ADA virtual 2020. La empagliflozina reduce las necesidades de insulina. Post-hoc del EMPA-REG OUTCOME

ADA virtual 2020. La empagliflozina reduce las necesidades de insulina. Post-hoc del  EMPA-REG OUTCOME

Seguimos con comunicaciones de la última reunión de la American Diabetes Association.
El estudio  EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) (N Engl J Med. 2015 Nov 26;373[22]:2117-28 ) publicado en el 2015, marcó un antes y un después en los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI)  con sus resultados cardiovasculares (CV).  Y sobre el  han  publicado todo tipo de post-hoc,  habida cuenta que fue el primer fármaco de su familia y de los ADNI que mostró unos claros beneficios preventivos CV.
Como sabemos se trató de un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) que siguió a 7.020 pacientes en 42 países durante una media de 3,1 años.  Demostró como la empagliflozina era capaz de reducir la mortalidad cardiovascular (MCV, un 38%), por cualquier causa (MCC) y  sobre todo el ingreso por  insuficiencia cardíaca (IC, un 35%), en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que hubieran tenido  eventos cardiovasculares (EvCV) previos, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), amputación, arteriopatía periférica, o by pass coronario. Lo espectacular del estudio es que estos efectos CV se demostraron muy precozmente lo que hizo replantearse las explicaciones CV clásicas  de su posible actuación sobre la arteriosclerosis, la glucemia, o los factor de riesgo cardiovascular (RCV) clásicos …
La acción de este grupo basado en inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, y  no sobre el páncreas, sería la explicación de su acción sobre otros mecanismos metabólicos y hemodinámicos que mejoraran el riego CV (RCV).  Así la empagliflocina al perder glucosa por la orina haría perder calorías al tiempo que produciría una diuresis osmótica (efecto natriurético), reduciendo  el peso corporal entre 2-3 kg, del cual 2/3 de éste sería grasa (subcutánea y mesentérica). También se ha demostrado con otros inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) como se mejora  la sensibilidad a la insulina (INS) en un 20-25% medido por el clamp insulino-euglucémico (dapagliflozina), al reducirse la glucotoxicidad.
Hoy comentamos una comunicación al “ADA meeting” de este año que sería la consecuencia de lo anteriormente comentado, la reducción de las necesidades de insulina (INS), fuera en el inicio del tratamiento (retrasandolo) o una vez instaurado, en cantidad de unidades de INS, en comparación con el placebo. Se trata de un post-hoc el estudio  EMPA-REG OUTCOME, según comunicó el Dr  Vaduganathan en Medscape.
En dicho estudio el 48% de los pacientes tomaban INS al inicio del estudio. De éstos, solo el 18% que recibieron empagliflocina  requirieron incrementos de su dosis de INS (alrededor del 20%) a los 4 años frente a los del grupo control con INS que alcanzaron el 35%. Así, la utilización de empagliflocina generó una reducción relativa significativa de un 58% de las dosis de INS, en los individuos que ya utilizaban, una diferencia que se hizo patente dentro los primeros 6 meses del tratamiento y manteniéndose en el tiempo.
En otro sentido, a 4 años de seguimiento la tasa de iniciarse en el tratamiento con INS en aquellos que no la utilizaban fue del 9% en el grupo de la empagliflozina frente al 20% del grupo que recibía placebo, o una reducción estadísticamente significativa del 60% de reducción. Todos ellos continuaron con su medicación no insulínica oral. 
En realidad estos resultados eran los esperados, y es lógico pensar que si se compara cualquier antidiabético añadido frente a placebo las necesidades de INS deban reducirse, pero por lo que se ve, aún siendo lógico no se había documentado. 

Vaduganathan M et al. ADA 2020, Abstract 30-OR.

Mitchel L. Zoler. EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin Cuts Insulin Need in Type 2 Diabetes, News > Medscape Medical News. June 14, 2020

Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, DeFronzo RA. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care. 2016 May;39(5):717-25. doi: 10.2337/dc16-0041.

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

El paso del tiempo nos hace olvidar algunos tratamientos por el simple hecho de haberse superado por otros más modernos. En el anterior post se hablo de los fármacos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas o geográficas y en concreto  de la insulina (INS) en pacientes que no pueden costeársela, y referido a EEUU. Un problema que podemos encontrarnos si atendemos a pacientes de otros países que vuelve a sus países de origen de manera permanente o en períodos de tiempo diversos. Se comentaba como en pacientes con DM2 en el mundo real (EEUU) no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves (atendidas en los servicios de urgencias) ni en la consecución de objetivos de HbA1c entre unas INS (análogos frente a NPH) y otras.
Ante una situación así se recomendaba. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilid, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS o solo con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como metformina (MET), sulfonilureas (SU) o pioglitazona (PIO), los menos costosos. 
2.- En el caso de necesidad de INS, cambiar los análogos de INS por una INS humana (sea NPH o regular). Las evidencias muestran que el control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Por ello no está de más comentar este tema al hilo de una reciente entrada de  Medscape, en la que dos médicos, un médico de familia (Dr Shubrook)  y una endocrinologa (Dra Peters) comentan cual es la mejor manera de hacer el mecanismo inversos, de volver de los análogos de INS  a las INS humanas (NPH o regular). Algo que nos suena a un manejo de la INS ya olvidado.

En principio, nos señalan lo conocido, hay que calcular la dosis diaria total de la INS y dividirla por tres. Administrar antes del desayuno 2/3 de la INS (2/3 como INS basal o intermedia-NPH- y 1/3 como INS regular –actrapid-, si es esta la pauta utilizada) y el 1/3 restante por la noche antes de la cena (la mitad como INS intermedia -NPH- y la otra mitad como regular).

En este caso debido a la distinta farmacocinética de las INS hay que educar al paciente a tener presente los picos de las INS humanas, para enseñarles a comer en el punto más alto de la curva de la  INS a los efectos de evitar las hipoglucemias. Así, la INS NPH su pico se produce a las 6 horas aunque su duración es de alrededor de 12-18 horas tras la inyección, lo que obliga tras su administración en la mañana  a distribuir las comidas en dicho intervalo temporal.

Lógicamente el autocontrol glucémico deberá extremarse al principio, sea  mediante tiras reactivas o con los más modernos dispositivos de monitorización continua, más si cabe que con los análogos de INS como hasta el momento. Del mismo modo deberemos advertir al paciente que la INS regular o rápida no empieza a funcionar inmediatamente como los análogos rápidos por lo que deberán inyectarse al menos media hora antes de la ingesta, habida cuenta que su acción máxima se produce a las 2 horas y su duración es de 6 horas. Algo importante a los efectos de evitar hipoglucemias.

El cambio exige reeducar o afianzar conocimientos sobre los tiempos de las INS y los intervalos de las ingestas con relación a la administración de éstas. El tipo de ingesta con más o menos hidratos de carbono (HC) de absorción rápida o el contenido graso de la ingesta afectaran a la velocidad de su absorción.
A su vez obligará a insistir lo ya conocido de que el paciente lleve consigo alimentos con algo contenido en HC y/o una jeringa de glucagon precargado para el caso que sea necesario tratar la hipoglucemia. Algo importante en el tratamiento con las INS a nivel general, pero quizás adquiere más importancia con la INS humana.
El problema, sin embargo, en estos casos si se vuelven a utilizan viales, no plumas ni cartuchos,  es que deberemos enseñar al paciente a extraer la INS de los mismos para evitar equivocaciones de dosificación y de  identificación de la INS; de qué tipo de INS se trata (INS de apariencia turbia –NPH- frente a aquella clara – INS regular).

En estos casos quizás la utilización de INS premezcladas (premix) con porcentajes fijos de ambas INS (NPH/regular) sea un opción con las INS humanas.
El objetivo al final es evitar equivocaciones y con ello hipoglucemias.

Jay H. Shubrook; Anne L. Peters. Converting Analogue to Human Insulin: A Step-by-Step Guide
Medscape May 20, 2019

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

En nuestra Unidad Docente cada año hacemos pruebas de aptitud a nuestros médicos residentes de la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria (MFyC). Valoramos los conocimientos teóricos, ciertas habilidades y capacidades en ciertas situaciones. Cada año y a todos los residentes. Desde hace algunos años diseño y evalúo la estación de  diabetes (DM). Pongo dos exámenes, dos historias clínicas, una para los R1 y otra (más avanzada) para los R2-R4. Este año he forzado el examen de los R2-R4 con dos preguntas no habituales. La primera, ¿Qué DM padece el paciente? (adulto, una DM de menos de un año con biterapia y sin control metabólico) prácticamente todos, contestaron:  diabetes tipo 2 (DM2). Y la segunda, si el paciente se fuera a vivir 6 meses a Senegal, ¿Cambiaria el tratamiento?.Casi todos contestaron que no, dado que se había conseguido el objetivo.
Aprobaron muy pocos. La culpa, fue mía.  La realidad es que no enseñamos a los residentes a discriminar las situaciones, solo a aplicar algorritmos, no a  “ver los árboles más allá del bosque”, así  1.-  todos los residentes entienden que paciente con DM adulto con una cierta evolución siempre debe tener una DM2 si está en tratamiento con fármacos orales, y si no se consigue el objetivo debe seguir con la cascada terapéutica; "solo uno pensó en realizar un péptido C" y dos que pudiera tratarse de una DM inmunológica (LADA); y 2.- los objetivos y el tratamiento, entienden, siempre debe ser los mismos independientemente donde el paciente resida.
Y de esto va el post de hoy. Del acceso a los medicamentos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas y geográficas.
Según un paciente mío su metformina en Senegal vale  15 dólares, de la asociación de metformina+sitagliptina ya no hablemos…
Todo ha venido a cuento de una editorial publicada en Am Fam Physician por  Sokol R sobre cómo podemos ayudar a nuestros pacientes si no pueden acceder a los medicamentos antidiabéticos, en este caso a la insulina (INS) en EEUU.
En este editorial se habla de la causas del precio de las INS en dicho país. Introduce la cuestión informando como un vial de INS (10 ml) valía 40 $ en el 2001 y ahora se acerca a los 275 $, y que por esto muchos de los pacientes en dicho país en tratamiento con INS han reducido las dosis que se ponen deliberadamente o han dejado de administrarse la INS simplemente porque no pueden permitírselo. Esta situación afortunadamente no ocurre en nuestro en España. Y es que como vimos en otros post (Hua X et al) el aumento de precio de las INS en EEUU, aumentó mucho más rápidamente que otros fármacos no insulinícos (ADNI), por ejemplo que los inhibidores de los DPP-4.  Comentábamos, también,  como el aumento de precio de los fármacos con una tendencia a unos objetivos glucémicos más estrictos ha aumentado los costes de manera importante.
No sea de extrañar, por tanto, la preocupación de los Standards of Medical Care in Diabetes—2019 (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)  por el coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulíncios (ADNI) y de las INS, existiendo tablas y algoritmos de decisión con esta variable.  Y es que en el capítulo de las INS, la irrupción de los análogos de la INS, desbancando a las antiguas INS humanas (INS actrapid e isófana -NPH),  ha hecho aumentar el precio en comparación con las clásicas, de tal modo que en países en los que el paciente se tiene que costear el tratamiento de las INS se ha convertido en un verdadero problema. 
En el caso que planteé a los residentes la contestación que esperaba a la pregunta era relajar los objetivos hasta 8% de HbA1c para si con ello podíamos prescindir de la INS y si no fuera posible cambiar su INS glargina a la clásica INS NPH, algo que los SMC desde hace un par de años señalan.
Estamos de acuerdo que desde la comercialización de los análogos de la INS, allá por el 2000, supuso el inicio de la insulización desde la Atención Primaria (AP) para muchos MFyC, dada la confianza que nos generaban unas INS  que se ajustaban (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena y con menor riesgo de hipoglucemias clínica. Sin embargo esto que hemos afirmado y repetido no es tan rotundo según las evidencias en la vida real.
Si que es cierto que los  INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han llegado a demostrar que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 
En el Congreso del año pasado del ADA (Orlando) se comentaron los datos de un estudio realizado a partir de los datos de la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California determinando las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran I glargina o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.  Vimos como, y resumiendo, que en  4.428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL.  Los niveles de HbA1c al año dieron unas diferencias ajustadas en control glucémico que fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Concluían que en pacientes con DM2 en el mundo real no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves ni en las diferencias de HbA1c (la NPH en este fue superior) entre unas INS y otras.
¿Que nos recomiendaría el Dr Randi Sokol es estas situaciones para ayudar a la paciente que se va a Senegal para acceder a su tratamiento?.
Pues lo que yo esperaba que mis residentes me contestaran. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilidad, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS. 
2.- Cambiar la INS análogo por una INS humana NPH. El control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Sokol R.  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am Fam Physician. 2019 Apr 1;99(7):416-417.

Randi Sokol,  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Medscape 2019 

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Hua X, Carvalho N, Tew M, Huang ES, Herman WH, Clarke P. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2. doi: 10.1001/jama.2016.0126.

El precio de la insulina, un problema de salud pública en ciertos países

El precio de la insulina, un problema de salud pública en ciertos países

El aumento de las familias farmacológicas y de los principios activos en el tratamiento de la diabetes  (DM) ha hecho aumentar los costes que en fármacos se ha dedicado al tratamiento de esta enfermedad. Dentro de éstos se encuentran el capítulo de las insulinas (INS), de los análogos de insulina, que Hua X et al hace un par de años señalaba en  JAMA referido a Estados Unidos (EEUU). Según éste se había triplicado el precio por mililitro de INS de  4,34 $ por mililitro de INS en 2002 a 12,92 $ en el 2013. Estos fármacos estarían (2013) en el punto más alto de todos los nuevos fármacos utilizados en el tratamiento de la DM en EEUU. El aumento de precio, señalan, aumentó mucho más rápidamente que otros fármacos no insulinícos (ADNI), por ejemplo los inhibidores de los DPP-4. Según este estudio en el período analizado el precio de la INS paso de 231 $ al año a 736 $ por paciente entre el 2002 y el 2013, al tiempo que la cantidad de INS prescrita se incrementaba de 171 ml a 206 ml por paciente y año. 
El aumento de precio de éstos junto con una tendencia a unos objetivos glucémicos más estrictos ha aumentado los costes en este capítulo, señalan.
Con todo, y si bien es cierto que estos precios tenderán a reducirse al aumentar el mercado de los fármacos genéricos o los nuevos fármacos biosimilares, la realidad actual en EEUU es que existe una campaña a favor de la sostenibilidad de los precios de la INS en un país en el que muchos pacientes con DM se costean ellos mismos este fármaco fundamental.
La irrupción de los análogos de la INS, desbancando a las antiguas INS (INS actrapid y NPH),  ha hecho aumentar el precio en comparación con las clásicas, de tal modo que en países en los que el paciente se tiene que costear el tratamiento de las INS se ha convertido en un verdadero problema, como dan cuenta las manifestaciones al respecto ( 9 y 10 de abril, Right Care Alliance) y que recoge  Medscape, pues según esta fuente el vial de INS en aquel país pasó de 33 $ en 1996 a 112$ en 2010, al 275$ en la actualidad.
Nos parecerá que esto no va con nosotros, dado que nuestro sistema cubre estos incrementos del coste de las INS, sin embargo, la sostenibilidad del sistema es algo que nos incumbe a todos.

Miriam E Tucker. Physicians Among Diabetes Activists Protesting Insulin Prices. Medscape April 11, 2018

Hua X, Carvalho N, Tew M, Huang ES, Herman WH, Clarke P. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2. doi: 10.1001/jama.2016.0126.

El precio de la insulina se triplica en seis años, de 200 a más de 600 euros al año por paciente E.P.20 Minutos 06.04.2016 - 10:12H

Algoritmo y consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS

Algoritmo y consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS

Publicado previamente en el blog de la redGDPS

Tras la publicación de la actualización del algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia que comentamos  (disponible en www.redgdps.org), el otro hito, o novedad de la redGDPS es la publicación con el mismo formato de un algoritmo de insulinización, enmarcado en un “Consenso para la Insulinización en la diabetes tipo 2 (DM2)” en número extraordinario de la revista Diabetes Práctica.
El algoritmo de insulinización, que hoy presentamos, muestra de forma gráfica, y al modo de los anteriores del  tratamiento de la hiperglucemia, dos formas distintas de utilizarlo. 
La entrada superior de “inicio e intensificación” que va desde la insulina basal asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con 10 UI  ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl (reducir en 2 UI si ésta se reduce por debajo de 80 mg/dl); a partir de la cual se plantean tres opciones; sea, la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), sea, la pauta basal con péptido similar al glucagón (GLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (ISGLT2); o utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
Y la entrada inferior, o de “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos. Desde el “debut muy sintomático o enfermedad intercurrente”, el “tratamiento con corticoides”, el “paciente frágil, paliativo, insuficiencia renal con eFG inferior a 30”, el “paciente insulinizado con evento cardiovascular”, hasta llegar al “paciente insulinizado con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35. Diferentes entradas, que demuestran diversas situaciones clínicas y diversas maneras de utilizar esta terapia en el tratamiento de la DM2.
Así, en este esquema de tratamiento, vemos que existen situaciones en la que la insulina se utiliza directamente en el diagnóstico, o como consecuencia de procesos intercurrentes, o cuando es la consecuencia de un fallo secundario (intensificación terapéutica) en el que la única alternativa es la insulina. Así mismo, se muestran las situaciones en las que se puede insulinizar de una manera u otra, sea con una insulina basal, o ésta en asociación con insulinas rápidas (plus o bolus), en forma de mezclas fijas, o con la ayuda de otros ADNI, como son los análogos GLP-1 o los inhibidores SGLT-2.
Un interesante y práctico algoritmo fruto del consenso de la redGDPS.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

http://www.redgdps.org/gestor/upload/colecciones/1509468544.sp-8-4.pdf

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica (Forum for Injection Technique)

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica (Forum for Injection Technique)

 Publicado previamente en el blog de la redGDPS por este autor


El  Forum for Injection Technique (FIT) UK provee de unas recomendaciones según las últimas evidencias publicada en la terapia inyectable con insulina. Se trata de una iniciativa británica que surgió hace 16 años en médicos y enfermeras preocupados por este problema, en la actualidad se encuentra en diversos países alrededor del mundo. El documento en pdf es accesible en inglés.
Estas recomendaciones son importantes pues se ha demostrado que dos tercios de los pacientes con diabetes (DM) con lipohipertrofias se deben fundamentalmente a una falta de rotación o una mala rotación en los sitios de inyección. En éstos el 39,1% tendrían hipoglucemias inexplicables y en un 49,1% variaciones glucémicas sin causa aparente.  También éstos utilizan más insulina que aquellos que no tienen estas complicaciones aumentando los riesgos y los costes del tratamiento.
A su vez se ha demostrado que educar en las técnicas de inyección reduce la HbA1c hasta en un 0,5% el control metabólico del paciente, lo que no es baladí.
La información/formación en esta técnica exige que la aplicación la haga el paciente delante del profesional para que éste pueda evaluar que la técnica empleada es correcta. Es importante utilizar técnicas para reducir el miedo a la inyección y al dolor. Las plumas con agujas más cortas (4 mm) se aceptan mejor (menos dolorosas) que las agujas de jeringas que utilizan viales de insulina. La temperatura de la insulina que se está utilizando debe ser la de la habitación pues demasiado fría duele más. La inyección de insulina debe hacerse lentamente y debe apretarse el embolo o botón (pluma) hasta el final contando hasta 10, tras lo que se extrae la aguja. Agujas que deben ser nuevas en cada inyección. Es importante la rotación de las inyecciones pues la insulina no se absorbe correctamente si siempre se inyecta en el mismo sitio y es causa de lipohipertrofia (tejido que se nota, agrandado, firme y abultado).  Mover al menos 1 cm de la inyección previa pudiendo utilizar los muslos, partes posteriores de los brazos, abdomen y nalgas. Si se precisan inyectar muchas unidades podrá dividirse en dos inyecciones (menor volumen) menos dolorosas.
Una monografía actualizada, práctica e interesante. Y sobre todo accesible on line.

The Forum for Injection Technique (FIT) UK provides evidence-based best practice ...
UK Injection and Infusion Technique Recommendations. 4 DATE PUBLISHED: October 2016

Tandon N, Kalra S, Balhara YPS, Baruah MP, Chadha M, Chandalia HB, et al Forum for Injection Technique and Therapy Expert Recommendations, India: The Indian Recommendations for Best Practice in Insulin Injection Technique, 2017. Indian J Endocrinol Metab. 2017 Jul-Aug;21(4):600-617. doi: 10.4103/ijem.IJEM_97_17.

Cuidado con utilizar los reservorios de insulina (plumas, pen, cartuchos) por más de una persona

Cuidado con utilizar los reservorios de insulina (plumas, pen, cartuchos) por más de una persona

Cuando aparecieron los cartuchos, plumas, o bolígrafos de insulina se nos dijo que por su mecanismo y seguridad no se podían utilizar con las jeringas, es decir, que no podías sacar la insulina del bolígrafo e inyectártela con una jeringa. ¿Pero esto realmente es así?
El problema que se plantea en ciertos centros de salud, es de ¿Se puede utilizar el mismo bolígrafo o pluma en diferentes pacientes solo cambiando la aguja?. O para evitar contaminaciones se podría extraer la insulina del bolígrafo o pluma como si fuera un vial e  inyectarla mediante una jeringa. Pues, al parecer según me comunican mis compañeros, solo se podría utilizar un pen (virgen) como vial uno para paciente, pero no si hubiera sido utilizado por otro diabético por el peligro de contaminación.
Según nos indica la carta, de la que adjuntamos el link, publicada en Diabetes care, es que desde hace 10 años que se introdujeron estos mecanismos de administración, estos se diseñaron para que se pudieran utilizar múltiples veces pero con una aguja distinta en cada inyección, y para un solo paciente. Sin embargo, como leo, la utilización de estas de manera distinta o indebida a su diseño ha ido creciendo, con el consiguiente riesgo para la salud. Informan que, en relación a la utilización por múltiples pacientes, de que pudiera existir un  retroceso dentro del dispositivo (cartucho, pen…)  de sangre o restos biológicos tras la inyección, lo que supondría un riesgo serio de infección.  Por eso advierten que los dispositivos reservorios de insulina actuales nunca deben ser utilizados por más de una persona.
Los datos que se tienen de una utilización inadecuada de estos dispositivos en US señalan que en el 2011 se consultaron por  6 incidentes al respecto (múltiples pacientes), en algunos de los cuales la mala práctica (reutilización) duró años.  Y todo a pesar que en las instrucciones del envase especifica claramente que estos dispositivos no deben ser compartidos por más de un paciente, y todo ello por recomendación de la U.S. Food and Drug Administration (FDA), los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), y otras organizaciones sanitarias, en ese país.
Incidentes recientes al respecto en unidades del  Veterans Health Administration (VHA) ha levantado la alerta en esta organización y ha prohibido la utilización de cualquier sistema de inyección de multidosis, incluyendo los dispositivos de insulina.
En este sentido el CDC, en EEEUU, desarrolló (2012) una campaña educativa al respecto alertado que estos dispositivos nunca deben ser utilizados por más de una persona, incluso con una aguja distinta. Que cada dispositivo debe tener el nombre de la persona que la utiliza y que este dispositivo debe alertar que es para un uso exclusivamente individual.
En el caso que se detectara una mala práctica con la exposición de varios pacientes debe ser rápidamente notificada a las autoridades sanitarias, hacer un seguimiento adecuado de estos pacientes e identificar los posibles patógenos infecciosos trasmitidos por la sangre.

Schaefer MK, Kossover RA, Perz JF.  Sharing insulin pens: are you putting patients at risk?
Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):e188-9. doi: 10.2337/dc13-1522.


CDC Clinical Reminder: Insulin Pens Must Never Be Used for More than One Person

La European Medicines Agency (EMA) se pronuncia, la insulina glargina no produce cáncer

La European Medicines Agency (EMA) se pronuncia, la insulina glargina no produce cáncer

Hace escasos días comentamos el artículo de Owens en Diabetes Care, donde de alguna manera ponía el punto y final a una polémica con respecto a la insulina glargina (IG) que se remonta años atrás (2009). Según éste, la IG no mostraría diferencias sustanciales en riesgo de cáncer y a nivel cardiovascular con respecto a las insulinas humanas (IH) u otro tipo de análogos de la insulina.
Ahora nos hemos enterado que la EMA ha difundido un escrito (30 de mayo)  en el que aclara, con los datos poblacionales que al respecto se conocen, y concluye que las evidencias hasta el momento no muestran que la IG incremente el riesgo de cáncer.
La Agency’s Committee for Medicinal Products for Human  Use (CHMP), en seguimiento de sus iniciales resoluciones (2009) en las que mostraba las limitaciones e inconsistencias de los estudios epidemiológicos hasta el momento, señalaba en su día, que no se podía confirmar o excluir dicha posibilidad; sin embargo,  en este momento concluye que con los datos de los que se dispone  no se encuentra un riesgo mayor de cáncer y que el balance riesgo/beneficio de la IG sigue sin variaciones. Para ello se han revisado los datos de tres grandes estudios poblacionales; dos de cohortes, uno Europeo y otro de EEUU, 175.000 y 140.000 pacientes respectivamente, y uno caso-control realizado en Canadá, Francia y UK (775 pacientes con DM2 con cáncer de mama –CM- frente a DM2 sin CM).
Siguen las buenas noticias para la IG.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf

Owens DR. Glargine and cancer: can we now suggest closure? Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2426-8. doi: 10.2337/dc12-1968.

La insulina glargina no genera mayor riesgo de cáncer que la insulina humana

La insulina glargina no genera mayor riesgo de cáncer que  la insulina humana


Sobre las insulinas (ISN) y el cáncer, y especialmente sobre la insulina glargina (IG) y el riesgo de presentar esta patología, hemos hablado hasta la saciedad. El estudio  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), como destacamos, mostró, al contrario que ciertos estudios epidemiológicos, en un ensayo clínico aleatorizado en individuos prediabéticos (o sea se evitaba la variable de la diabetes), como a los 6,2 años  no existían diferencias significativas en las tasas de cáncer, HR, 1.00 (IC 95% 0.88- 1.13; p = 0.97). Por lo que, en este sentido, concluyeron que manteniendo el objetivo glucémico durante el tiempo que duró el estudio, la IG tendría un efecto neutral en el cáncer. Estudios posteriores se han encargado de dar una explicación a estos datos, si bien es cierto que en el caso del cáncer el número de individuos (12.000) y 6,2 años no dan unas evidencias rotundas, pero si sugieren que la IG no incrementaría el riesgo de cáncer más allá de lo que puedan hacerlo las insulinas en general.
 Sea como fuere, el nudo gordiano se encuentra en la especial afinidad de la IG con los receptores IGF-1, lo que se la ha asociado a un incremento de la mitogenicidad (proliferación de líneas tumorales), algo que se ha observado en otros análogos de la insulina pero en distintas proporciones. Sin embargo, este hecho no ha podido demostrarse (según leemos) en modelos animales cuando se comparaba con la insulina humana (IH). El riesgo de cáncer había sido declarado como pequeño en humanos por la  European Medicines Agency (EMA).
Se ha documentado que la IG se transforma tanto en el tejido subcutáneo como en la circulación sanguínea. La biotransformación sanguínea es rápida de tal modo que el 70% se transforma a los 30 minutos en metabolitos de IH, M1 o M2, sin embargo, estos a pesar de mantener su actividad biológica similar a la IH, reducen su afinidad con los receptores IGF-1, perdiendo su potencial mitogénico, siendo parecido a la IH (leemos).
Así pues, la IG aún teniendo una afinidad alta a los receptores IGF-1 (10 veces superior), no la tiene en cambio sus metabolitos, siendo menos activos con una afinidad parecida a la IH.
En el artículo que comentamos, se señala que no se encuentran prácticamente concentraciones de IG en el torrente sanguíneo tras la inyección subcutánea, lo invalidaría la hipótesis avalada in vitro de su mayor potencia mitogénica por su mayor afinidad a los receptores IGF-1. En primer lugar, porque es transformada en la vía subcutánea y sus metabolitos M1 y M2 tiene una potencia mitogénica similar a la IH. O sea, al parecer, un asunto concluido.
El artículo, dada su importancia, se puede acceder directamente.

Owens DR.Glargine and cancer: can we now suggest closure?
Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2426-8. doi: 10.2337/dc12-1968.


The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Nueva evaluación de la insulina glargina por la La US Food and Drug Administration (FDA)

Nueva evaluación de la insulina glargina por la La US Food and Drug Administration (FDA)

Un noticia reciente de Medscape Medical News nos remite a la US Food and Drug Administration (FDA) y nos informa que esta agencia (12-01-2011) sigue sin encontrar pruebas que relacionen a la insulina glargina con el cáncer. Como señalamos en el blog de la red-Gedaps con respecto al "Informe de la MTRAC sobre la insulina glargina y el cáncer" las pruebas que hasta el momento relacionaban esta molécula con el riesgo de cáncer y que dieron como resultado una alerta de esta agencia en julio del 2009 no son concluyentes, si bien es cierto que esta agencia no ha abandonado este tema. Tres de los cuatro estudios poblacionales sugirieron una asociación, el estudio sueco mostró una asociación entre la insulina glargina y el cáncer de mama (Diabetologia. 2009;52:1745-1754) al tiempo que el estudio escocés no mostraba una relación estadísticamente significativa (Diabetologia. 2009;52:1755-1765) y el británico no encontraba ninguna asociación con ningún tipo de cáncer (Diabetologia. 2009;52:1766-1777). Las conclusiones de todos estos estudios no eran concluyentes debido a su metodología y diseño.
La FDA por su parte revisó los datos de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a 5 años “Evaluation of Diabetic Retinopathy Progression in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus Treated with Oral Agents Plus Insulin”, que comparaba insulina glargina con NPH en diabéticos tipo 2 (DM2), mostrando en un análisis posthoc que globalmente la recurrencia en todo tipo de cáncer fue del 5.8% en el grupo de la insulina glargina frente al 9.3% del de la NPH (odds ratio, 0.60; IC 95%, 0.36 - 0.99). Lo que no avalaba en absoluto que la insulina glargina aumentara el riesgo de cáncer
En este aspecto está en marcha otro estudio cuyos resultados se conocerán a final del 2011- U.S. Department of Veterans Affairs (VA), y tres estudios epidemiológicos más a instancias del fabricante que concluirán a final de Junio de este año.
Con los datos actuales y en espera de la conclusión de estos cuatro estudios la FDA no se pronuncia si la insulina glargina puede o no incrementar el riesgo de cáncer. (tomado de medscape, y web FDA).

FDA Drug Safety Communication: Update to ongoing safety review of Lantus (insulin glargine) and possible risk of cancer

¿Como está el tema de la insulina glargina y el cáncer?

¿Como está el tema de la insulina glargina y el cáncer?

El año pasado se habló profusamente sobre los posibles efectos oncogénicos de la insulina glargina, hubo importantes debates en el seno del EASD en Viena, pero el tema desde entonces ha quedado en stand by. Han habido interesantes editoriales y artículos, como los que han escrito en la revista de la SED, Avances en Diabetología, pero esta cuestión ha quedado en suspenso. Aún así, la alarma inicial hace que los compañeros nos pregunten con insistencia sobre en que situación se encuentra este tema. Un poco por esto traigo a colación el artículo de JAMA de Hertzel C. Gerstein, en donde analiza de una forma esquemática el mismo. Se plantea en su inicio una premisa fundamental, que es que la diabetes en si misma, y la obesidad por su parte, son un riesgo independiente para promover diversos tipos de cánceres (en la DM tipo 1 existe hasta un 20% de incremento de riesgo cáncer de estómago, o el doble de cáncer de páncreas), de tal manera que se llega a afirmar que el nivel de glucemia basal como tal puede estar relacionado con ciertos tipos de cáncer (HbA1c y cáncer colorectal)
La insulina por su parte tiene en general efectos mitogénicos que estimulan el crecimiento de células oncogénica; de ahí la importancia de la hiperinsulinemia fruto de una insulinoresistencia. Todo ello mediado por una serie de receptores a factores de crecimiento -insulinlike growth factor (IGF)- sobreexpresados en ciertas clases de cánceres y de ahí la potencialidad de estas moléculas para generar angiogénesis en cierto tipo de tumores. Todo ello, sin embargo, no quiere decir que las insulinas sean capaces de producir cáncer
Tanto un factor como otro, hiperglucemia versus hiperinsulinemia, generan factores de confusión que hace difícil discernir el grado de responsabilidad de cada uno de estos actores en la evolución de ciertos tipos de cánceres. En el tema de la insulina glargina en la que se le asoció un 14% mayor riesgo de cáncer que otras insulinas (intervalo de confianza del 95% , 5%-24%), no se la ha podido confrontar en estas bases de datos con variables como la obesidad, de modo que se ponen en tela de juicio las conclusiones apuntadas.
La relación con antidiabéticos orales (metformina) que se suelen administrar conjuntamente con la insulina tras las últimas recomendaciones de las guías de práctica clínica, sería otro factor de confusión no suficientemente evaluado.
Y por último, si bien es cierta que la distinta afinidad de la insulina glargina por los receptores IGF-1 en relación a la insulina human ha dado pie a que se hiciera la hipótesis de que esta podía promover el cáncer, según las conclusiones de los distintos metaanálisis; la realidad es que no se demostró relación tras 4.2 años de estudio en 1017 diabéticos 2, según un estudio prospectivo aleatorizados frente a insulina NPH * (patrocinado por la compañía)
Se trata pues, de una pequeña nota en una importante revista de gran impacto que intenta clarificar con los conocimientos actuales algo este tema, entretanto no se tengan más evidencias. Los conflictos de interés del autor se extienden, por lo que veo a todas las compañías del sector, de manera que quedan diluídos.

* Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, et al. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia. 2009; 52(9):1971-1973.

Does Insulin Therapy Promote, Reduce, or Have a Neutral Effect on Cancers? Hertzel C. Gerstein, MD, MSc JAMA. 2010;303(5):446-447.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/303/5/446?home

El estudio 4T a los 3 años. Se consolida la insulina basal en el tratamiento combinado en el diabético tipo 2.

El estudio 4T a los 3 años. Se consolida la insulina basal en el tratamiento combinado en el diabético tipo 2.

La reciente publicación de los resultados del estudio 4T nos confirman lo que ya suponíamos, que es mejor añadir insulina basal a los antidiabéticos orales tras el fracaso secundario de estos que aplicar otras formas de insulinoterapia. Si bien es cierto que los tres regímenes de insulinoterapia (basal –detemir-, prandial –aspart-, o mezcla –Novomix 30) mantienen una HbA1c media parecida sin diferencias apreciables, la insulina basal añadida produce menor riesgo de hipoglucemias y de ganancia ponderal.
Dentro de ellas, la terapia prandial (aspart en tres dosis) tuvo mayores hipoglucemias y ganancia de peso –y perímetro abdominal- que el resto de alternativas.
En el seguimiento se confirman las recomendaciones (ADA/EASD) de introducir insulina prandial tipo basal/plus, basal/bolus (tabla adjunta).
No sabemos que hubiera ocurrido de utilizar glargina en vez de detemir, aunque suponemos que no se hubieran modificado los resultados

1.- Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et 4. al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716-30. http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/17/1716


2.- Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF, B.A., Sanjoy K. P, for the 4-T Study Group* Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736-47.
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/361/18/1736

3.- Nathan DM, MD1, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32 (1 ):1193-203
http://care.diabetesjournals.org/content/32/1/193.full.pdf

¿Qué pasa con la insulina glargina?

¿Qué pasa con la insulina glargina?
La insulina glargina es una análogo lento de la insulina que no presenta picos en su absorción lo que permite una sola administración diaria.
La modificación de la insulina con sustitución de aminoácidos (asparragina por glicina) y la adicción de estos (arginina) en el extremo de las cadenas beta produce un cambio de su punto isoelectrico, de 5.4 de la insulina humana a 6.8 de la insulina glargina, dificultando la solubilidad de esta en el PH fisiológico. Al ser la presentación de la glargina en una solución ácida (PH 4) se crean microprecipitados en el tejido subcutáneo que van liberando lentamente la insulina.
Esta particularidad ha hecho que muchos médicos de primaria no hábiles en el manejo de la insulina, se hayan atrevido a insulinizar, y que muchos pacientes con dos pinchazos al día con la clásica NPH hayan pasado a la glargina, ahorrándose una dosis. Esto ha hecho que en la actualidad sea una de las insulina que más se prescriba, de tal modo que el 21% de la insulina recetada en España en 2008 sea glargina.
La introducción de la glargina y su uso ha sido imparable, desplazando en poco tiempo a las insulinas humanas clásicas que habitualmente utilizábamos, dada sus evidentes ventajas en cuanto a duración y menor incidencia de hipoglucemias.
Sin embargo, la irrupción de los análogos siempre creó reticencias por sus posibles efectos secundarios al no tratarse de insulinas humanas y no conocer sus efectos en el ser humano con el transcurso del tiempo, su comportamiento en embarazadas...
A la glargina se la relacionó con un potencial riesgo de mitogenicidad que no fue demostrado en animales - revisión de 2005 en el N Engl J Med.
Hace pocos días EASD daba la voz de alarma ante una serie de estudios observacionales basados en registros informatizados que relacionaban la utilización de glargina y el incremento de cánceres, sobre todo con el cáncer de mama (Escocia y Suecia), y con la dosis administrada (Alemania)

En este aspecto la EMEA saliendo al paso de estos estudios en una nota reciente dada la alarma despertada, recuerda que “los estudios observacionales están expuestos a sesgos, algunos de difícil ajuste como la "confusión por indicación", y puntualiza que:

“1. En el momento actual, esta asociación no puede ser confirmada ni descartada y es necesaria una evaluación detallada no solo de los resultados de los mencionados estudios, sino de toda la evidencia científica disponible.
2. La insulina es un tratamiento eficaz y seguro y no existe evidencia de que cause cáncer. Los resultados de los estudios, en caso de confirmarse, sugieren que determinados análogos de la insulina de duración prolongada podrían estimular el desarrollo de un cáncer ya iniciado.
3. No hay evidencia de riesgo en pacientes con diabetes tipo 1, dado que los estudios incluyeron fundamentalmente pacientes con diabetes tipo 2
4. Los análogos de insulina de duración de acción corta no parecen asociarse a este riesgo potencial. “
En consecuencia, tanto la EMEA como la AEMPS consideran que la información disponible en el momento actual sobre este riesgo potencial es insuficiente como para adoptar medidas reguladoras o recomendar un cambio de tratamiento de los pacientes que utilizan insulina glargina, salvo que se juzgue conveniente, como medida de precaución, a exclusivo criterio médico.