescrito  recientemente  claritromicina (n = 51.523) o azitromicina (n = 52.518), como grupo control. La azitromicina  por su parte no inhibe los enzimas CYP3A4 ni OATP1B1 o OATP1B3.
Se recabo información sobre datos de admisión hospitalaria relativos a los códigos de diagnóstico de rabdomiolisis, fallo agudo renal, hiperpotasemia y cualquier causa de mortalidad. Todos los resultados fueron evaluados dentro los 30 días tras la co-prescripción.
En comparación con el grupo control los pacientes a los que se les prescribió concomitantemente claritromizina y una estatina no metabolizada por el  CYP3A4 incrementaron el riesgo de ingreso hospitalario por fallo renal agudo, riesgo relativo ajustado (RR) 1,65 (IC 95%  1,31-2,09), hiperpotasemia RR 2,17 (IC 95% 1,22 -3,86) y muerte por cualquier causa RR 1,43 (IC 95% 1,15 – 1,76). El RR de ingreso por rabdomiolisis fue de 2,27 (IC 95% 0,86 -5,96). Con todo, a pesar de los RR, cabe pensar que el incremento absoluto del riesgo de cada resultado adverso fue pequeño, probablemente inferior al 1%, tras considerar la falta de sensibilidad de la codificación de la base de datos hospitalaria, con todo es un dato. 
Interpretan que en personas mayores la utilización conjunta de alguna estatina no metabolizada por el  CYP3A4 junto con claritromicina frente a la azitromicina se asociaría a un incremento modesto pero significativo del riesgo absoluto de presentar efectos adversos graves en los siguientes 30 días.
O sea, aquellos pacientes que toman rosuvastatina, pravastatina o fluvastatina con claritromicina podría presentar un 65% de riesgo relativo de ingresar por fallo renal, el doble de riesgo de ingresar por hiperpotasemia, y un 43% de riesgo de muerte por cualquier causa en comparación a aquellos que tomaban azitromicina.  La US Food and Drug Administration (FDA) recomienda no utilizar estatinas que no se metabolicen por la vía del  CYP3A4 en pacientes que utilizan fármacos que inhibien el  CYP3A4, señalan.


Li DQ , Kim R, McArthur E, et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. CMAJ 2014; DOI:10.1503/cmaj.140950. Abstract

Sigue la preocupación por la sobreprescripción de opiáceos en EEUU

Sigue la preocupación por la sobreprescripción de opiáceos en EEUU

En otras ocasiones ya hemos hablado del incremento la prescripción del los llamados analgésicos mayores (derivados opioides) en los EEUU. Su aumento de consumo se relaciona en ese país no solo para usos médicos si no que se intuye (dada la falta de indicaciones médicas documentadas) para su consumo sin indicación médica. Las variaciones prescriptoras según los Estados son considerables. Y comparado con otros países EEUU tiene el doble de prescripciones de opiodes por personas que el país vecino, Canadá.
La alerta del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tiene que ver con que 46 personas diariamente mueren en EEUU por sobre dosis de opioides prescritos en el sistema sanitario. El tema es tan grave que las 259 millones prescripciones de estos productos en el 2012 darían para que cada ciudadano estadounidense tuviera su propia caja de opioides en su domicilio, leemos. Sea un problema local no podemos sustraernos de que las medidas tomadas en ciertos estados han hecho que se controlen las prescripciones y disminuyan las muertes relacionadas con estos fármacos, lo que podría ser extrapolable a nuestro entorno. Medidas como programas informáticos de vigilancia de medicamentos que permitan identificar los pacientes a quienes se les prescriben estos fármaco y que pueden tener un riesgo real de presentar una sobredosis 
Otras medidas son las de discutir con los pacientes los riesgos/beneficios de utilizar estos fármacos en el tratamiento de dolor y las alternativas que pudiera haber. Como ya comentamos, un consentimiento informado debería a darse a todos los pacientes que toman estos fármacos y más si están en tratamiento con otros fármacos psicotrópicos (benzodiacepinas…).

http://www.cdc.gov/vitalsigns/pdf/2014-07-vitalsigns.pdf

Máximo de 325 mg de paracetamol por comprimido en combinación

Máximo de 325 mg de paracetamol por comprimido en combinación

Del paracetamol hemos hablado en otra ocasión, cuando alertamos sobre que la presentación de 1 gr podía suponer un riesgo al acercar la dosis terapéutica a la tóxica, ahora abundando sobre lo mismo, observamos como aún más se va restringiendo las presentaciones a dosis más ajustadas. El riesgo de hepatotoxicidad no es un asunto baladí.  Así la US Food and Drug Administration (FDA) ha pedido a los profesionales sanitarios dejar de prescribir presentaciones combinadas (paracetamol + opioide sintético) con más de 325 mg de paracetamol por unidad por el riesgo de daño hepático. Pues añade que no se ha demostrado que dosis mayores en estas presentaciones generen más su toxicidad. 

Restringir la dosis de paracetamol evita riesgos innecesarios de sobredosificación a nuestros pacientes. Es frecuente en nuestro ámbito que pacientes con dolores crónicos lleven en su prescripción paracetamol de 1 gr y a los que sin darse cuenta el médico prescribe una combinación de codeína, tramadol y paracetamol, sin darse cuenta que con ello se está aumentando la toxicidad de esta sustancia. 

La realidad es que los casos de lesión hepática se producen en pacientes de este tipo. Pacientes que muchas veces toman más dosis de paracetamol para aliviar sus síntomas y se automedican intoxicándose sin ser conscientes de ello. 

En este aspecto entre 1998 y 2003 el paracetamol fue la primera causa de fallo hepático en EEUU, de estos casos, leemos el 48% la causa se debió a sobredosificación accidental.

El FDA, leemos, pretende obligar a fabricar productos que contengan 325 mg de paracetamol como dosis máxima en asociación, de tal modo que si se quiere prescribir más dosis (650 mg) se tengan que consumir dos unidades de paracetamol. 

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm381650.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery