IDF-Busan-Corea- Las infecciones urinarias y genitales de los inhibidores de los SGLT-2 en la vida real

IDF-Busan-Corea- Las infecciones urinarias y genitales de los inhibidores de los SGLT-2 en la vida real

Sobre los con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2) en la vida real tenemos el importante programa CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) que en diversas entregas, diversas poblaciones, países y distintos fármacos estudiados se ha publicado en al menos dos estudios. Ambos se comentaron en el blog de la redGDPS en su momento.
Estos se trataban de importantes estudios transversales poblacionales en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con iSGLT2.

*En el CVD-REAL inicial se incluyeron a pacientes 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En este se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  En el objetivo secundario la mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y en el objetivo conjunto de IC o MCC fue de  HR 0,54 (IC95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001). Así en este se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en población en su mayoría de riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ensayos clínicos aleatorizados -ECA- de no inferioridad CV frente a placebo realizados hasta el momento, fueran el EMPA-REG OUTCOME con la empagliflocina, o el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).

*En la segunda entrega en 235.064  personas con DM2 y diversos países se estudió además de la MCC, y la IC, el infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC). En este se incluyeron a otros iSGLT2 a parte de la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) en el tiempo de exposición a los iSGLT2, así, se introdujo a la  ipragliflocina (8%), tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%). En este análisis se demostró una reducción del riesgo de MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), en hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), o MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001). A su vez en el  IAM (HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).  Señalaron que los resultados fueron consistentes según los subgrupos de pacientes (incluidos aquellos sin ECV), y por países.
Al margen de este recuerdo que nos sugiere que son fármacos efectivos en pacientes con alto RCV o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, pero en los pacientes ancianos nos queda la duda si los efectos secundarios encontrados en los diversos ECA pueden alterar nuestra idea sobre la seguridad de estas moléculas en los pacientes de edad, habida cuenta que en estas edades existe alteración de la función renal y una frecuente comorbilidad. 
El tema de las infecciones micóticas, infecciones urinarias, la cetoacidosis, o incluso la patología generada por la depleción de volumen aún  hoy nos inquieta en estos segmentos de edad.

*De ahí que traigamos aquí una comunicación presentada en Busan (Corea del Sur), y que extraemos del medscape,  en el último congreso de la International Diabetes Federation y que esta además se haya realizado por autores españoles (Hospital Universitario de la Ribera, Valencia) y presentado por el Dr Carlos Trescoli-Serrano.
Se trata de una casuística pequeña pero con resultados sugestivos sobre lo que se pretendió estudiar.
Se trata de un estudio en la vida real, pequeño, en 50 adultos con DM2, con una edad media de 67 años (el de mayor edad de 81 años), con una duración media de su enfermedad de 12,5 años (40% mujeres). Todos ellos habían estado tomando iSGLT2 durante más de 3 años (media de 43,9 meses) entre los años 2015-2019.  La mayoría (81%) tenían hipertensión arterial (HTA) la mitad (51%) hipercolesteronemia, un tercio (33%) obesidad, y el 32% EvCV previos.
Al inicio el 75% tomaban metformina (MET) y el 45% sulfonilureas (SU), un 37% inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) y un 36% insulina (INS).
Con el tratamiento con iSGLT2 la media de HbA1c cayó de 8,5 a 7,3% (p inferior a 0,01), el peso corporal se redujo de 91 a 84,7Kg (p inferior 0,01), la presión arterial (PA) sistólica de 134,5 a 130,4 mmHg (P 0,02) y la PA diastólica de 76,2 a 73,3 mmHg (p 0,04).
No se encontraron cambios significativos en las tasas de filtrado glomerular (FGe), en la albuminuria, el perfil lipídico, el hematocrito o en la frecuencia cardíaca (FC). Y lo más importante en estos pacientes no se destacaron síntomas de depleción de volumen o cetoacidosis diabética.
Estos resultados no son distintos a los aportados en otros estudios y otras edades.
Sin embargo, y es algo que a mí personalmente me preocupa sobre todo en paciente varones con síntomas de prostatismo (algo frecuente a estas edades), es el hecho que el 38% de los pacientes presentaron infecciones urinarias y genitales (más las segundas que las primeras) que condicionó que el 8% tuviera que interrumpir el tratamiento por dichas complicaciones. Este porcentaje, comentan que es alto en comparación con otros estudios al respecto.
Hay que tener en cuenta, con todo, que se trata de un estudio transversal sin grupo control.

International Diabetes Federation 2019 Congress. December 4, 2019.

Miriam E. Tucker.  SGLT2 Inhibitors for Diabetes Safe, Effective in Older Adults. Medscape  December 19, 2019

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

IDF-Busan-Corea. Los aGLP-1 frente a las insulinas tras el tratamiento oral. ¿Qué es preferible?

IDF-Busan-Corea.  Los aGLP-1 frente a las insulinas tras el tratamiento oral. ¿Qué es preferible?

Desde hace años las Guías de Práctica Clínica (GPC) en general y alguna con matices, mantienen la idea de que el primer fármaco antidiabético oral a utilizar en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) tras el fallo –o desde el inicio- de la modificación de los estilos de vida (MEV) es la metformina (MET). Existen, sin embargo GPC como de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y de la American College of Endocrinology (ACE) que plantean alternativas partiendo de la base en sus argumentos que:
6,- La elección de los fármacos debe ser individualizado según nivel inicial de la HbA1c, duración de la DM2 y el estado ponderal. El mecanismo de acción, el riesgo de hipoglucemia, la tolerabilidad, el coste, la enfermedad cardíaca o renal...deberían ser considerados.
En este sentido, vimos en el blog de la redGDPS, que entre los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2) tanto la canagliflozina (con el CREDENCE) como la empagliflozina ( con el EMPA-REG OUTCOME) han demostrado que tendrían beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c,  lo que abriría la posibilidad de utilizarlo en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs con buen control metabólico o en el debut de la enfermedad. 

De la misma forma en un post anterior que redacté para el blog redGDPS sobre un artículo de los Dr Abdul-Ghani M, DeFronzo RA comentaban que si bien  la MET actúa sobre un solo mecanismo fisiopatológico al reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular), con una acción cardiovascular (CV) entre neutra y beneficiosa, otros fármacos como los análogos péptido similar al glucagón (aGLP-1) tendrían un comportamiento más completo, a nivel cardiovascular (CV), renal, … al actuar sobre 6 de las 8 alteraciones fisiopatológicas responsables de la DM2 (el octeto ominoso) como hemos visto en los distintos ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) publicados hasta la fecha.

Hoy sin embargo, hablamos cuál debería ser el primer fármaco inyectable elegir en el paciente con DM2 tras el tratamiento con fármacos orales, un tema a  instancias de un debate planteado entre los Dr  Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez  en el último Congreso del International Diabetes Federation (IDF)  realizado en Busan (Corea). 
La realidad es que sabemos que la GPC de la  American Diabetes Association (ADA)/ European Association for the Study of Diabetes (EASD) plantean desde sus recomendaciones del año pasado que los aGLP-1 serían preferibles a la insulina (INS) como el primer fármaco antidiabético inyectable a prescribir al paciente con DM2 tras el tratamiento oral. 
Esta admitido la utilización de aGLP-1 en el paciente que ya lleva la INS basal en su régimen terapéutico como una medida con la que reducir la glucemia postprandial (GPP) y con ello los niveles de HbA1c  si la glucosa basal en ayunas (GB) se encuentra en el objetivo; con ello se reducen las necesidades de INS (unidades), el peso y el riesgo de hipoglucemias. Sin embargo, como primera medicación en el paciente con criterios de insulinización no queda aún hoy aclarado.

En este sentido los Dr  Daisuke Yabe, y Guillermo Umpierrez  debatieron la pertinencia (ambos con sentidos distintos) de utilizar una u otra alternativa terapéutica en el caso de no alcanzar el objetivo terapéutico a pesar de utilizar uno o dos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), según nos informa medscape.
Cierto que los aGLP-1 tiene dos efectos fundamentales sobre el páncreas, estimulan la secreción de INS y reduce los niveles de glucagón con lo que se reduce la GPP, unas propiedades que desaparecen en el caso de que exista hipoglucemia; aun existiendo un ligero riesgo de ésta con estos fármacos.  Reducen el apetito por diversos mecanismos entre los que se encuentra la activación del sistema nervioso central (SNC) permitiendo una pérdida ponderal. Todo ello permite la reducción de la HbA1c en corto espacio de tiempo, si bien es cierto que algunos pacientes (muchos o pocos, no lo sabemos) no mantienen este objetivo más allá de un año, de ahí que el control del péptido-c sea una buena forma de conocer la función de las células betapancreáticas y controlar la respuesta a largo plazo, señalan. La siguiente consecuencia de ello es que son fármacos que debería utilizarse precozmente en la evolución del la DM2.
Los aGLP1 como nos han informado los distintos ECANICV reducen los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con enfermedad CV previa, entre los que se encuentran la muerte CV (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), la muerte por cualquier causa (MCC) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC), en alguno de ellos. Pues actuan sobre la inflamación sistémica, sobre las función endotelial, el metabolismo lipídico y la presión arterial (PA).
Su asociación con los iSGLT-2 (empagliflozina) y con la pioglitazona aumentaría el efecto sobre los EvCV en comparación con los fármacos más clásicos, añaden.
Comentan como análisis recientes, por ejemplo con uno de ellos el dulaglutide (inyectable semanal) mejora la calidad de vida (días ajustados por calidad de vida –QALYs), años de vida y costes en comparación con la INS glargina. Con todo, sus efectos gastrointestinales afectan a la adherencia al tratamiento.
En cuanto a su potencia en el descenso de la HbA1c estudios con liraglutide frente a INS glargina muestra una superioridad de ésta (1,8%) frente a aquella (1,2%) cuando se añaden a otros ADNI en pacientes con HbA1c entre 7,5-12%. Si bien es cierto que la INS es el principal agente en implicado en la producción de hipoglucemias (41,3% INS glargina frente a 13,7% con liraglutide, p inferior a 0,001).
Con todo, unas moléculas como las INS frente a otras los aGLP-1 tiene unas indicaciones claras que deben tenerse en cuenta.
Así, debe prescribirse siempre INS frente a los aGLP-1 cuando el paciente tenga diabetes tipo 1 (DM1), se trata de pacientes jóvenes (niños, adolescentes),  gestantes, existan hiperglucemias graves, hiperglucemias sintomáticas con HbA1c mayores de 10%, en pacientes con cirrosis, pacientes en diálisis, postrasplantados con DM, fibrosis quística asociada a DM y cáncer medular de tiroides.
En el caso de un paciente con EvCV previos los diversos ECANICV han mostrado beneficios claros de los aGLP-1 frente a la INS, por tanto serían superiores en esta situación, pero en ausencia de EvCV aún con alto RCV las evidencias son limitadas.
En cuanto al coste por tratamiento, refiriéndonos a EEUU el tratamiento de aGLP-1 durante 30 días rondaría entre 600-980 $, unas entre 10-40 veces más costoso que la INS humana y dos o tres veces más en los análogos de INS.
Todo ello hace a las INS a mi modo de ver más efectivas y eficientes que los aGLP-1 en pacientes sin EvCV previos en países que los pacientes se hacen cargo de coste de los fármacos. Con EvCV previos y  obesidad en principio estarían indicados. 
Hay que decir que los aGLP-1 no estan disponibles en todo el  mundo y que en países desarrollados como EEUU o UK la prescripción va de un 7% en el 2017 a menos del 12% en la actualidad.
Concluyen  que  las INS a nivel general continuarían siendo los fármacos inyectables preferibles tras el tratamiento con ADNI.

International Diabetes Federation (IDF) Congress 2019. Debate presented December 5, 2019.

Miriam E. Tucker. Docs Debate Insulin vs GLP-1 Agonist as First Injectable for T2D. Medscape December 12, 2019

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.

IDF-Busan-Corea. A vueltas con el paciente anciano con diabetes.

IDF-Busan-Corea.  A vueltas con el paciente anciano con diabetes.

Sobre los congresos de la International Diabetes Federation (IDF) no hablamos habitualmente; ni en este blog ni el en blog hermano de la redGDPS, a pesar de ser el Congreso Mundial más importante que se realiza cada año en diferentes lugares del mundo. La razón es que los medios de comunicación no difunden noticias relevantes de éste habida cuenta que lo presentado o comunicado no es de una rabiosa novedad. Básicamente las novedades farmacológicas se difunden más rápidamente en los grandes congresos de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y sobre todo del American Diabetes Association (ADA). El congreso del IDF se convierte en un lugar de reunión y de cambio de experiencias de diversos entornos mundiales que muchas veces algo alejados de las innovaciones tecnológicas y de los más costosos tratamientos.  Pues el objetivo es el de llegar, atender y tratar a toda la población mundial y de la forma más coste efectiva y segura.
Por ello hoy hablamos de una discusión que en este sentido que nos ha llegado a través de medscape que fue presentada en Busan (Corea del Sur) por los Dr Medha Munshi y Ryo Suzuki  sobre el conocido tema de la personalización de los objetivos glucémicos según las características del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), y básicamente enfocado en los pacientes más mayores.
Se trajo a colación los datos conocidos relacionados con la ecuación riesgo/beneficio del tratamiento del paciente anciano con DM2. Dejando claro como lema, que el control estricto de la glucemia genera un exceso de riesgo en el paciente anciano, habida cuenta que mientras los beneficios del control estricto no están documentados (faltan evidencias) no así los riesgos del mismo que han mostrado múltiples resultados en estudios al respecto.
A partir de éste hacemos un repaso sucinto del tema.
Es conocido que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) inciden en la personalización de los objetivos glucémicos en el anciano teniendo en cuenta las complicaciones, las comorbilidades, los criterios de fragilidad y otras situaciones especiales.
*Así comentan los resultados de un estudio publicado en Diabetología en el 2013 por 
W. C. Lakey sobre los estudios publicados según las características de los pacientes entre 2007-10. Entre eses fechas el 74,8% fueron de estudios tratamiento mientras el 10% era de prevención. De todos ellos pocos  los estudios se habían dirigido a personas menores de 18 años (3,7%) y menos en ≥65 años (0,6%); a su vez el 30,8% de los estudios excluían estas edades y la mayoría a los pacientes con más de 75 años. Concluyeron que la mayoría de los estudios excluyen las edades extremas de la vida y éstos son pequeña duración, la mayoría en relación a fármacos y pocos en aspectos preventivos,  intervenciones no farmacológicas o resultados cardiovasculares (CV).

