Personalidad y demencia

Personalidad y demencia

Sabemos que la enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia debida a alteraciones estructurales del cerebro, acúmulos de trozos de proteínas específicas que hacen que éste vaya deteriorándose con el tiempo. La causa, como hemos señalado en otros comentarios, no es fácil de conocer, pero se admite que solo un tercio de las EA tendría alguna relación con la herencia,  la presencia de estos genes  (APOE ε4), como bien se afirma “ni es necesaria ni es suficiente” para producir una EA, y es que nuestro comportamiento, nuestros estilos de vida, nuestra manera de ser influirían en el cerebro. 

Por ejemplo, el ejercicio físico, el cuidado de los dientes, la alimentación… una vez más, la dieta mediterránea, el consumo de los ácidos grasos omega 3, antioxidantes, magnesio, café, té,.. protegerían y por contra los hábitos tóxicos, fumar, alcohol, fármacos psicoactivos, de lo que ya hemos hablado (Es Diari 09-2022), influirían en su desarrollo y algo que nos han recordado estos días los medios, los traumatismos repetidos en la cabeza en deportistas (futbolistas, artes marciales..).

Se sabe que con una la vida activa se mejoraría la cognición y se evitaría que  estas sustancias proteínicas, estas placas amiloides, se acumularan en el cerebro disminuyendo con ello la EA. Y es que como hemos hablado en otras ocasiones, la estimulación cerebral, el entrenamiento cerebral (lectura, escritura, cálculo, juegos…), la convivencia con mascotas, e incluso la utilización de la informática a una cierta edad (Es Diari 07-2023), como vimos en una ocasión, podía ser beneficiosa.

El magnesio previene la demencia

El magnesio previene la demencia

Traigo aquí otra vez este tema a raíz de una consulta que me hizo un señor tras la conferencia que di en el Centro de Jubilados,  AJAM el mes pasado (22-03) sobre “estilos de vida y envejecimiento”, sobre la seguridad y eficacia de  un preparado polivitamínico de libre dispensación en un supermercado. En concreto el preparado contenía un complejo de vitamina B (B1, B6, B12) y magnesio.
Mi contestación fue que si no es necesario no es preciso suplementarse con vitaminas y que algunas en exceso pueden ser contraproducentes, y que no era el caso de las del grupo B, pues se eliminan por la orina.
El magnesio, del que hablamos hace algunos años  (Es Diari17-01-2017) sin embargo, aun teniendo muchas propiedades, en exceso no queda claro que pudiera ser contraproducente. Mi consejo fue que acudiera a su médico de familia y que le determinara dichos componente para hacerse una idea de cómo se encontraba y decidir.

Y el otro motivo, como si pareciera una contradicción, es la publicación de un estudio de Khawlah Alateeq et al el mes pasado en Eur J Nutr que relaciona los niveles de magnesio con el volumen del cerebro y menores lesiones a nivel de la sustancia blanca.

Como vimos entonces, Es Diari.17-01-2017: 18,  el magnesio es un mineral esencial para las reacciones metabólicas de las células de la mayoría de tejidos del cuerpo, de modo que influye en el sistema nervioso, en el corazón,  músculos, huesos ...y lo adquirimos a partir del consumo de alimentos como los frutos secos, legumbres y alimentos integrales... 

El complicado devenir del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El complicado devenir del tratamiento de la enfermedad de  Alzheimer

A final del año pasado la agencia americana  la  US Food and Drug Administration (FDA) aceleró la aprobación de un fármaco, que aunque no novedoso (existían otros de su familia) daba resultados prometedores en la cura de la enfermedad de  Alzheimer; se trataba del lecanemab, un anticuerpo monoclonal que era capaz de reducir el acúmulo de las placas β-amiloides y los ovillos neurofibrilares en el cerebro, elementos éstos causantes de la alteración cognitiva inicial y de la demencia en personas con esta enfermedad. Se abría, por tanto, un tratamiento esperanzador.

Y si bien es cierto que no era una familia nueva, pues ya se conocía otro fármaco, el donanemab de esta familia, que ya había demostrado algunos beneficios en la pérdida de cognición  y la capacidad de desarrollar actividades diarias en estos enfermos; el  lecanemab, sin embargo, lo superaba, así que sus resultados se consideraron importantes, de modo que la noticia se difundió en los medios de comunicación (personalmente lo recogí en mi blog personal “Qui pro quo”) como un momento histórico en el tratamiento de esta enfermedad, aunque, hay que decir que sus efectos clínicos reales fueron leves y no exentos de efectos secundarios, y todo ello a un precio prohibitivo. Es decir, hubo mucho ruido pero, lamentablemente, pocas nueces. Si que es cierto que se consolidó una familia  interesante y un campo de estudio que puede dar de sí en el futuro.

Y este es un poco el problema del tratamiento del la enfermedad del  Alzheimer hasta el momento, que los beneficios de las medicinas aconsejadas son escasos y a veces los efectos secundarios  y el coste  del fármaco podrían aconsejan su retirada en ciertos pacientes. 

No quiero aburrirles con nombres, pero siendo ésta una enfermedad sin cura posible, el tratamiento hasta el momento se reduce a pocos fármacos, a los conocidos como los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, la galantamina o la rivastigmina) y la memantina, que tratarían los síntomas de la enfermedad al corregir el déficit bioquímico de ciertos neurotrasmisores en el cerebro retrasando la evolución de la enfermedad. Ahora bien, no la detienen ni la curan, de modo que su efectividad (mejora de la cognición)  y sus efectos adversos (generales como pérdida de peso, gastrointestinales.. y locales a nivel mental) en ocasiones no justificarían su prescripción. 

Esta afirmación que hago no es gratuita y expresada por  un médico de familia, pues ya hace tiempo que la American Academy of Neurology (2018) era de esta posición, al tiempo otros grupos como la Comisión de Lancet (2020) en su “Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report” o la Cochrane (2021).. aunque valoraban  sus beneficios eran cautos en las indicaciones de su prescripción. 

Unas cautelas que estaban en consonancia con  la sociedad de geriatría americana, la American Geriatrics Society's que en su campaña de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales”  Es decir, que dado que los beneficios limitados de estos fármacos, el hecho de tener efectos secundarios y ser una medicación costosa, y básicamente para el inicio de la enfermedad, exigiría una evaluación periódica que valorara el coste/beneficio de su mantenimiento. 

Algo que en nuestros sistema en buena medida colapsado no es fácil de garantizar y más pensando que se trata de una enfermedad larga y crónica, que exigirá múltiples controles y que al final el beneficio de estos fármacos será básicamente a corto plazo tanto en la memoria como en el mantenimiento de las actividades de la vida diaria. Pues, a medio o largo plazo su acción sobre la calidad de vida de estos pacientes, lo que más preocupa que a las familias, es  poco destacable.

En fin, queda un largo camino por recorrer.

Mateu Seguí Díaz
médico de familia
Es Castell

Seguí Díaz M. El complicado devenir del tratamiento de la enfermedad de  Alzheimer  . Es Diari. 24-02-2023: 32
https://www.menorca.info/opinion/blogs/2023/03/03/1892813/complicado-devenir-del-tratamiento-del-alzheimer.html

Christopher H. van Dyck, Chad J. Swanson, Paul Aisen, Randall J. Bateman, Christopher Chen, Michelle Gee, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM November 29, 2022 DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

G Caleb Alexander, Scott Emerson, Aaron S Kesselheim. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA . 2021 May 4;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854. DOI: 10.1001/jama.2021.3854

Mark A Mintun , Albert C Lo , Cynthia Duggan Evans , Alette M Wessels , Paul A Ardayfio, Scott W Andersen , et al Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med . 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13.7 DOI: 10.1056/NEJMoa2100708

Mauricio Wajngarten. Does Evidence Support Pharmacologic Treatment for Dementia?. Perspective -Medscape Neurology January 30, 2023

La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La demencia es una patología frecuente en la diabetes tipo 2 (DM2) llegando según algunos autores a duplicar su prevalencia frente a individuos sin esta anormalidad metabólica. En este sentido, el año pasado en el blog de la redGDPS comentamos un estudio de Tang X et al sobre la relación entre la diabetes tipo 2 (DM2) y la demencia, fuera vascular o tipo enfermedad de Alzheimer (EA) y su relación o no con la utilización de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En este caso se trataba de un estudio prospectivo observacional sobre individuos mayores de la Veterans Health Administration (VHA) entre 2001 y 2017 y los fármacos analizados fueron las sulfonilurea (SU) o las glitazonas (GTZ, en EEUU también esta comercializada la rosiglitazona) frente a pacientes tratados con metformina (MET), como comparador activo.
Del seguimiento de 559.106 individuos (edad media de 65 años, y HbA1c media de 6,8%), se destaco un mayor riesgo en los grupos de SU y de GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) frente a la MET (6,2 casos por 1000 personas-año). Sin embargo, al año las GTZ en monoterapia generaron una reducción de riesgo del 22% de demencia (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81),  un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de demencia vascular (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). 

*Hoy comentamos un artículo publicado hace escasos días en Neurology por en Junghee Ha et al sobre la pioglitazona (PIO), la única GTZ comercializada en Europa, en pacientes con historia de accidente cerebrovascular (AVC) y su comportamiento en la reducción o no del riesgo de demencia. La PIO por su parte tiene un buen comportamiento en la prevención del AVC, como conocemos.

Se trata de un estudio longitudinal sobre individuos con DM provenientes de una cohorte del Korean National Health Insurance Service (KNHIS) entre el 2002-2017 en los que se investigó la posible asociación entre la utilización de PIO y los casos incidentes de demencia en pacientes nuevamente diagnosticados de DM2. Para ello se aplicó un modelo estadístico multiestado que evaluó los efectos de un AVC incidente en la asociación entre la utilización de la PIO y la demencia.

En total se identificaron a 91.218 individuos mayores de 50 años con un diagnóstico reciente de DM2 que no presentaban demencia. De éstos 3.467 estaban en tratamiento con PIO.

Durante una media de 10 años el 8,3% de los pacientes tratados con PIO desarrollaron demencia frente a un 10% de los que no. Así la utilización de la PIO se asoció con una reducción del riesgo de demencia cuando se lo compara con la no utilización, siendo la tasa de riesgo aleatoria en forma de hazard ratio (HR) de 0,84 (IC 95% 0,75-0,95). 

La reducción del riesgo de demencia fue mayor entre los pacientes con una historia de enfermedad coronaria, HR 0,46 (IC 95% 0,24-0,90, o AVC HR  0,57 (IC 95% 0,38-0,86), antes de debutar con DM. 
La incidencia de AVC, como era conocido, también se redujo con la PIO, HR 0,81 (IC 95%  0,66-1,00). 

Sin embargo, si el AVC se desarrolló durante el período de utilización de la PIO no se observó una reducción del riesgo demencia HR 1,27 (IC 95% 0,80-2,04).

Según este estudio la utilización de la PIO reduce el riesgo de demencia alrededor de un 16% en un período medio de 10 años en pacientes con DM2 reciente frente a aquellos que no tomaban este ADNI, pero con una potencia superior si existiera una patología cardiovascular previa, fuera  una historia de AVC o coronaria previa en los que esta reducción subiría a 43 y 54% respectivamente.
La dosis respuesta se demostró en aquellos pacientes que los que la dosis acumulada fue mayor pues se relacionó con un menor riesgo de demencia HR 0,72 (IC 95% 0,55 – 0,94).

Con todo, aunque ya son diversos los datos que demuestran las bondades de la PIO en el AVC isquémico y la demencia, este estudio es observacional con lo que se necesitarían más datos para establecer recomendaciones sobre su uso habida cuenta sus remotos pero comprobados efectos secundarios en forma de aumento de peso,  insuficiencia cardíaca, fracturas o cáncer de vejiga.

En este sentido, se ha apuntado que  la irrupción de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) podría contrarrestar estos inconvenientes al tener un buen comportamiento CV y un bajo riesgo de demencia. Fármacos que podrían utilizarse asociados aunque faltan datos al respecto. 

Junghee Ha, Dong Woo Choi, Kim, Keun You Kim, Chung Mo Nam, Eosu Kim. Pioglitazone Use and Reduced Risk of Dementia in Patients With Diabetes Mellitus With a History of Ischemic Stroke.  Neurology . 2023 Feb 15;10.1212/WNL.0000000000207069. doi: 10.1212/WNL.0000000000207069. Online ahead of print.

Megan Brooks. Diabetes Drug Tied to Lower Dementia Risk. News- Medscape Medical News. February 16, 2023

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

El lecanemab, otro anticuerpo monoclonal en la cura del Alzheimer

El lecanemab, otro anticuerpo monoclonal en la cura del Alzheimer

Esta mañana me he levantado con un artículo del BBC news de James Gallagher sobre la finalización de un estudio, que ha sido publicado estos días en el New England Journal of Medicine y al mismo tiempo presentado en la Clinical Trials on Alzheimer's Disease conference, celebrada en San Francisco, sobre el tratamiento de la enfermedad de  Alzheimer (EA) en fase inicial con un nuevo anticuerpo monoclonal el Lecanemab.

Hace un año ya hablamos de este tipo de fármacos que van más allá de enlentecer la evolución de la EA (los inhibidores de la colinesterasa) actuando sobre la causa y con ello “curando” de alguna manera la EA. La idea, como vimos, es generar fármacos que actúen sobre la acumulación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro que al final  son los causantes de la alteración cognitiva inicial y de la demencia al final de proceso. 

El problema de estos nuevos fármacos tiene que ver con criterios de efectividad (mejora de la cognición), de efectos adversos (generales y locales a nivel mental), incertidumbre futura  y a que coste (fármacos caros). Todo ello hace que precisen un diagnóstico preciso y un seguimiento de los pacientes.

¿Es bueno beber té negro?

¿Es bueno beber té negro?

Sobre las propiedades beneficiosas del café, hemos hablado en alguna ocasión (Es Diari  19-09-2017), del té algo menos, o no directamente, solo como parte de los antioxidantes en la dieta (Es Diari 7 de agosto de 2022), y tal vez por que no es un alimento tan consumido en nuestra sociedad hispana como aquel, sin embargo ambos comparten muchos elementos que los hacen muy útiles en la prevención de diversas enfermedades e incluso en la reducción de la mortalidad. La realidad, al menos en el mundo anglosajón (donde hay más estudios), es que el consumo de té estaría relacionado con el del café, que en algún estudio lo ha cuantificado de hasta un 70%. 

O sea que quien consuma café también consumiría té lo que hace que su análisis por separado no siempre es fácil.
Ambos alimentos comparten a la cafeína, aunque la cantidad es más reducida en el té que en el café,  y diferente según el tipo de té y el procesado del mismo. Hay menos en el té amarillo y blanco y más en el té negro (60-90 mg).  Sin embargo, lo importante, lo que realmente influye en la salud, es la cantidad de sustancias antioxidantes del mismo, unas sustancias que como vimos (Es Diari 7 de agosto de 2022) tendría propiedades antiinflamatorias, antifibróticas, y anticarcinogénicas (contra el cáncer). 

Alcohol y cerebro

Alcohol y cerebro

El hábito de beber bebidas alcohólicas está muy arraigado en el mundo, y si bien es cierto que sus efectos sobre la salud estarían relacionados con la cantidad de éstas bebidas ingerido, cada vez más se publican estudios en los que con cantidades mínimas, una sola consumición diaria, ya se aprecian diferencias en términos de salud con aquellos individuos que no beben, que son abstemios.

En general este hábito está relacionado con enfermedades hepáticas (cirrosis), oncológicas (cáncer de mama, colon…), cardiovasculares (accidente vásculo-cerebral,…) pero también se las ha relacionado con los accidentes, de tráfico, laborales...e incluso con algunas infecciones (tuberculosis, por ejemplo).

Si que es cierto, que por el contrario, y aunque parezca una contradicción, la ingesta de una poca cantidad de alcohol diario está relacionada con presentar un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares. 

En general las Guías de Práctica Clínica (GPC) que utilizan los médicos  van de recomendar evitar la ingesta de alcohol a poner un umbral a partir del cual su consumo aumenta el riesgo para la salud y que varía según el sexo, entre 10 a 52 gramos de alcohol al día en varones y de 8 a 42 gramos en mujeres, aunque es habitual hacerlo según la cantidad consumida a la semana entendiendo, recomendando éstas, que existan días que no se consuma este alimento. En este sentido se admite (para entendernos) como una unidad de alcohol  es aquella que corresponde a 10 gr de esta sustancia, lo que es la cantidad contenida en un vaso pequeño de vino (100 ml) o en  375 ml de cereza (una mediana)  o en 30 ml de licor (un chupito de whiski...).

Un estudio reciente publicado en Lancet a partir de los datos del  Global Burden of Disease Study 2020 sobre el consumo en 204 países entre 1990-2020 y analizando 22 objetivos de salud en individuos entre 15-95 años, y estimando la cantidad mínima de alcohol (CMA) que correspondería a la situación de abstemio (si esto es posible) a partir de la cual el alcohol haría daño a la salud,  , algo que por otra parte depende de la edad del individuo, el sexo, la situación geográfica.., mostraron como, si bien es cierto en términos de mortalidad  el consumo de alcohol tendría una curva en “J” (mejora con poca dosis y aumenta a medida que se consume), estos resultados variaban según el parámetro de salud estudiado.

Unos resultados, que como hemos dicho se relacionan básicamente con la edad de los individuos y dependiendo de las regiones o países estudiados. Y es que el riesgo de consumo moderado sería de 0 en individuos jóvenes (entre los 15-39 años) en cualquier lugar del mundo pero se iría incrementando con la edad a medida que aumenta el riesgo de las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y del cancer. Con todo, concluyen que la relacion entre el consumo moderado de alcohol y la salud es complicada, pues podría ser beneficioso en ciertas enfermedades como las cardiovasculares al tiempo que empeoraría otras incluso con consumos mínimos, como en el cancer.

Sin embargo los datos sobre efecto del alcohol y el cerebro, que es sobre lo que hablaremos,  sobre las llamadas enfermedades neurodegenerativas (la enfermedad de Parkinson –EP-, o la enfermedad de Alhzeimer –EA, por ejemplo), no se ha escrito mucho, lo más conocido tiene que ver con las repercusiones en grandes bebedores, algo por otra parte, de todos conocidos. Si que existen datos sobre lo que llaman  un consumo excesivo (alcohol use disorder), que definen a aquel consumo superior a  21 unidades semanales (más de dos consumiciones al día),  y que entienden ya sería neurotóxico para el cerebro, aunque los resultados de los distintos estudios no son homogéneos. 

Repasaremos algunos estudios recientes.

Un estudio realizado en Francia (Schwarzinger M et al, 2018) analizando los datos de  31,6 millones de ciudadanos encontró que el consumo moderado estaba asociado con un riesgo aumentado de demencia, incluída la EA. Y en un estudio sueco (Eriksson AK et al, 2013) en  602, 930 ciudadanos durante un seguimiento de 13 años de media también un riesgo aumentado de EP. Un estudio inglés (Weyerer S et al, 2011) durante de 30 años sugirió como un consumo entre moderado y alto de alcohol (14-21 y superior a 21 U/semana) incrementaba el riesgo de producir la atrofia de ciertas partes del cerebro (hipocampo)...
Como contrapunto, un estudio alemán como el de Weyerer S  et al (2011) se mostró en sentido contrario, pues no demostraron que el alcohol se asociara con mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa, fuera demencia y EA; aunque el período de seguimiento fue corto, de 3 años.

Y por último, otro estudio más reciente y durante mayor tiempo de Pengyue Zhang et al en EEUU (2007-22) a partir de datos de aseguradoras privadas y relacionando  a 129182 consumidores excesivos de alcohol frente a 129182 controles (abstemios) el consumo excesivo de alcohol  se asoció a un mayor riesgo de EA y de EP, aunque con riesgos distintos según las razas; mayor riesgo de EA en los pacientes hispanos al tiempo que solo pudieron relacionar el mayor consumo de alcohol con la EP en aquellos individuos de raza blanca.

Podemos concluir que el alcohol es un neurotóxico para el cerebro incluso en dosis bajas, que sus efectos se manifiestan a largo plazo y que no podríamos asegurar que existiera una dosis de consumo tan pequeña que en este sentido fuera inocua para este órgano. 

Así que, si queremos mantener a nuestro cerebro sano, no bebamos bebidas alcohólicas.

Mateu Seguí Díaz
médico de familia

Seguí Díaz M. Alcohol y cerebro . Es Diari MENORCA. 29-08-2022:32  https://www.menorca.info/

GBD 2020 Alcohol Collaborators. Population-level risks of alcohol consumption by amount, geography, age, sex, and year: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2020. Lancet . 2022 Jul 16;400(10347):185-235. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00847-9. PMID: 35843246 DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00847-9

Pengyue Zhang, Howard Edenberg, John Nurnberger, Dongbing Lai, Feixiong Cheng, Yunlong Liu. Alcohol Use Disorder Is Associated with Higher Risks of Adverse Brain Outcomes. Medrxiv 2022 doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.04.22274661

Deborah L. Ungerleider, MD. Alcohol Use Disorder and the Risk of Neurodegenerative Diseases. Medscape May 12, 2022

 Zhang R, Shen L, Miles T, et al. Association of Low to Moderate Alcohol Drinking With Cognitive Functions From Middle to Older Age Among US Adults. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e207922.

Schwarzinger M, Pollock BG, Hasan OSM, Dufouil C, Rehm J, QalyDays Study G. Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008-13: a nationwide retrospective cohort study. Lancet Public Health. 2018;3(3):e124-e132.

Eriksson AK, Lofving S, Callaghan RC, Allebeck P. Alcohol use disorders and risk of Parkinson's disease: findings from a Swedish national cohort study 1972-2008. BMC Neurol. 2013;13:190.

 Weyerer S, Schaufele M, Wiese B, et al. Current alcohol consumption and its relationship to incident dementia: results from a 3-year follow-up study among primary care attenders aged 75 years and older. Age Ageing. 2011;40(4):456-463.

Los antioxidantes y el cerebro

Los antioxidantes y el cerebro

Últimamente se publican muchos estudios relacionados con la prevención de la demencia, de la enfermedad de Alhzeimer (EA); un tema que ha pasado de no saberse a ciencia cierta cuál es su origen y que por tanto no tenía una prevención posible, a  poder actuar sobre  todo tipo de factores modificables de su evolución y de que los que hemos hablado en anteriores escritos.

Desde los estilos de vida, como dieta y ejercicio a los factores cardiovasculares (hipertensión arterial, colesterol, diabetes..) pasando por todas aquellas causas mentales predisponentes y sus tratamientos.

Sobre la dieta y el declive cognitivo debido a la edad, y como causa de demencia, hemos hablado en distintas ocasiones (fibra, probióticos..) y ahora lo volvemos a hacer pero desde otro aspecto, las sustancias o nutrientes antioxidantes de los alimentos.

Los antioxidantes se han puesto de moda, aunque en general, en mi opinión, existe un cierto desconocimiento al respecto. Se tratarían de sustancias que evitan o retrasan la oxidación de ciertos  componentes celulares, sean proteínas, lípidos, o ácidos nucleicos. 

La oxidación no sería más que un fenómeno natural por el que se producen radicales en cadena que son capaces de dañar las células; y por su parte, los antioxidantes son sustancias capaces de inhibir,  prevenir este proceso degenerativo. De ahí que serían sustancias reductoras, del tipo polifenoles …que los encontraríamos en el café, el té, el aceite de oliva, de semillas, el tomate, las frutas, especialmente los cítricos -naranjas-, el vino tinto, el ajo,  brócoli, berenjena, jengibre, perejil, cebolla, los cereales integrales..

De ahí que por su mecanismo de acción se ha pensado que podrían ser útiles para prevenir procesos neurodegenerativos como la demencia.

En este aspecto el tema de los antioxidantes ya se había estudiado en el riesgo de contraer cataratas por Rautiainen S et al (JAMA Ophthalmol. 2013); entendiendo que los factores que podía aumentar el riesgo de oxidación de los lípidos y proteínas del epitelio de la lente del cristalino (rayos ultravioleta, tabaco, …) aumentarían el riesgo de cataratas y el consumo de estas sustancias, por contra,  podía prevenirlo.  En éste estudio se siguieron a 30.607 mujeres suecas  (mayores de 49 años) durante  7,7 años de media y mediante encuestas se calculó la “capacidad  antioxidante de la dieta” (CAD) mostrando como el consumo de antioxidantes estaba inversamente asociado con el riesgo de presentar cataratas. 

Según este estudio, los alimentos que principalmente contribuyeron al CAD  fueron las frutas y los vegetales (44,3%), los cereales integrales (17,0%), y el café (15,1%).
Sin embargo, para prevenir los trastornos cognitivos o la demencia el tema no quedaba claro. 

Así evaluaciones ad hoc (Devore EE et al, 2013)  sobre la influencia de la CAD en general en relación con el riesgo de demencia y de accidentes vásculocerebral (AVC, “atac de gota”) en  5.395 personas mayores de 55 años de una cohorte danesa del  Rotterdam Study (empezó el 1990) no predijo el riesgo de padecer AVC o demencia. En este estudio las cantidades de antioxidantes se calcularon utilizando la Antioxidant Food Table publicada por el Institute of Nutrition Research de la Universidad de Oslo, y fueron cribadas mediante un test al efecto cada 3-4 años durante un tiempo medio de 13,8 años. Según este estudio, de todos los alimentos, los que contribuyeron con mayor poder antioxidante se encontraba el café y el té. 

Otras cohortes como la del US Nurses' Health Study, tampoco pudieron demostrar que los antioxidantes mejoraran la función cognitiva del anciano.

Hoy como contrapunto traemos un estudio de May A. Beydoun et al publicado en Neurology  hace escasos días, y el primero de este estilo que evalúa (leemos) un determinado tipo de antioxidantes (carotenoides) pero en la sangre de individuos adultos americanos de edad media (al menos 45 años) de la famosa encuesta periódica de salud americana el National health and Nutrition Examination Surveys (NHANES III) (1988-1994). 

Se estudiaron los niveles de luteína+zeaxantina por un lado y la β-criptoxantina por otro.
La luteína y la zeaxantina son unos pigmentos amarillos encontrado en la yema de huevo y  en ciertas plantas de hojas verdes, en los pimientos rojos, las coles, repollo, lechuga, espinacas, maíz, mostaza, kiwis.. Y la criptoxantina también está de forma natural en algunas frutas y verduras, y responsable del tono naranja de frutas como naranjas, papaya, mandarinas y caquis.

Tras 16-17 años de seguimiento medio de 7.283 personas de entre 45-90 años al inicio del estudio se demostró que los niveles de luteína+zeaxantina se asociaron con un menor riesgo de padecer demencia por cualquier causa en mayores de 65 años incluso ajustado por los estilos de vida pero atenuado según el estatus socioeconómico. A la vez se encontró una relación inversa con los niveles de β-criptoxantina sérica.
Según este estudio la demencia por cualquier causa, no solo la EA,  estaría inversamente asociada con los niveles de antioxidantes carotenoides  (luteína+zeaxantina y β-criptoxantina) séricos en personas mayores de 65 años. 

Así que hay que comer  verduras de hojas verdes y frutas como naranjas, papaya, mandarinas y caquis y no olvidar las yemas de huevo, que aunque tienen colesterol (en personas sanas una diaria no es contraproducente) son una buena fuente de luteína, buena para los ojos y el cerebro.

Mateu Seguí Díaz
médico de familia 

PS.- existe un post en el blog "opinión sanitaria" en el que añado alguna evidencia más reciente 

Seguí Díaz M. Los antioxidantes y el cerebro. Es Diari MENORCA. 22-05-2022:32  https://www.menorca.info/

May A. Beydoun, Hind A Beydoun, Marie T. Fanelli-Kuczmarski, Jordan Weiss, Sharmin Hossain, Jose Atilio Canas,  et al. Association of Serum Antioxidant Vitamins and Carotenoids With Incident Alzheimer Disease and All-Cause Dementia Among US Adults. Neurology  May 4, 2022, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200289

Babak Hooshmand, Miia Kivipelto. Antioxidants and dementia: more than meets the eye.  EDITORIAL. Neurology. May 4, 2022, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200718

Devore EE, Feskens E, Ikram MA, Heijer TD, Vernooij M, Lijn FV, Hofman A, Niessen WJ, Breteler MM.Total antioxidant capacity of the diet and major neurologic outcomes in older adults. Neurology. 2013 Mar 5;80(10):904-910. Epub 2013 Feb 20.

Rautiainen S, Lindblad BE, Morgenstern R, Wolk A. Total Antioxidant Capacity of the Diet and Risk of Age-Related Cataract: A Population-Based Prospective Cohort of Women. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 26. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.6241. [Epub ahead of print]

El consumo de alcohol y enfermedades neurodegenerativas

El consumo de alcohol y enfermedades neurodegenerativas

Sobre el alcohol y las enfermedades neurovegetativas no se ha escrito mucho más que los datos clínicos conocidos de grandes bebedores y por todos conocidos. Sin embargo, el consumo de alcohol como parte integrante de nuestra alimentación es bastante común; así según datos de EEUU entre el 2017-19 el 40% de los ciudadanos de aquel país consumían alcohol de forma habitual y el 13% lo hace en exceso de forma puntual o crónica, y con una tendencia temporal ascendente. 

Existen datos de que el consumo excesivo (alcohol use disorder), más de 21 unidades semanales,   sería neurotóxico para el cerebro aunque los resultados de los distintos estudios no son homogéneos.

Un estudio francés sobre 31,6 millones de ciudadanos de aquel país mostró un riesgo aumentado de demencia incluída la enfermedad de Alzheimer (EA),  hazard ratio [HR] 3,34, p inferior a 0,0001. Según el Lancet Commission on Dementia Prevention, Intervention, and Care (2020) el consumo excesivo de alcohol (más de 21 U semanales) se consideraría un factor de riesgo de demencia. A su vez también aumenta el riesgo de enfermedad de Parkinson (EP) según un estudio sueco en 602, 930 ciudadanos durante un seguimiento de 13 años de media,  HR 1,38, p inferior a 0,0001 (9). Y un estudio inglés en un seguimiento de 30 años mostró como un consumo entre moderado y alto de alcohol (14-21 y superior a 21 U/semana) incrementa el riesgo de presentar atrofia del hipocampo (10), OR superior a 3,4 (p inferior a 0,007).

Hay que indicar que existen estudios en sentido contrario (Weyerer S  et al) o que no asociaría con ningún riesgo e incluso que se reduciría el riesgo de enfermedad neurodegenerativa, como mostró un estudio Alemán a 3 años en los que el consumo de alcohol redujo el riesgo global de demencia HR 0,71 (p 0,028) y de EA HR 0,58 (p 0,013) [11] y otros realizados en EEUU; lo que plantea una cierta inquietud a la hora de dar consejos. 

En un estudio retrospectivo reciente  (2007-20), que es el que nos ha llevado a escribir este post,  realizado en EEUU sobre datos de  OPTUM Clinformatics con datos de aseguradoras privadas y de Medicare Advantage y estudiando el consumo excesivo con la EA y la EP, mostró como relacionando  a 129 182 consumidores excesivos de alcohol frente a 129,182 controles  según edad, sexo, raza y características clínicas y tras ajustarlo por covariantes y consumo excesivo de alcohol,  éste se asoció a un mayor riesgo de EA, siendo el riesgo según hazard ratio ajustado (HR) de 1,80 (IC 95% 1,71-1,91, p inferior a 0,001 en varones y de HR 1,78 (IC 95% 1,68-1,90, p 0,001) en mujeres; y refiriéndonos al a EP el HR fue de  1,42 (IC 95% 1,32-1,52, p inferior a 0.001) en varones y de HR 1,49, (IC 95% 1,32-1,68 p 0,001) en mujeres.  

Según razas, los pacientes hispanos frente a los negros o blancos anglosajones tuvieron un mayor riesgo de EA en ambos sexos HRs ≥1,58 (Ps≤ 0,001); y solo se relacionó el mayor consumo con la EP en la raza blanca; HR 1,45 (IC 95% 1,33-1,57, p inferior a 0.001) en varones  y HR1,55 (IC 95% 1,36-1,77, p inferior a 0,001) en mujeres.

En conclusión según este estudio retrospectivo sobre población de EEUU el consumo excesivo de alcohol está relacionado con a EA y solo en la población blanca en la EP.

Pengyue Zhang, Howard Edenberg, John Nurnberger, Dongbing Lai, Feixiong Cheng, Yunlong Liu. Alcohol Use Disorder Is Associated with Higher Risks of Adverse Brain Outcomes. Medrxiv 2022
doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.04.22274661

Deborah L. Ungerleider, MD. Alcohol Use Disorder and the Risk of Neurodegenerative Diseases. Medscape May 12, 2022

 Zhang R, Shen L, Miles T, et al. Association of Low to Moderate Alcohol Drinking With Cognitive Functions From Middle to Older Age Among US Adults. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e207922.

Schwarzinger M, Pollock BG, Hasan OSM, Dufouil C, Rehm J, QalyDays Study G. Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008-13: a nationwide retrospective cohort study. Lancet Public Health. 2018;3(3):e124-e132.

Eriksson AK, Lofving S, Callaghan RC, Allebeck P. Alcohol use disorders and risk of Parkinson's disease: findings from a Swedish national cohort study 1972-2008. BMC Neurol. 2013;13:190.

 Weyerer S, Schaufele M, Wiese B, et al. Current alcohol consumption and its relationship to incident dementia: results from a 3-year follow-up study among primary care attenders aged 75 years and older. Age Ageing. 2011;40(4):456-463.

¿Se puede revertir la demencia?

¿Se puede revertir la demencia?

Hablar de reversión es sinónimo de hacerlo de “curación” lo que en el caso de la demencia es a día de hoy imposible. De modo que el título de este artículo no sería correcto. 

Si que conocemos muchos factores pudieran modificar la progresión a la demencia en aquellos pacientes que se encuentran en un estado previo, o aquellas situaciones mentales conocidas como  trastorno cognitivo leve (TCL), y es justamente ahí cuando podemos retrasar o incluso revertir el proceso a personas digamos que “normales”.

Revisiones de estudios publicados (metaanálisis), como el de Cooper C et al de hace algunos años (2015) mostró como la diabetes (DM) incrementaría el riesgo de transformación de la  TCL a demencia, pero su buen control reduciría este riesgo. Sin embargo, en dicha revisión no se encontró que los niveles colesterol, la hipertensión arterial, el consumo moderado de alcohol o el tabaquismo pudieran considerarse como predictores de conversión del TCL a demencia. Si, por su parte, el consumo de la dieta mediterránea, que reduciría el riesgo de  transformación a la enfermedad de Alzheimer (EA). Y el ejercicio físico (Head D et al, 2012), que por diversos mecanismos que afectarían a la plasticidad neuronal (cambios en el cerebro) y a la  mejora de los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión...), incluso en aquellos pacientes predispuestos (portadores del gen de la apolipoproteína E -APOE) sería un factor protector.

Otro aspecto distinto, sería la sintomatología neuropsiquiátrica, la depresión... o el alto consumo de alcohol que si predecirían la conversión de la TCL en demencia.

Sin embargo, sorprendentemente no encontraron entonces si el nivel educacional tuviera algo que ver con los cambios que se pudieran producir en este tipo de personas.

La viagra y la enfermedad de Alzheimer

La viagra y la enfermedad de Alzheimer

Existen fármacos utilizados por una indicación inicial básicamente relacionada con sus propiedades fisiopatológicas pero que con el uso, con el tiempo, acaban prescritos para otras patologías. Incluso existen fármacos que se han descubierto sus propiedades como inicialmente efectos secundarios de aquellos que se estaban investigando para otra indicación. Uno de los clásicos es el sindenafilo (el popularmente conocido como “Viagra”) que estudiado como vasodilatador vascular acabó siendo el primero y más conocido medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil. 
Sin embargo, años después, este mismo,  ha sido uno de los escasos fármacos con la indicación para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, una rara enfermedad con pocos remedios efectivos.

El comentario de hoy tiene que ver con una nueva propiedad de este fármaco que hará felices a muchos pacientes mayores y no tanto a la administración que tiene que costearlo si al final estor primeros datos se confirman.
Y es que existen enfermedades sin tratamientos efectivos sobre la causa de éstas, solo paliativos o que tratan los síntomas, como en la enfermedad de Alzheimer (EA). Y es que no existen fármacos aprobados para reducir las conocidas como proteínas betamiloides y Tau en el cerebro, cuya acumulación son la causa del la EA. Existen tratamientos pero ninguno ha demostrado su superioridad en los estudios que hasta el momento se han realizado. 

El ejercicio físico y la depresión en el anciano

El ejercicio físico y la depresión en el anciano

En ocasiones hemos hablado del ejercicio físico y su relación con la depresión. Lo comentamos hace algunos años (Es Diari 27-10-2017) a raíz de un estudio que se publicó en la revista American Journal of Psychiatry; se trataba del estudio HUNT (Health Study of Nord-Trøndelag County) sobre una población de 33.908 adultos “sanos” del condado de Trøndelag norte (Noruega), que con un seguimiento entre el 1984 y el 1986 o una duración media de  11 años, demostró como no practicar ningún ejercicio físico incrementaba hasta en un 44% el riesgo de desarrollar algún tipo de depresión cuando se les comparaba  con aquellos ciudadanos que al menos lo practicaban 1-2 horas a la semana. 

Se trataban de ejercicios aeróbicos al aire libre (caminar, correr, e ir en bicicleta…). Según los datos analizados   estimaban los autores que el 12% de los futuros casos de depresión se podrían prevenir si se realizara al menos una hora de actividad física a la semana.
Algo parecido también comentamos a raíz de una revisión sistemática de la evidencia de  Gordon BR et al publicado en  JAMA Psychiatry, sobre los ejercicios de resistencia (levantamiento de pesos, ejercicios de fuerza...) (Es Diari 22-03-2019) llegando a la conclusión que por cada 4 individuos que realizaran estos ejercicios físicos uno de ellos prevendría los síntomas de la depresión, lo que no estaba mal.

Con ello quedaba claro que el ejercicio físico es un método eficaz para prevenir y tratar la depresión.

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de  Alzheimer

Sobre la demencia y en concreto la enfermedad de Alzheimer (EA) hemos hablado en multitud de ocasiones. Hemos comentado como los fármacos utilizado en la actualidad para el manejo de este enfermedad intentando alterar su evolución, como  los inhibidores de la colinesterasa, pudieran generar más riesgos de efectos secundarios que beneficios cognitivos reales; aún así comentamos como el diagnóstico de esta enfermedad lleva aparejado invariablemente la prescripción de alguna de estas sustancias por los especialistas que los atienden. 

La EA se caracteriza por la acumulación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro que son las causante del declinar cognitivo y de la demencia ulterior. 

 Los inhibidores de la colinesterasa utilizados en la actualidad como el único tratamiento posible y basado en la corrección  del déficit bioquímico, sean  el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina,  (Sheffrin M et al) al parecer generan una mayor pérdida de peso que los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Una situación física que se  relacionaría con alteración de la funcionalidad y la mortalidad, entre otras  morbilidades, comenta dicho metaanálisis. 

En algún post anterior comentábamos como la  American Geriatrics Society's (AGS) en su afán de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. De modo que si los objetivos  no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.” 

La realidad es que es difícil en nuestro tiempo manejar una enfermedad crónica fatal sin que no se le dé un tratamiento que altere su progresión, de modo que aún que exista evidencia estadística con una traducción mínima a nivel clínico se prescriben invariablemente.

Con todo, según criterios de coste (fármacos caros)/ eficacia (mejora de su cognición)/efectos adversos, no debieran prescribirse sin más criterio que el diagnóstico y sin hacer controles posteriores. 

En este aspecto comentamos unos nuevos fármacos con resultados esperanzadores cuya aparición no ha dejado de tener alguna polémica en este sentido. 

Se trata de los anticuerpos monoclonales humanos  IgG1 anti-Aβ monoclonal específicos  contra los oligomeros y fibrillas β-amiloides implicados en la génesis de la EA. En este sentido a final del año pasado (noviembre 2020) el comité de la  US Food and Drug Administration (FDA) revisió la seguridad y eficacia del  aducanumab.  En este sentido los dos estudios aleatorizados (ECA) ENGAGE y el  EMERGE en fase 3 con alta y bajas dosis de este fármaco frente a placebo finalizaron precozmente al no alcanzarse en un análisis intermedio los objetivos planteados, si bien es cierto que a dosis altas (1.638 pacientes) se alcanzó los objetivos primarios con significación estadística (22% de reducción frente a placebo, p 0,01).  Con todo, según la FDA se precisarían al menos dos ECA que demostraran la eficacia para aprobar su uso, aunque desde el 1997 es posible hacerlo con uno solo, de modo que el 7 de junio fue aprobado por vía de urgencias por este organismo para el tratamiento de la AE.

Otro fármaco de la familia el donanemab en fase 2º estudiado en personas con EA sintomáticas con  depósitos de amiloide por tomografia de emisión de positrones en 257  pacientes, 131 con  donanemab y 126 con placebo mostraron una diferencia en la escala Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale ( iADRS) de  3,20 (IC 95%  0,12 -6,27; p 0,04) a las 76 semanas, sin resultados en los  objetivos secundarios fuera  Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), la subescala de the 13-item del  Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), el  Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), y el famoso  Mini–Mental State Examination (MMSE), como cambios en la carga de amiloide o tau en el PET, que fueron pocos, 85,06 centiloides,  0,01 mayor con el donanemab que con el placebo.

Según éste el donanemab mejoraría la puntuación en la cognición y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria mejor que el placebo a las 76 semanas según el test aplicado, otros objetivos no se cumplieron.

La polémica, como toda la terapia del EA, tiene que ver con la aprobación de fármacos, como el caso del aducanumab con resultados significativos (reducción de la placa amiloide) pero de escasa o moderada relevancia clínica, así como su coste (elevado). En este sentido, el  donanemab mostró unos modestos beneficios en el declinar cognitivo y la capacidad de desarrollar actividades diarias.

Con todo, los nuevos fármacos demuestran que estamos lejos de  la cura del EA, que lo descubierto, si bien podría mejorar algunos aspectos, no mejora el pronóstico, unos cambios sin embargo a precios prohibitivos  (56.000 $ al año en el aducanumab).

G Caleb Alexander, Scott Emerson, Aaron S Kesselheim. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA . 2021 May 4;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854. DOI: 10.1001/jama.2021.3854

Mark A Mintun , Albert C Lo , Cynthia Duggan Evans , Alette M Wessels , Paul A Ardayfio, Scott W Andersen , et al Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med . 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13.7 DOI: 10.1056/NEJMoa2100708

William H. Hung. Alzheimer's Disease Treatment on the Horizon or False Dawn? Medscape. July 14, 2021

El donepezilo para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer incrementaría el riesgo de rhadomiolisis

El donepezilo para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer incrementaría el riesgo de rhadomiolisis


Hace escaso tiempo hablamos de que existen iniciativas para que los condroprotectores salgan de la financiación pública. En éste comenté como contrapunto, como fármacos con efectos secundarios demostrados y una eficacia moderada y no curativos como son los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer están sufragados por el erario público y suponen un importante pellizco en el presupuesto sanitario.
En diferente post años ha nos hicimos eco de recomendaciones y estudios sobre este tema,  como el de Sheffrin M et al  en base a los datos provenientes de la “National Veterans Affairs” americano que entre el 2007-10  mostró como los inhibidores de la colinesterasa, sean el donepezilo, la galantamina y o la rivastigmina, generaban una pérdida ponderal superior a los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Esta pérdida de peso se relacionaría con mayor morbilidad, alteración de la funcionalidad y mortalidad, señalaban.
Tiempo después nos hicimos eco de una nota a partir de la revista francesa Rev Prescrire que anunciaba que estos fármacos no sería reembolsables por el  Sistema de Salud Francés, pues la “Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS)” hacía algún tiempo que  había llegado a la conclusión de que los efectos de estos fármacos era insuficientes para poder ser financiados por erario público y solicitó la retirada de su financiación pública.
Pues aún teniendo una eficacia pequeña y transitoria son capaces de producir efectos secundarios graves, desproporcionados en los pacientes . Es decir se dejarían de reembolsar el  donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la memantina.
Como comentamos las recomendaciones del American Geriatrics Society's (AGS) dentro de la campaña de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") señalaba “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. Si el paciente empieza con dichos medicamentos y los objetivos del tratamiento no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.”
Abundando en el tema de los efectos secundarios traemos aquí algunos datos sobre un asunto que lleva coleando desde hace algún tiempo que es el del riesgo de rhabdomiolisis con la utilización del donepezilo.
Así en el CMAJ  se publica una investigación sobre el riesgo de ingreso en urgencias con el diagnóstico de rhadomiolisis asociado a la iniciación con donepezilo frente a otros inhibidores de la colinesterasa.
Se trata de un estudio retrospectivo realizado en Canadá, en Ontario, entre los años 2002-2017, en mayores de 66 años con una nueva prescripción de donepezilo, comparada con la rivastigmina o la galantamina.
El objetivo primario fue el ingreso en urgencias por este diagnóstico (códigos hospitalarios) dentro los 30 días tras la nueva prescripción. Se calcularon los riesgos aleatorios en forma de odds ratios (OR) según un sistema de regresión logística según el peso del tratamiento utilizando, calculado por  el sistema de “propensity scores”.
Se analizaron los datos de 220.353 pacientes con una edad media de los dos grupos de 81,1 años, y el 61,4% eran mujeres.
En este tiempo el donepezilo se asoció con un mayor riesgo de rhadomiolisis en comparación con la rivastigmina o la galantamina, 88 eventos en 152 300 pacientes [0,06%] frente a  16 eventos in 68. 053 patientes [0,02%]; OR ponderado  2,21 (IC 95% 1,52–3,22). 
Sin embargo, dichos episodios no fueron graves y no se precisó diálisis o ventilación mecánica.
Interpretan que en comparación con otros inhibidores de la colinesterasa (no existen casos con la rivastigmina o la galantamina) el donepezilo aumentaría el riesgo de rhadomiolisis dentro los 30 días tras iniciar el tratamiento. Con todo, la cantidad de pacientes afectados fue escasa.
Por regla general el donepezilo produce calambres musculares pero no rhadomiolisis.
Con todo desde el 2015 tanto US Food and Drug Association como la European Medicines Agency recomendaron actualizar los prospectos de esta sustancia con este riesgo potencial.
En general según las bases de datos de farmacovigilancia de Canada y  EEUU el riesgo de rhadomiolisis del donepezilo, según sus datos, en comparación con otros inhibidores de la colinesterasa llegaría a un  OR de 11,00 (IC 95% 10,39–27.41).
Resumiendo el riesgo de presentar rhadomiolisis tras la prescripción de donepezilo sería al menos el doble que utilizar otro inhibidor de la colinesterasa.
Hay que estar alerta delante sintomatología como dolor o debilidad muscular en este tipo de paciente que toman esta sustancia.

Fleet JL, McArthur E, Patel A, Weir MA, Montero-Odasso M, Garg AX. Risk of rhabdomyolysis with donepezil compared with rivastigmine or galantamine: a population-based cohort study. CMAJ. 2019 Sep 16;191(37):E1018-E1024. doi: 10.1503/cmaj.190337.

Megan Brooks. Alzheimer's Drug Linked to Potentially Serious Muscle Condition. Medscape September 19, 2019

"Médicaments de la maladie d'Alzheimer : enfin non remboursables en France !" Rev Prescrire 2018 ; 38 (416). 

Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, Steinman MA. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. J Am Geriatr Soc. 2015 Aug 3. doi: 10.1111/jgs.13511. [Epub ahead of print]

El control de la presión arterial y el riesgo de demencia y/o Enfermedad de Alzheimer

El control de la presión arterial y el riesgo de demencia y/o Enfermedad de Alzheimer

Hoy, a raíz de una comunicación a la Alzheimer's Association International Conference (AAIC) celebrada de en Chicago (EEUU) el año pasado sobre los resultados de un metaanálisis de 6 importantes cohortes prospectivas: el Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study; el Atherosclerosis Risk in Communities Study; el Framingham Heart Study; el Honolulu-Asia Aging Study; el Rotterdam Study; y el  3-C study, en el que se estudiaba la relación entre la terapia farmacológica antihipertensiva, la hipertensión arterial (HTA)  y la enfermedad de Alzheimer (EA) en personas ancianas, volvemos a hablar de los diferentes beneficios que pudieran aportar en este aspecto según los grupos farmacológicos.
Hemos hablado de cómo la HTA es un factor determinante de según qué tipos de demencias arterioscleróticas. Según comentamos al parecer la angiotensina II (ANGII) podría estar implicada en el metabolismo cerebral,  de tal modo que los bloqueadores de los receptores de la  ANGII (ARAII) podrían prevenir el deterioro cognitivo.
En un post anterior hablamos del estudio de Soto et al, sobre una cohorte prospectiva de ancianos con EA leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Para ello se hicieron evaluaciones bianuales mediante test que midieran el empeoramiento cognitivo, Mini-Mental State Examination (MMSE). Encontraron que analizando el subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los IECAs de manera continua o intermitente frente que a los que nunca habían utilizado estos antihipertensivos (498 -80,8%-)  la diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a  9,7 ± 0,4; P = 0.03. O sea eran beneficiosos.
En la comunicación que comentamos se analizaron los datos de presión arterial (PA) y de  la medicación antihipertensiva de 31.090 individuos de la comunidad mayores de 55 años sin síntomas de demencia que fueron seguidos durante 22 años y analizados mediante un sistema de efectos aleatorios proporcionales y ajustado por sistema de “propensity score” según factores de riesgo.
Se valoró la PA, se estratificó según ésta fuera una PA sistólica (PSA) ≥140 mm Hg o diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg, la PA basal normal independientemente de la utilización de medicación y el hecho de ser portador del genotipo APOE ԑ4 (del que hemos hablado en otras ocasiones).
En este tiempo 3.728 individuos desarrollaron demencia y 1.741 EA. Según éste, los individuos con una PA alta en tratamiento e independientemente de la clase de fármacos antihipertensivos utilizados, se redujo el riesgo de demencia por cualquier causa, hazard ratio [HR], 0,88 (IC 95% 0,79 – 0,98) y la EA HR, 0,85 (IC 95% 0,74 –0,99) frente a aquellos que no utilizaban medicación antihipertensiva alguna. 
En cuanto a la demencia incidente se redujo de manera similar entre los portadores del APOE ԑ4, HR, 0,77 (IC 95% 0,64 – 0,93), mostrando asociaciones con los distintos grupos de fármacos, fueran IECA HR, 0,75 (IC 95% 0,57 – 0,98), ARA2 HR, 0,65 (IC 95% 0,47 – 0,91), betabloqueantes HR, 0,74 (IC 95% 0,58 – 0,95) o diuréticos HR, 0,75 (IC 95% 0,59 – 0,94). No se encontraron asociaciones significativas entre los no portadores de APOE ԑ4 o en los individuos con PA basal normal.
Este metaanálisis sirva para hacer una comparación con los datos aportados por el SPRINT MIND también comunicado en la AAIC 2018 que mostró como reducciones de la PA a PAS de 120 mm Hg bajan de manera significativa el trastorno cognitivo minimo (TCM).
En cuanto a los fármacos antihipertensivos y su papel en el desarrollo de demencia o EA ya vimos el papel favorable de los IECAs y sobre todo de los ARA2 por encima de otros fármacos. Los efectos vasculares y neuroprotectores tendrían efectos beneficiosos en la cognición.
El estudio de Li et al en pacientes mayores de 65 años (n= 819.491)  durante 4 años señaló como los ARA2 se asociaban con un 19% menor riesgo de desarrollo de EA o demencia frente a un IECA como es el lisinopril; frente a otros fármacos antihipertensivos el riesgo con los ARA2 fue de 16% menor para EA y un 24% para demencia.
Goh et al en 426.089 individuos (sin DM) comparando IECA frente a ARA2, demostró como éstos redujeron en un 8% el riesgo de demencia, mayor en el primer año (40% de reducción), y ningún efecto a partir del 3 año.
Por último, se ha estudiado las distintas clases de ARA2, señalando que aquellos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) como el valsartan, telmisartan y candesartan, frente a aquellos que no, mostrarían una mejoría en los resultados relacionados con la memoria a largo plazo e imágenes hiperintensas más pequeñas en las pruebas de imagen en la sustancia blanca.
Queda claro por tanto, que existe una mejora cognitiva y de alguna manera preventiva de la demencia y de la EA con el tratamiento de la HTA y sobre todo con la utilización de ciertos fármacos antihipertensivos como los ARA2.

Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2018. Abstract 25142. Presented July 24, 2018.

Megan Brooks.  Antihypertensive Therapy Reduces Alzheimer's, Dementia Risk. Medscape. August 02, 2018

Darrell Hulisz, PharmD; Darren J. Hein.  Does an ARB a Day Keep Dementia at Bay? Medscape. July 26, 2019

SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group, Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK6, et al.  Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial.  JAMA. 2019 Feb 12;321(6):553-561. doi: 10.1001/jama.2018.21442.

Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B.Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010 Jan 12;340:b5465. doi: 10.1136/bmj.b5465.

Soto ME, van Kan GA, Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Cesari M, Cantet C, Rolland Y, Vellas B.Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Alzheimer's Disease Progression in Older Adults: Results from the Réseau sur la Maladie d'Alzheimer Français Cohort. J Am Geriatr Soc. 2013 Sep;61(9):1482-8. doi: 10.1111/jgs.12415. Epub 2013 Sep 3.

Relación entre la Enfermedad Periodontal y la Enfermedad de Alzheimer

Relación entre la Enfermedad Periodontal y la Enfermedad de Alzheimer


Sobre la enfermedad de Alzheimer hemos hablado en diversas ocasiones. Los distintos escritos muestran como es una enfermedad poliédrica con distintos factores que de alguna manera influyen en la prevención, génesis y desarrollo, pero dejando la idea que o no se sabe ciertamente cual es la causa inicial del trastorno, si existen diferentes factores que se dan al unísono, que influyen en su evolución y que el tratamiento no es curativo si no puramente sintomático.
Hoy hablaremos de una causa hipotética, que inicialmente parece estar al margen de la EA, pero que abre una puerta de investigación interesante.
La EA no dejaría el final de una respuesta inflamatoria a una noxa desconocida. Se habla de una neuroinflamación con activación de la microglia, activación del complemento, citoquinas ...una cascada inflamatoria en cuyo inicio pudiera existir un infección. En la actualidad se ha identificado un péptido antimicrobiano, el amiloide-β (Aβ), como relacionado con una posible causa infecciosa del EA.
En este aspecto, la enfermedad perioodontal, la periodontitis crónica (POC) por la bacteria  Porphyromonas gingivalis (-PG-principal gérmen relacionado con la  POC), se ha sugerido que pudiera ser un factor de riesgo del desarrollo del placas amiloide-β, de alteraciones cognitivas, demencia y de EA. La PG es una bacteria gram negativa y anaeróbia
Así un estudio observacional prospectivo en pacientes con EA con POC activa mostró como existió una pérdida cognitiva significativa a nivel cognitivo a los 6 meses del seguimiento, medido por escalas  “Alzheimer’s Disease Assessment Scale o el “Cognitive and Mini Mental State Examination scales” frente a aquellos con EA sin esta patología gingival. Este hecho ha sugerido que pudiera existir un mecanismo subyacente que incidiera en la génesis de la EA.
Cuando se realizó este estudio en modelos animales (ratones) portadores de APOE, la infección con PG, pero no con otros tipos de bacterias, se tradujo en una infección cerebral y una activación de la cascada del complemento. Añadir que los portadores del gen APOE ϵ4 en humanos constituye un riesgo genético de EA. La presentación de la EA en estos se produce antes que en la población general, de ahí que se ensayan estudios en este tipo de individuos. 
En este sentido, el polisacáridos del PG se han detectado en cerebros de personas con EA, lo que ha sugerido que una infección por este germen podría estar detrás de la enfermedad. 
Dicho germen, aunque común en la POC también puede encontrarse en un 25% en personas sin POC en otros tejidos, y en el 100% de los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) a nivel arterial. Su acción está relacionada con la secreción de unas cisteinoproteasas (gingipainas) las  lisina-gingipaina (Kgp), arginina-gingipaina A (RgpA), y la arginina-gingipaina B (RgpB), implicadas con la colonización del gérmen, activación de las defensas, destrucción tisular...
Se ha encontrado mayor inmunoreactividad a las gingipaínas por un lado y  más ADN de dicha bacteria en cerebros y liquido cerebroespinal de pacientes con EA que en cerebros de pacientes sin esta enfermedad. Para ello se han realizado estudios utilizando secuencias de ADN  (Tissue microarrays) y anticuerpos específicos para la gingipaina según edad y sexo del girus temporal medio en ambos tipos de individuos mostrando como la   POC podría tener una papel importante en el desarrollo de la EA.
En fin, un campo nuevo que estudiar.

Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333. 

Batya Swift Yasgur. Gum Disease Strongly Implicated in Alzheimer's. Medscape February 01, 2019

El ejercicio físico es más efectivo en la prevención que en el tratamiento del deterioro cognitivo y la demencia

El ejercicio físico es más efectivo en la prevención que en el tratamiento del deterioro cognitivo y la demencia

Sobre el ejercicio físico y el deterioro cognitivo o la demencia hemos hablado en diversas ocasiones. Hablamos del subestudio del  Northern Manhattan Study (NOMAS, un estudio prospectivo de base poblacional) publicado en dos partes en Neurology y en J Am Heart Assoc por Willey J et al y Gardener H et al en el que nos mostraba como la intensidad del ejercicio físico realizado al aire libre (ERAL) podría ser protector de aspectos específicos de la evolución cognitiva de la demencia. Tras ajustar el análisis por  factores sociodemográficos, de riesgo cardiovascular (RCV) y con los hallazgos de la RMN (volumen de la hiperintensidad de la sustancia blanca, cerebro silente, infartos cerebrales silentes, volumen cerebral), se observó como niveles bajos o inexistentes niveles de  ERAL se asociaron con un empeoramiento de la función ejecutiva, de la memoria semántica y en la puntuación de la velocidad de procesamiento.  Se demostró que el ejercicio físico además de mejorar la salud cardiovascular (CV), disminuye o enlentece del declinar cognitivo debido a la edad.
En otro análisis vieron como  la actuación sobre los 7 indicadores de salud cardiovascular propuestos por la American Heart Association's (AHA), sea  evitar el tabaco, mantener el peso ideal, actividad física, dieta sana, y niveles correctos de presión arterial (TA), colesterol y glucosa, tenían una repercusión sobre la pérdida cognitiva debida a la edad, especialmente en dominios como velocidad de procesamiento, función ejecutiva y memoria episódica. De éstos el no fumar y tener los niveles de glucemia bajos fueron los que mejor se asociaron con la función cognitiva futura.
También vimos como (Head D et al, Archives of Neurology  2012) como el ejercicio podía influir en aquellos pacientes portadores del gen APOE ϵ4,  paciente con mayor riesgo de depósito de  amiloide en el cerebro. Así se ha señalado que el ejercicio físico protege contra el deterioro cognitivo al activar la neurogénesis, la angiogénesis, reducir la neuroinflamación, activar el funcionamiento cerebrovascular, e incrementar los factores de crecimiento (factores neurotrópicos) que estarían relacionados con la plasticidad neuronal: Por otro lado,  el ejercicio físico mejora el metabolismo glucémico y todos los factores de riesgo cardiovascular.
A su vez vimos como el ejercicio físico activa el cerebro en pacientes con isquemia subcortical leve y alteraciones cognitivas (Hsu CL et al, Br J Sports Med. 2017) mejorando las funciones ejecutivas y la eficiencia neurológica asociada a determinadas áreas cerebrales. Se interpreta que el ejercicio físico aumenta el flujo sanguíneo cerebral en determinadas áreas y reduce factores de riesgo que disminuyen éste como la hipertensión arterial, la diabetes o las LDL- colesterol.

-Un reciente estudio (Lamb S et al, 2018) realizado por el National Institute for Health Research (NIHR) el estudio Dementia And Physical Activity (DAPA) apuntan en este sentido. Sobre los potenciales beneficios del ejercicio físico sobre el deterioro cognitivo en los pacientes con demencia.
Comparan los efectos en el deterioro cognitivo del ejercicio físico de moderada o alta intensidad y la potencia del entrenamiento a los 12 meses según programa estructurado de ejercicio físico añadido al tratamiento habitual en comparación con éste solo en pacientes con demencia leve o moderada. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (2:1) multicéntrico realizado en 15 regiones de Inglaterra sobre 494 personas con demencia, que fueron aleatorizadas 329 a recibir un programa intensivo y aeróbico y 165 un tratamiento habitual. Los participantes tenían una edad de 77 (desviación estándar –DE- 7,9) años y el 61% eran hombres.
Los resultados fueron evaluados por con la escala del Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-cog) a los 12 meses del inicio y  mostraron que la puntuación de ésta a los 12 meses en el grupo del ejercicio físico se incrementó a 25,2 (DE 12,3) siendo de 23,8 (DE 10,4) en el tratamiento habitual, o sea una diferencia del −1,4 (IC 95% −2,6 a −0,2, p 0,03).
Esto indicó una mejoría en el deterioro cognitivo en el grupo del ejercicio físico si bien la media de la diferencia fue pequeña y su relevancia clínica incierta.

-Un metaanálisis, también reciente de Gomes-Osman J et al publicado en Neurol Clin Pract, una revisión sistemática de 98 ECA que evaluaran la influencia del ejercicio físico (según duración, frecuencia, tipo de entrenamiento –aerobico, resistencia…) en la cognición en paciente mayores sin alteraciones cognitivas y según criterios de la Cochran mostró una mejoría global en la cognición, en el procesado y velocidad de la atención y en la función ejecutiva  que se mantenían de una manera consistente y estable.
Se determinó que 52 horas sería el mínimo y durante al menos 6 meses asociado con mejorías cognitivas (al menos 2 horas ejercicio por semana).
La conclusión de las evidencias mostradas es que es mejor utilizar el ejercicio para prevenir el empeoramiento cognitivo o la demencia en pacientes sanos que hacerlo en aquellos con alteraciones, aunque puede ser de utilidad.

-Lamb SE, Sheehan B, Atherton N, Nichols V, Collins H, Mistry D, Dosanjh S, Slowther AM, Khan I, Petrou S, Lall R; DAPA Trial Investigators.Dementia And Physical Activity (DAPA) trial of moderate to high intensity exercise training for people with dementia: randomised controlled trial. BMJ. 2018 May 16;361:k1675. doi: 10.1136/bmj.k1675.


-Gomes-Osman J, Cabral DF, Morris TP, McInerney K, Cahalin LP, Rundek T, Oliveira A, Pascual-Leone A1. Exercise for cognitive brain health in aging: A systematic review for an evaluation of dose. Neurol Clin Pract. 2018 Jun;8(3):257-265. doi: 10.1212/CPJ.0000000000000460.

-Willey JZ, Gardener H, Caunca MR, Moon YP, Dong C, Cheung YK, Sacco RL, Elkind MS, Wright CB. Leisure-time physical activity associates with cognitive decline: The Northern Manhattan Study. Neurology. 2016 May 17;86(20):1897-903. doi: 10.1212/WNL.0000000000002582. Epub 2016 Mar 23. 

-Gardener H, Wright CB, Dong C, Cheung K, DeRosa J, Nannery M, Stern Y, Elkind MS, Sacco RL. Ideal Cardiovascular Health and Cognitive Aging in the Northern Manhattan Study. J Am Heart Assoc. 2016 Mar 16;4(3):e002731. doi: 10.1161/JAHA.115.002731.

-Head D, Bugg JM, Goate AM, Fagan AM, Mintun MA, Benzinger T, Holtzman DM, Morris JC. Exercise Engagement as a Moderator of the Effects of APOE Genotype on Amyloid Deposition.Arch Neurol. 2012 May;69(5):636-43.

-Hsu CL, Best JR, Davis JC, Nagamatsu L, Wang S, Boyd LA, Hsiung GR, Voss MW, Eng JJ, Liu-Ambrose T,. Aerobic exercise promotes executive functions and impacts functional neural activity among older adults with vascular cognitive impairment. Br J Sports Med. 2017 Apr 21. pii: bjsports-2016-096846. doi: 10.1136/bjsports-2016-096846. [Epub ahead of print]

Richard S. Isaacson, MD.  How Much Exercise Is Too Much for the Brain?. Medscape November 09, 2018

El consumo de benzodiazepinas podría aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer

El consumo de benzodiazepinas podría aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer

En alguna ocasión hemos hablado de la relación entre el riesgo de consumir benzodiazepinas (BDZ) y la enfermedad de  Alzheimer (EA). Unas sustancias que se consumen entre el 9-32% de los pacientes ancianos, según las series, y que no están exentos de complicaciones. El riesgo de EA, según modelos ad hoc, es al parecer acumulativo, cuanto más consumes más riesgo.
Hoy abundando en esta idea traemos otro estudio, en este caso un estudio poblacional caso-control anidado de ámbito nacional de individuos residentes en Finlandia (rango 34-105 años) que habían sido diagnosticados de EA entre los años 2005-11(n= 70.719) confrontados con controles (n = 282.862). El diagnóstico de EA fue realizado según los criterios del  DSM‐IV y del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association  (NINCDS‐ADRDA) entre el 2005-11. Los datos de las prescripciones de BDZ se extrajeron del Finnish Prescription Register, un registro ac hoc desde el 1995.
Para estudiar la asociación entre el consumo de BZD y la EA se aplicó un sistema informático de regresión logística para un lapsus temporal de 5 años entre el consumo y el resultado.
Se tuvieron en cuenta los diversos factores confusores, como enfermedades crónicas (EPOC, asma, ECV, diabetes..) abuso de otras sustancias, estado socioeconómico, y la utilización de antidepresivos o antipsicóticos, desde 5 años antes del inicio del EA.
Según este análisis el consumo de BZD estaría asociado con un modesto incremento del riesgo de EA, odds ratio ajustado (OR) tras ajustarlo por otra medicación psicotrópica concomitante fue de 1,06 (IC 95% 1,04–1,08). Se demostró una relación dosis-respuesta tanto en el consumo acumulativo como en la duración del mismo.
El ajuste por otros psicotrópicos eliminó la dosis-respuesta acumulada  al atenuar el riesgo en forma del  OR en el más alto estrato de dosis.
Concluyen que las BZD estaban asociada con un incremento modesto del riesgo de presentar EA.
No encontraron diferencias importantes entre las diferentes subcategorías de BZD (de acción larga o corta). La dosis/respuesta se eliminó tras ajustarlo por otros psicotrópicos, probablemente debido a que los antidepresivos y/o antipsicóticos  o otra medicación utilizada al mismo tiempo. Según los análisis utilizados la proporción de casos de EA atribuidos al consumo de las BDZ sería del 5,7%.
Puede sorprender, como vimos como las BZD para el tratamiento del insomnio dejan de hacer efecto en corto espacio de tiempo, pero que su uso mantenido pude aumentar el riesgo de EA, y de otras complicaciones en pacientes ancianos, como caídas, inestabilidad…
Las conclusiones de este estudio no hacen más que apoyar las de otros en este sentido.
Con todo, la dirección de la causalidad no queda clara del todo, pues los más proclives a presentar EA y serían los que ingeririan más BZD, que no es lo mismo que la ingestión de  BZD llevara a padecer EA.
Con todo, una prueba más para evitar las BZD  en edades avanzadas.

Tapiainen V, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen J, Hartikainen S, Tolppanen AM.The risk of Alzheimer's disease associated with benzodiazepines and related drugs: a nested case-control study. Acta Psychiatr Scand. 2018 May 31. doi: 10.1111/acps.12909. [Epub ahead of print]


Pauline Anderson. New Warning About Benzodiazepine Use and Dementia Risk. Medscape August 16, 2018