La restricción calórica intermitente mejora en el control glucémico más que el ejercicio físico

La restricción calórica intermitente   mejora en el control glucémico más que el ejercicio físico

El ayuno intermitente es un tema que preocupa cada vez más, se habla en los medios en general y en los profesionales; sin embargo las evidencia son escasas pues no hay  estudios, los ensayos clínicos (ECA) son pocos, con escasos pacientes y duran corto  tiempo.

 Las recomendaciones a largo plazo son habitualmente hipótesis por falta de evidencias.

 Una revisión en paraguas de  Patikorn C et al (JAMA Netw Open. 2021) de los metaanálisis y ECA hasta enero de 2021que comentó nuestro compañero Carlos H. Teixidó en el blog de la redGDPS y sobre los distintos ayunos; fueran ayunos alternantes con las mismas calorías, o ayunos alternantes con días de restricción de estas, y según los días el 5:2  (de ayuno), o el ayuno intermitente en ayunas diariamente TRE (“time-restricted eating”) entre las 12- 24 horas; llegó a la conclusión que el ayuno 5;2 y el ayuno intermitente TRE con periodos de ayuno diarios de entre 12 y 24 h serían los que reducirían más el peso, con un máximo de 6 meses; que se alcanzarían una meseta.

Las especias, la dieta mediterránea y el control de la diabetes tipo 2

Las especias, la dieta mediterránea y el control de la diabetes tipo 2

En ocasiones hemos hablado de la dieta mediterránea. Sabemos que esta es capaz de reducir la diabetes tipo 2, de mejorar el riesgo cardiovascular, del Alzheimer…y muchos  otros procesos patológicos.  Sobre la diabetes un estudio español con gran repercusión internacional, el PREDIMED (Salas-Salvadó J et al Diabetes care 2010) en 7.447 individuos hace algo más de una década ya lo demostró claramente.

Se coincide en afirmar  que el consumo de alimentos vegetales de temporada (frutas, legumbres, cereales integrales, frutos secos, y olivas) junto con alimentos provenientes del mar y aceite de oliva, un consumo moderado de productos lácteos (queso, yogurt..), huevos y alcohol (vino tinto), pero poca carne roja y no procesada tendría que ver con estas propiedades preventivas. Sin embargo, se ha argüido que la utilización de ciertos vegetales como el ajo, la cebolla, o de otras sustancias, especias o hierbas aromáticas como el perejil, el azafrán, el tomillo, el romero, el jengibre, comino negro, el clavo, la pimienta negra, la albahaca, el orégano, la canela.. que darían sabor a los alimentos, reducirían la carga de sal de los mismos, así como aportarían compuestos bioactivos que son capaces de tener propiedades antioxidantes, antiinflamatorias incluso anticancerígenas (sean los diterpenos, compuestos fenólicos, flavonoides, polifenoles, taninos..) también tendrían su efecto.

En defensa de los desayunos tempranos

En defensa de los desayunos tempranos

Los ritmos alimentarios, los conocidos como ayunos intermitentes  (ventanas de al menos 14-16 horas sin comer)  o la alimentación restringida en el tiempo (4-10 horas tras ritmos circadianos) son algo reciente de los que se lleva hablando sin que existan unas conclusiones claras. Y es algo que preocupa a la población y que se comenta recurrentemente en los medios sin que existan unas evidencias científicas que lo avalen. Y es que revisiones sistemáticas recientes (Patikorn C  et al, JAMA Netw Open. 2021) no han encontrado inicialmente diferencias entre éstas y las dietas con la restricción calórica (dieta pobre en calorías) en la pérdida de peso y en los objetivos de salud evaluados. 

Si que es cierto que faltaban estudios que evaluaran la glucemia (glucosa en sangre) tras la ingesta en estos tipos de comportamientos alimentarios, un indicador de riesgo de presentar diabetes tipo 2 (DM2), algo que al parecer se modificaría más con los ayunos intermitentes que con la dietas con restricción calórica, pues, comentan, éstos llegan a modificar el metabolismo de los lípidos y de la sensibilidad a la insulina. 

Caminar deprisa reduce la diabetes tipo 2

Caminar deprisa reduce la diabetes tipo 2

Nuestro tema estrella es el ejercicio físico, lo hemos analizado desde todos los ángulos. Hoy lo hacemos de otro distinto y que se relaciona con un tema sobre el que desde hace años escribo, la diabetes tipo 2 (DM2).

En el último escrito (Es Diari 05-01-2024) diferenciamos entre  el ejercicio físico de la actividad física (AF), en un caso implica la actividad que se realiza en el tiempo libre, y en el otro toda la actividad diaria, sea laboral, social.. demostrando que no tienen la misma repercusión a efectos de resultados de salud la una que otra. 

Recordamos que sería necesario dedicar al menos 150 minutos de actividad física moderada o intensa a la  semana, no influyendo la distribución de la misma, según las recomendaciones de la Organizacion Mundial de la salud (OMS), para  prevenir enfermedades cardiovasculares, cáncer, metabólicas (diabetes), mentales (depresión, demencia..), y la mortalidad en general o por causas especificas.

El hábito tabáquico y la diabetes mellitus tipo 2

El hábito tabáquico y la diabetes mellitus tipo 2

Estos días se ha dado publicidad* a un dato difundido por la OMS (Organización Mundial de la Salud), la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Universidad de Newcastle (Callaghan, Australia), sobre el hecho de que dejar de fumar reduce el riesgo de desarrollar la diabetes tipo 2 (DM2) entre un 30-40%. Algo que dicho tal cual impacta pero que a este comentarista sanitario le hace reflexionar.

Si que es cierto que abandonar este hábito influye, sobre todo en el manejo y el desarrollo de las complicaciones derivadas de esta alteración metabólica, y que el tabaquismo tiene alguna influencia en la regulación del metabolismo glucídico, como veremos, sin embargo el cese de este hábito sin más pudiera tener algún efecto no deseado en este aspecto.

La recomendación se basa en una revisión sistemática de 6 estudios sobre los resultado en salud de la DM2, del consumo de tabaco y de la patofisiología de éste, de su papel en el desarrollo de  la DM2, y sobre todo de la relación de los nuevos productos para la deshabituación de esta adicción y su relación con la misma.

Escasa utilización de las tablas de RCV y de las recomendaciones sobre los objetivos lipídicos

Escasa utilización de las tablas de RCV y de las recomendaciones sobre los objetivos lipídicos

Tras participar en un curso de diabetes tipo 2 (DM2) aquí en Menorca y comentarse los nuevos umbrales lipídicos de los Standards of Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA) para el buen control de paciente con esta afección metabólica, una compañera médica me trasmitió días después su desazón al percatarse del mal control de sus pacientes incluso utilizando los umbrales de recomendaciones anteriores.

Y es que desde hace varias décadas las recomendaciones sobre los niveles a alcanzar en las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-c) no paran de de bajar en el paciente entre 40-75 años, de modo que se obliga el cálculo de riesgo cardiovascular (RCV) en general, y también en el paciente con DM2, aún siendo éste a priori de alto riesgo, con ecuaciones  de RCV. Unas tablas  ad hoc  que disponemos,  y  que por su antiguedad (REGICOR) hacen desconfiar del valor resultante (infraestima), u otras aquellas renovadas o más recientes, en su  representatividad y fiabilidad* (SCORE2-Diabetes) a la hora de aplicarlas a un paciente en concreto en nuestro país. Con todo permiten estimar con más o menos acierto  el riesgo de muerte cardiovascular –MCV- y los eventos cardiovasculares –EvCV- en prevención primaria a 10 años de personas con DM2 de más de 40 años e instaurar tras su resultado los objetivos lipídicos y la terapia con estatinas adecuada.

ACG 2023 : Los inhibidores de los SGLT-2 y el cáncer gastrointestinal

ACG 2023 : Los  inhibidores de los SGLT-2 y el cáncer gastrointestinal 

Sobre los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT-2) y su relación con el cáncer hemos en alguna ocasión, puntualizando que éstos suelen utilizarse junto con la MET u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en el 2º escalón terapéutico cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos, de ahí que sea difícil su estudio.  

El que sean fármacos cuya acción se se realice inhibiendo selectivamente la reabsorción de glucosa en el riñón aumentando la secreción de ésta en la orina hizo que en su día (2011) la US Food and Drug Association (FDA) analizara si la dapagliflocina podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga. Al tiempo que lo hacía con el de mama. Una posibilidad que se descartó tras el análisis de 21 ensayos clínicos aleatorizados (ECA).

Un metaanálisis de  Tang H et al (Diabetologia. 2017), que comentamos en su día en el blog de la redGDPS, en ECA hasta 15 de febrero del 2017;  46 ECA con  580 casos incidentes de cáncer y 34.569 personas con DM2,  los iSGLT-2 no se asociaron con mayor riesgo de cáncer, odds ratio (OR) 1,14 (IC 95% 0,96-1,36), pero con diferencias según los tipos de cáncer; el cáncer de vejiga se incrementó con los iSGLT-2 o un OR  3,87 (IC 95% 1,48-10,08),  más en la la empagliflocina OR 4,49 (IC 95% 1,21-16,73). En sentido contrario, la canagliflocina tuvo un efecto protector en el cáncer gastrointestinal (GI) OR 0,15 (IC 95% 0,04-0,60), si bien es cierto que entonces no se tuvieron en cuenta los resultados del DECLARE-TIMI58. 

¿Los productos de herboristería sirven en la diabetes?

¿Los productos de herboristería sirven en la diabetes?

A parte de la dieta y el ejercicio como modificación de los estilos de vida en el tratamiento de la diabetes existen productos vegetales, condimentos o de herboristería que han mostrado sus propiedades en la reducción glucosa sanguínea y con ello en el control metabólico.

El año pasado hablamos de la canela  (Es Diari 19-09-2022) comentando las evidencias de éste alimento y recogimos los resultados de una revisión sistemática (con metaanálisis) sobre todo lo publicado hasta dicho momento (2013) sobre esta, que había sido publicado por Allen RW et al en  Annals of Family Medicine (2013). En total fueron los resultados  de 10 ensayos clínicos que demostraron que la ingesta de canela era capaz de  reducir los niveles de glucosa en sangre en  24,6 mg/dl aunque no de producir cambios a largo plazo, algo que se mide con el parámetro de la hemoglobina glicada (HbA1c) y que nos da información sobre lo que denominamos el “control metabólico” que en el fondo sería lo más importante, pues es lo que condiciona la prevención las complicaciones que la diabetes produce en el tiempo. 

El consumo de alcohol y la tensión arterial

El consumo de alcohol y la tensión arterial

Sobre el alcohol hemos hablado en diversas ocasiones y en ellas hemos  dejando la idea de que cualquier cantidad consumida es contraproducente para la salud. 

Hemos comentado,  como la ingesta crónica de cantidades elevadas se la relaciona con enfermedades hepáticas (cirrosis), con el cáncer (de mama, colon…), con el accidente vásculo-cerebral (“atac de gota”),…y como comentamos hace algún tiempo con las enfermedades neurodegenerativas (la enfermedad de Parkinson, o la enfermedad de Alhzeimer,..). Con todo, sí que es cierto que aún hoy se admite que  la ingesta moderada  de alcohol diario estaría relacionada con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (angina de pecho..). 

De los aGLP1 inyectables a los orales

De los aGLP1 inyectables a los orales

La reciente publicación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios de un Informe de Posicionamiento Terapéutico de semaglutida (Wegovy®) (25-08-2023) como complemento a una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para el control de peso, me ha hecho recapacitar sobre todo lo que está suponiendo esta familia de fármacos en la terapia actual de la diabetes tipo 2 (DM2) y sobre todo en la obesidad, que está revolucionando todos los árboles de decisión de laa distintas Guías de Práctica Clínica.

Y es que sobre los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) hemos hablado en ocasiones en este blog pero sobre todo en el blog de la redGDPS; una familia de derivados incretínicos que surgieron hace alrededor del 2005 y con un aumento de su utilización sobre todo a partir del 2016 con la irrupción del liraglutide a partir del estudio  “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” (LEADER).  Un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) a partir de los  requerimientos de la  US Food and Drug Administration (FDA) que demostró como el liraglutide además de sus propiedades glucémicas era capaz de tener beneficios CV.

aGLP-1 y suicidio

aGLP-1 y suicidio 

Un tema complicado es el del suicido en el paciente con diabetes (DM). Y es complicado pues paciente con DM tendría más prevalencia de depresión y con ello de la ideación suicida, y la obesidad acompañante también.

Una revisión sistemática con metaanálisis de Wang B et al (estudio PROSPERO, 2017)  que comentamos en el blog de la redGDPS, estimó el riesgo de suicidio en estos pacientes y el peso del suicidio en la mortalidad del paciente con DM. En éste entre enero del 1980 y octubre del 2016 se seleccionaron estudios a partir de  bases de datos médicas y psiquiátricas Pubmed, Embase, and PsycINFO que evaluaran el riesgo de suicidio asociado a la DM. De los 28 estudios analizados se demostró que la presencia de DM incrementa de manera significativa el riesgo de suicidio RR  1,56 (IC 95% 1,29-1,89; p inferior a  0,001). Según los tipos de DM, el subgrupo de DM tipo 1 (DM1) el RR fue superior,  de 2,25 (IC 95% 1,50-3,38; p inferior a 0,001).

Sin embargo, las terapias que se utilizan para su tratamiento también pueden aumentar estos riesgos suicidas. Así, también han existido fármacos antidiabéticos, o contra la obesidad  que fueron retirados de mercado por su posibles riesgos suicidas. O, en pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica (CB) aunque, señalan, solo puntualmente.

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

                                

Visión personal y comparativa del Nuevo Algoritmo de la redGDPS

Tres años han pasado desde el último algoritmo terapéutico de la redGDPS (a la que pertenezco y tengo responsabilidades); el anterior fué del 2020, y este a su vez de uno previo del 2017, manteniendo su diseño circular con dos entradas; condicionantes clínicos –mitad superior- y grado de control glucémico –inferior-.
La justificación de esta actualización es el tiempo pasado y los cambios en la evidencias con la incorporación de nuevos fármacos, nuevas familias de fármacos con nuevas indicaciones según comorbilidades o complicaciones del paciente.

En la revista Diabetes práctica 2023: 14(02):37-75 (adjunto dirección pdf) se desarrollan cada uno de los apartados con los que justificar los cambios de un algoritmo con respecto al otro.
Visualmente, si se fijan es muy parecida en cada uno de sus apartados clínicos y de control glucémico a la anterior del 2020; solo cambian tres entradas:  la de “Enfermedad CV establecida” por “Enfermedad CV establecida/Elevado RCV”, la de  “>75 años/Fragilidad” por solo “Fragilidad” y en el apartado de “Enfermedad renal crónica” (ERC) que se resume un solo apartado al entender que la ERC es un proceso continuo. 

¿Son útiles y seguros los edulcorantes artificiales?

¿Son útiles y seguros los edulcorantes artificiales?

En ocasiones hemos enfatizado la idea de que los hidratos de carbono (azucares en la dieta) y en concreto aquellos de absorción rápida (el azúcar, la miel..) son peores, aunque suene raro, que las grasas para nuestra salud cardiovascular, por lo que serían los principios inmediatos a reducir de forma importante en nuestra dieta. Y en esto hay mucha evidencia.  Y es que su consumo excesivo se le ha relacionado con el incremento del peso corporal, aunque sorprendentemente, tengan menos calorías que las grasas.  Pero también con las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión arterial y con la diabetes tipo 2…  y sorprendentemente en esta última independientemente del peso corporal.  Así por cada incremento de 150 kilocalorías de consumo de azúcar por persona y día (un refresco diario, una cocacola..)  se aumentaba, según un estudio a nivel poblacional,  la prevalencia de DM2 en un  1,1% (Singh GM et al, 2015).

De ello se desprende que hemos de consumir el mínimo de azucar posible.

Sin embargo al ser humano le gusta el sabor dulce, de ahí que para paliar estos riesgos se pusieran de moda los edulcorantes artificiales; unas sustancias que sin ser azúcar (sucrosa) propiamente dicho tienen sabor dulce, endulzan los alimentos.  Serían considerados en la actualidad como aditivos alimentarios y los hay de muchas clases, desde derivados sintéticos, azúcares naturales modificados, a productos químicos diversos (aspartamo, sacarina, estevia, extracto de luo han guo, sucralosa, advantamo..). 

Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Los AINES aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca en la diabetes

Si hay un tema que me atrae es el de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y sus efectos secundarios, sobre todo desde el afaire de la retirada del rofecoxib (Vioxx) años ha (2004), al aumentar éste el riesgo relativo (RR) cardiovascular (RCV)   de eventos CV (EvCV) como infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable, muerte súbita, y accidente vásculo cerebral –AVC- frente al naproxeno del 2,38 (IC 95%  1,39-4,00; P 0,002), lo que obligó a retirado del mercado.

Unos resultados que fueron refutados años después por revisiones de las evidencias como el McGettigan P, et al, demostrando como éste fármaco tenía un RCV semejante a otros AINEs comercializados tan corrientes como el diclofenaco; así el rofecoxib en altas dosis presentaba un RR del 1,45 (IC 95% 1,33-1.59), cuando el RR del diclofenaco era del 1,40 (1,27-1,55), aunque no el naproxeno 1,09 (1,02-1,16), que al parecer es neutro en este tema. 

El ensayo clínico aleatorizado (ECA) el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) vino a despejar esta cuestión quedando el  naproxeno como el AINE más seguro a nivel cardiovascular e informando que otros COX-2 semejantes al rofecoxib como el celecoxib (comercializado) eran distintos a  nivel CV con respecto al ibuprofeno  o el naproxeno. 

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides

Los análogos GLP-1 y el cáncer medular de tiroides 

En ocasiones al autorizarse un nuevo fármaco se dejan en el aire advertencias sobre futuros efectos secundarios que en dicho momento al no haber suficientes evidencias no permite a  las agencias reguladoras dar una recomendación clara. 

Ocurrió con el liraglutide (ya lo  comentamos en el 2010) cuando la US Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó (2014), un análogo del glucagon-like peptide 1 (aGLP 1), al haberse observado en modelos animales (roedores)  hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, como el cáncer medular de tiroides (CMT). Un cáncer muy infrecuente, diríamos que excepcional en los seres humanos; y comentamos, que se detecta por niveles elevados de calcitonina (pues se segregan por las células C). La ausencia de ésta (inferior a  10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg sería sugestivo de este. 

Entonces la FDA no asoció mayor riesgo de presentación de CMT en humanos por el hecho de que si lo hiciera en roedores, y aconsejo el seguimiento de la molécula durante un período de 15 años. Aunque advirtió, según lo visto en animales, del hecho de no utilizarlos por precaución en pacientes con antecedentes familiares de CMT o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

¿Como está la cuestión en la actualidad?

Para ello hemos utilizado un comentario en medscape de Rachel Pessah-Pollack de hace escasos días que ha revisado la cuestión, y que nos ha permitido a acceder a diversas publicaciones recientes al respecto.  Un tema que preocupa máxime en este momento cuando la generalización, o el tremendo  éxito de ventas de estos tratamientos a base de semaglutide semanal  o oral diario en el tratamiento de la obesidad con o sin DM2,  haya provocado  el desabastecimiento de las mismas en ciertas zonas de nuestro país. 

Y es que como sabemos los receptores de los GLP-1 no solo se encuentran en las células de la cabeza del páncreas  si no en otros tejidos como  en las células parafoliculares (células C) del tiroides que secretan calcitonina que serían las relacionadas con el CMT. Sin embargo, al parecer el ser humano tiene muchas menos células C que los roedores con una expresión muy inferior de receptores GLP-1.

Hace alrededor de diez años los datos de la FDA (según dicha fuente) sugirieron un aumento del riesgo del cáncer de tiroides en pacientes tratados con exenatide (el primero comercializado), aunque sin poder distinguir subtipos cáncer y que ningún estudio posterior pudiera corroborar esta sospecha.

La realidad es que los estudios de no inferioridad cardiovascular previos a la comercialización de estos fármacos como el LEADER con liraglutide en pacientes con DM2 no encontraron efectos de la activación de los receptores GLP-1 con proliferación de las células C o niveles de calcitonina elevados. Tampoco metaanálisis a partir de estos estudios hasta el momento habían demostrado mayor riesgo. Ni tampoco seguimientos en grandes bases poblacionales (cohortes retrospectivas o estudios caso-control anidados) con exenatide.

Sin embargo, un reciente metaanálisis publicado en Front Endocrinol  el año pasado  por  Weiting Hu et al  que estudió específicamente este aspecto en 6 tipo de alteraciones tiroideas en 45 ensayos clínicos (ECA) mostró como en comparación con otras intervenciones los aGLP-1 se asociarían con un  aumento de las alteraciones tiroideas, tasa de riesgo según hazard ratio (RR) de 1,28 (IC 95% 1,03-1,60), aunque no con mayor riesgo de cáncer de tiroides  RR 1,30 (IC 95% 0,86-1,97).

Si bien es cierto, como contrapunto, que un análisis caso-control anidado de  Julien Bezin et al el mes pasado en Diabetes Care utilizando la base de datos del “French national health care insurance system (SNDS)” en individuos en tratamiento en segundo escalón entre 2006-18, identificó 2.562 pacientes con casos de cáncer de tiroides  que fueron aparejado para el análisis con 45.184  individuos controles, mostrando con ello que la utilización de los aGLP-1 llevaba a un mayor  riesgo de cáncer de tiroides  HR 1,58 (IC 95% 1,27–1,95) y de CMT HR 1,78 (IC 95% 1,04–3,05) sobre todo tras 1-3 años de tratamiento. 

Unas conclusiones criticada en el diseño caso-control, en el posible sesgo de selección en los pacientes en tratamiento con aGLP-1, falta de antecedentes familiares, peso  y problemas de clasificacion el tipo de tumor …

Quedan por tanto, otra vez,  dudas razonables que exigirían más estudios al respecto. 

Si que es cierto que si los pacientes tiene una historia familiar de CMT o un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 deben evitar utilizar esta familia de fármacos.

Weiting Hu, Rui Song, Rui Cheng, Caihong Liu, Rui Guo, Wei Tang, et al.Use of GLP-1 Receptor Agonists and Occurrence of Thyroid Disorders: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne) . 2022 Jul 11;13:927859. doi: 10.3389/fendo.2022.927859. ECollection 2022. PMID: 35898463 PMCID: PMC9309474 DOI: 10.3389/fendo.2022.927859

Julien Bezin, Amandine Gouverneur, Marine Pénichon, Clément Mathieu, Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.Diabetes Care . 2023 Feb 1;46(2):384-390. doi: 10.2337/dc22-1148. PMID: 36356111 DOI: 10.2337/dc22-1148

Rachel Pessah-Pollack. TikTok's Fave Weight Loss Drugs: Link to Thyroid Cancer?. Medscape. Perspective - American Thyroid Association- March 15, 2023

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh.

El mal control metabólico y la duración de la diabetes en la insuficiencia cardíaca

El mal control metabólico y la duración de la diabetes en la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) se ha redescubierto como una de las principales complicaciones de la diabetes mellitus (DM) pudiendo llegar a prevalencias del 37,1 (Núria Farré  et al, PLoS One 2017) en nuestro país en dichos enfermos y algo de menos de la mitad como complicación en  la vida del paciente con DM.  

Las causas son variables, yendo de la coexistencia de enfermedades como la cardiopatía isquémica,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en dichos pacientes (hipertensión arterial –HTA-, dislipemia, obesidad), a intrínsecos de la DM, como la conocida como miocardiomiopatía diabética, la neuropatía autonómica cardíaca a los trastornos microangiopáticos producidos en el devenir de la misma.

Es interesante conocer por tanto la asociación entre la duración de la DM el control de metabólico de la misma y el riesgo de debutar con IC.

Se estudiaron para ello a 23.754 individuos con DM fueran DM1 o DM2 con un seguimiento medio de 11,7 años pero sin IC al inicio del estudio de una base de datos poblacional sanitaria del Reino Unido la UK Biobank. Durante este tiempo 2.081 pacientes desarrollaron una IC incipiente.

Se determinó la duración de la misma según autodeclaración de los pacientes y el nivel de HbA1c que se evaluaron según un sistema estadístico multivariante Cox ajustado según factores tradicionales.
Según éste la duración de la DM2 y los niveles de HbA1c estuvieron positivamente asociados con el riesgo de presentar IC.

Las tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) para la duración de la DM frente a menos de 5 años de duración,  entre 5 y 10 años fue de 1,09 (IC 95% 0,97-1,23), entre 10-15 años de 1,13 (IC 95% 0,97-1,30) y más de 15 años de 1,32 (IC 95% 1,15-1,53).
Por cada año en la duración de la DM se incrementaría el riesgo relativo en un 17% de presentar IC.

Y en cuanto a la HbA1c frente a tener una HbA1c inferior a 7%,  entre de 7 y 7,5% fue de 1,15 (IC 95% 1,02-1,31), entre 7,5- 8, 0% de 1,07 (IC 95% 0,91-1,26) y por encima de 8 % de 1,46 (IC 95% 1,30-1,65).
Lógicamente los individuos con una duración de la enfermedad mayor o superior a 15 años con un pobre control metabólico (superior a 8%) tuvieron un altor riesgo de debutar con IC (p por interacción de 0,026).

Concluyen que el riesgo de presentar IC en individuos con DM se incrementa con la duración de la enfermedad y con el mal control metabólico; en concreto el mal control glucémico o HbA1c superiores al 8% se relacionan con un 46% de mayor riesgo de presentar una IC frente a  tener un buen control o HbA1c inferiores a 7%.

Existiría un efecto aditivo entre ambos factores que llegaría a un incremento del 98% de riesgo de debutar con IC en duraciones mayores de 15 años con un mal control. Algo, afirman, independiente de la edad, sexo o raza. Algo por otra parte que no nos sorprende.

El por qué de esta evolución no queda clara como hemos comentado al inicio de este post, aunque podría deberse a un efecto acumulativo de varios procesos concomitantes relacionados con el devenir de la DM.

Factores como la hiperglucemia con la glucotoxicidad, la lipotoxicidad, la hiperinsulinemia o la glicosilación de productos finales, el estres oxidativo, la disfunción mitocondrial, la neuropatía autonómica cardíaca o la disfunción coronaria microvascular. Todo ello imbrincado con los efectos del deterioro de la función renal y los FRCV. Un buen coktel explicativo.

Huan-Huan Yang, Fu-Rong Li, Ze-Kun Chen, Meng-Ge Zhou, Li-Feng Xie, Yuan-Yuan Jin, Zhi-Hui Li, Guo-Chong Chen. Duration of Diabetes, Glycemic Control, and Risk of Heart Failure Among Adults With Diabetes: A Cohort Study  Get access Arrow. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgac642, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac642

Mitchel L. Zoler. Longer Diabetes Duration Links With Increased Heart Failure. News  Medscape Medical News. February 03, 2023

La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La demencia es una patología frecuente en la diabetes tipo 2 (DM2) llegando según algunos autores a duplicar su prevalencia frente a individuos sin esta anormalidad metabólica. En este sentido, el año pasado en el blog de la redGDPS comentamos un estudio de Tang X et al sobre la relación entre la diabetes tipo 2 (DM2) y la demencia, fuera vascular o tipo enfermedad de Alzheimer (EA) y su relación o no con la utilización de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En este caso se trataba de un estudio prospectivo observacional sobre individuos mayores de la Veterans Health Administration (VHA) entre 2001 y 2017 y los fármacos analizados fueron las sulfonilurea (SU) o las glitazonas (GTZ, en EEUU también esta comercializada la rosiglitazona) frente a pacientes tratados con metformina (MET), como comparador activo.
Del seguimiento de 559.106 individuos (edad media de 65 años, y HbA1c media de 6,8%), se destaco un mayor riesgo en los grupos de SU y de GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) frente a la MET (6,2 casos por 1000 personas-año). Sin embargo, al año las GTZ en monoterapia generaron una reducción de riesgo del 22% de demencia (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81),  un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de demencia vascular (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). 

*Hoy comentamos un artículo publicado hace escasos días en Neurology por en Junghee Ha et al sobre la pioglitazona (PIO), la única GTZ comercializada en Europa, en pacientes con historia de accidente cerebrovascular (AVC) y su comportamiento en la reducción o no del riesgo de demencia. La PIO por su parte tiene un buen comportamiento en la prevención del AVC, como conocemos.

Se trata de un estudio longitudinal sobre individuos con DM provenientes de una cohorte del Korean National Health Insurance Service (KNHIS) entre el 2002-2017 en los que se investigó la posible asociación entre la utilización de PIO y los casos incidentes de demencia en pacientes nuevamente diagnosticados de DM2. Para ello se aplicó un modelo estadístico multiestado que evaluó los efectos de un AVC incidente en la asociación entre la utilización de la PIO y la demencia.

En total se identificaron a 91.218 individuos mayores de 50 años con un diagnóstico reciente de DM2 que no presentaban demencia. De éstos 3.467 estaban en tratamiento con PIO.

Durante una media de 10 años el 8,3% de los pacientes tratados con PIO desarrollaron demencia frente a un 10% de los que no. Así la utilización de la PIO se asoció con una reducción del riesgo de demencia cuando se lo compara con la no utilización, siendo la tasa de riesgo aleatoria en forma de hazard ratio (HR) de 0,84 (IC 95% 0,75-0,95). 

La reducción del riesgo de demencia fue mayor entre los pacientes con una historia de enfermedad coronaria, HR 0,46 (IC 95% 0,24-0,90, o AVC HR  0,57 (IC 95% 0,38-0,86), antes de debutar con DM. 
La incidencia de AVC, como era conocido, también se redujo con la PIO, HR 0,81 (IC 95%  0,66-1,00). 

Sin embargo, si el AVC se desarrolló durante el período de utilización de la PIO no se observó una reducción del riesgo demencia HR 1,27 (IC 95% 0,80-2,04).

Según este estudio la utilización de la PIO reduce el riesgo de demencia alrededor de un 16% en un período medio de 10 años en pacientes con DM2 reciente frente a aquellos que no tomaban este ADNI, pero con una potencia superior si existiera una patología cardiovascular previa, fuera  una historia de AVC o coronaria previa en los que esta reducción subiría a 43 y 54% respectivamente.
La dosis respuesta se demostró en aquellos pacientes que los que la dosis acumulada fue mayor pues se relacionó con un menor riesgo de demencia HR 0,72 (IC 95% 0,55 – 0,94).

Con todo, aunque ya son diversos los datos que demuestran las bondades de la PIO en el AVC isquémico y la demencia, este estudio es observacional con lo que se necesitarían más datos para establecer recomendaciones sobre su uso habida cuenta sus remotos pero comprobados efectos secundarios en forma de aumento de peso,  insuficiencia cardíaca, fracturas o cáncer de vejiga.

En este sentido, se ha apuntado que  la irrupción de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) podría contrarrestar estos inconvenientes al tener un buen comportamiento CV y un bajo riesgo de demencia. Fármacos que podrían utilizarse asociados aunque faltan datos al respecto. 

Junghee Ha, Dong Woo Choi, Kim, Keun You Kim, Chung Mo Nam, Eosu Kim. Pioglitazone Use and Reduced Risk of Dementia in Patients With Diabetes Mellitus With a History of Ischemic Stroke.  Neurology . 2023 Feb 15;10.1212/WNL.0000000000207069. doi: 10.1212/WNL.0000000000207069. Online ahead of print.

Megan Brooks. Diabetes Drug Tied to Lower Dementia Risk. News- Medscape Medical News. February 16, 2023

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

Los análogos de los agonistas del receptor GLP-1 y el riesgo de retinopatía

En ocasiones en el blog de la redGDPS hemos hablado del efecto secundario del tratamiento de un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1), el semaglutide (SEMA) y el riesgo de exacerbar la retinopatía diabética (RD); algo que a distancia se ha supuesto en el dulaglutide y que ha hecho que, o en ambas, o al utilizar los aGLP-1 en general, se recomiende, aunque no se haga, tener una exploración de la retina previa. La relación con el descenso de la HbA1c brusco (similar al tratamiento con insulina –INS- en el Diabetes Control and Complications Trial -DCCT- en pacientes con diabetes tipo 1 –DM1) también se le ha relacionado con la posible causa de este efecto secundario.

El SEMA (subcutáneo) en el estudio SUSTAIN mostró ser capaz de reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95). Del mismo modo, en el PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) la SEMA oral lo demostró frente a placebo y diversos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Y en este como en aquel se evaluaron los eventos adversos dentro los que se incluían a la RD. Así tanto en este como con el SUSTAIN-6 se demostró como la SEMA aumentaba el riesgo de RD en general detectadas al principio del tratamiento y que relacionaron con el grado de descenso del HbA1c y con la rapidez en su reducción en pacientes que ya tenían RD previa. De ahí la recomendación de conocer el estado de la retina antes de iniciar el tratamiento.

En este sentido van  los resultados de un metaanálisis de Stewart G  et al recientemente publicado. Un metaanálisis con metaregresión  sobre  los siete ensayos clínicos no aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) en aGLP1 que estudió a 56.004 pacientes, en los cuales la prevalencia de RD iba del 9 al 31%; al tiempo que un segundo análisis de 11 ECA (11.894) con SEMA que documentaron el seguimiento de casos con RD.

De éstos, 6 de los ECA de no inferioridad CV que evaluaron la RD no encontraron evidencias que los aGLP1 incrementaran el riesgo relativo (RR) de RD, 1,09 (IC 95% 0,925 a 1,289, p = 0,30), pero hubo uno con SEMA parenteral (SUSTAIN-6) que sí RR 1,73 (IC 95% 1,10 a 2,71, p = 0,02).
Los cambios en la RD se detectaron, por tanto, en la SEMA subcutánea más allá de un año de tratamiento RR 1,559 (IC 95% 1,068 a 2,276, p = 0,022) y cuando la HbA1c se reducía más de 1% RR 1,59 (IC 95% 1,092 a 2,316, p = 0,016).

En cuanto a  la comparación riesgo adverso o posible beneficio de los aGLP1 en general la tasa de diferencia para el empeoramiento de la RD fue de 0,001 o un número de pacientes necesario para tratar (NNT) para un caso de RD de 1000 en comparación con prevenir un evento CV (EvCV) – 0,013, o un NNT de 77.
En cuanto al SEMA exclusivamente el NNT para la RD fue de 77 y el NNT para un EvCV de 43. Lo que nos hace sopesar los riesgos de RD de esta molécula antes de prescribirla y la recomendación de un examen oftalmológico previo, habida cuenta que este riesgo aumenta si se tiene una RD previa, algo que advierte el prospecto del producto.

El subanálisis de los 11 ECA con SEMA, o 11.894 pacientes, en los que 6 (n= 5.610) eran de SEMA oral  y 5 ECA de SEMA subcutáneo (n= 6.284) el incremento global de las tasas relativas de empeoramiento de la RD o nuevos casos de RD  fueron RR 1,218 (p = 0,049). Siendo los cambios en las tasas de RD básicamente debidos a la SEMA subcutánea y al cabo de un año RR 1,559 (p= 0,022) y cuando el descenso del HbA1c fue superior al 1% RR 1,590 (p =0,016). 

No hubo diferencias con el SEMA oral y no se obtuvieron efectos si el análisis se hacía sin el SUSTAIN 6 (falta de potencia del análisis).

Stewart G, Albert Emily M Wood, Vaishaliben Ahir. Glucagon-like peptide 1-receptor agonists and A1c: Good for the heart but less so for the eyes?.Diabetes Metab Syndr. 2022 Dec 28;17(1):102696. doi: 10.1016/j.dsx.2022.102696.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].

Miriam E. Tucker. Eye Check Important Before Starting Semaglutide for Diabetes. News - Medscape Medical News. January 24, 2023

Factores relacionados con el fallo del tratamiento primario con metformina

Factores relacionados con el fallo del tratamiento primario con metformina 

Hace algo más de un año comenté en el blog de la redGDPS un artículo de los Drs Zaccardi,  Khunti,  Marx, Davies sobre si la metformina (MET) siempre debe ser la primera en el tratamiento, pues es el primer antidiabético no insulínico (ADNI) recomendado por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC), concluyendo en éste con  la idea de que faltan datos sobre todo de estudios "head-to-head" con otros ADNI para pronunciarnos.