*Otro estudio, este realizado por autores españoles Cruz-Jentoft et al que estudió específicamente la exclusión de pacientes ancianos de los estudios relacionados con la DM2 publicados hasta el 2011, mostró como en 440 estudios de tratamiento de la DM2, 289 (el 65,7%) excluyeron a individuos que superaran una determinada edad, encontrando solo a 6 estudios (1,4%) que habían sido diseñados específicamente para ancianos.

*La realidad es que los estudios que más influencia han tenido en el manejo y tratamiento del paciente con DM2, sea el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), el Veterans Administration Diabetes Trial (VADT), o el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), confrontando objetivos habituales con objetivos estrictos no encontraron beneficios CV y uno de ellos fue interrumpido por aumento de la mortalidad (ACCORD) en estos pacientes. De estos se extrajo la enseñanza de evaluar concienzudamente el riesgo de hipoglucemia, la fragilidad, la duración de la enfermedad, la esperanza de vida y si existen complicaciones micro o macrovasculares a la hora de fijar el objetivo metabólico.
*Ya hace años que comentamos como  Currie et al observo una forma en  “U” de la mortalidad del paciente con DM2 en relación a los niveles de la HbA1c  en una búsqueda retrospectiva en una base de datos médica del General Practice Research Database (GPRD) de UK. Se percató que aquellos pacientes con valores de HbA1c media inferior  a  6,4%, o superiores de 10,5% se relacionaba con mayor riesgo de muerte. O sea que la mortalidad aumentaba en los valores extremos y era independiente del tipo de tratamiento prescrito. 
Y es que la hipoglucemia en este tipo de pacientes se la relaciona con mayor riesgo de ingreso hospitalario, alteración cognitiva, caídas con fracturas, depresión, ansiedad y fragilidad…A su vez tendría consecuencias en el entorno al afectar la independencia del pacientes  aumentando las tareas en los cuidadores ….
En sentido inverso, estas premisas están cambiando con la comercialización de nuevos tratamientos que permiten alcanzar objetivos metabólicos más estrictos si aumentar el riesgo de hipoglucemia. El problema, comentan, es que los objetivos conseguidos, sean CV o renales, tendrían que ver más con los fármacos utilizados que con el hecho de conseguir unos objetivos glucémicos determinados, habida cuenta que los estudios que demuestran dichos resultados están realizados en un espacio temporal muy corto (2 con un máximo 5 años) insuficiente para mostrar los efectos sistémicos del control glucémico. 
Por otro lado, está demostrado que la HbA1c no muestra toda la realidad del control glucémico pudiendo existir una gran variabilidad glucémica con el mismo valor. A su vez  los pacientes ancianos representan un grupo muy heterogéneo, yendo desde personas activas y sanas a otras frágiles y afectas de diversas morbilidades, lo que haría cambiar nuestros objetivos. Esta realidad junto con la reciente utilización de sistemas de monitorización continua y nuevos fármacos sin riesgo a hipoglucemias puede hacernos cambiar nuestras ideas a partir de ahora.

IDF Congress 2019: International Diabetes Federation: Debate presented December 6, 2019.

Miriam E. Tucker. Is Strict Glycemic Control Meaningless for the Elderly?. Medscape December 06, 2019

Lakey WC, Barnard K, Batch BC, Chiswell K, Tasneem A, Green JB.  Are current clinical trials in diabetes addressing important issues in diabetes care? Diabetologia. 2013 Jun;56(6):1226-35. doi: 10.1007/s00125-013-2890-4. Epub 2013 Apr 8.

Cruz-Jentoft AJ1, Carpena-Ruiz M, Montero-Errasquín B, Sánchez-Castellano C, Sánchez-García E. Exclusion of older adults from ongoing clinical trials about type 2 diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc. 2013 May;61(5):734-8. doi: 10.1111/jgs.12215. Epub 2013 Apr 16. 

Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09) 61969-3