La realidad es que la  metformina (MET) es el primer ADNI a utilizar, pues además de ser el fármaco hipoglucemiante con mayor experiencia de uso (se generalizó a partir del UK Prospective Diabetes Study -UKPDS-, final del siglo pasado), sin riesgo de hipoglucemias ni de aumento de peso, tiene un comportamiento cardiovascular (CV) o neutro o ligeramente capaz de mejorar los eventos cardiovasculares (EvCV). Este hecho, sin embargo, no ha sido demostrado con metaanálisis de los estudios hasta el momento publicados (Griffin et al, 2017) ni en mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV) o en el infarto agudo de miocardio (IAM).

Y es que la irrumpción de los últimos ADNI desde hace 10 años hasta a ahora en forma de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (SGLT2) en personas con DM2 de alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) que, o no han recibido tratamiento anterior, o están en tratamiento con MET, la haría cuestionable. 

La realidad es que la publicación en el 2015 del  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), mostró como la empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) tanto si los pacientes tomaban MET como si no, aunque los objetivos renales empeoraron en el grupo de con MET. Algo distinto con otro iSGLT2, la canagliflozina, en el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en la que se aumentó ingreso por  IC cuando se utilizaba la MET pero sin diferencias a nivel renal. 

Hoy hablamos de un artículo reciente de Suzette J Bielinski et al en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism sobre aquellos factores predictivos de fallo primario de la MET en base a una cohorte extraída de una gran base de datos electrónica poblacional sobre pacientes con al menos una determinación que permitiera diagnosticarlos de DM e iniciar un tratamiento con MET en EEUU (Arizona, Mississippi, y Minnesota).
Así se identificaron a 22.047 individuos que iniciaron un tratamiento con MET (edad media de  57 ± 14 años, 48% mujeres).
Se definió como fallo primario del tratamiento con MET cuando no se alcazó un objetivo de HbA1c de menos de un 7% dentro los 18 meses del comienzo o del inicio de la terapia dual.
Para el análisis del mismo se utilizaron modelos tipo  árboles de evaluación del riesgo (XGBoost).
Según este análisis se determinó una gran tasa de fallos de la MET ( alrededor del 33%) en alcanzar el objetivo fijado. Entre éstos el tiempo medio de fallo de la MET fue de 3,9 meses.

 De 150 factores clínicos analizados según el modelo de XGBoost el nivel de HbA1c al inicio fue el más potente predictor, aumentando su riesgo de fallo rápidamente entre 7,5 al 8%.  Tras este, otros como presentar una DM con complicaciones, una  edad avanzada, unos niveles elevados de potasio, de triglicéridos, de frecuencia cardíaca , la hemoglobina media, los triglicéridos, y la raza con un alto indice de discriminación de fallo de la MET (C-index de 0,731; IC 95% 0,722 a 0,740).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que el nivel de partida de la HbA1c según la raza fue distinto lo que pudo alterar los resultado, pues si la media en general fue de  7,7%, en los Africoamericanos fue de 8,1%, de  7,9% en los asiaticos, de 8,2%  en los hispanos, frente a un  7,6% de los de raza blanca no hispana, que fueron los mayoritarios .

Hubo 3 variables, el índice de masa corporal (IMC), el colesterol y la creatinina que tuvieron un comportamiento en “U” en su relación con el fallo de la MET, así tanto valores altos como bajos aumentaron el riesgo.
De todos ellos el mayor nivel de HbA1c inicial fue el factor que dio mayor rendimiento asociado al fallo de la MET. Detrás de este los otros factores mejoraron el modelo predictivo 0,745 (IC 95% 0,737 a 0,754, p inferior a 0,0001).
Tal vez sea por ésto que en los Standards of Medical Care in Diabetes (SMC) del 2019 ya se introdujera la terapia dual (opinión de expertos) en pacientes recién diagnosticados de DM2 cuya HbA1c fuera superior a un 1,5% (12,5 mmol/mol) de los objetivos fijados (E). (nuevo  en SMC 2019). 

Dejan claro, por tanto, algo que ya sospechábamos, que el nivel de partida de la HbA1c condiciona el fallo primario de la MET, aunque existirían factores  que harían variar este riesgo y que identificados nos permitirían actuar con mayor prontitud y plantearían la cuestión de empezar con otros fármacos o en asociación (terapia dual) desde el inicio .

Suzette J Bielinski, Licy L Yanes Cardozo, Paul Y Takahashi, Nicholas B Larson, Alexandra Castillo, Alana Podwika, Eleanna De Filippis, Valentina Hernandez, Gouri J Mahajan, Crystal Gonzalez et al. Predictors of Metformin Failure: Repurposing Electronic Health Record Data to Identify High-Risk Patients Get access Arrow. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgac759, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac759 Published: 07 January 2023 

Francesco Zaccardi, Kamlesh Khunti, Nikolaus Marx, Melanie J Davies First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. Lancet . 2020 Nov 28;396(10264):1705-1707. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X. PMID: 33248483 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X

Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 60, 1620–1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019.Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Objetivos más estrictos en la presión y lípidos en el paciente con diabetes

Objetivos más estrictos en la presión y lípidos en el paciente con diabetes

Hace pocos días (12 de diciembre) salieron publicados los Standards of Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA) que como cada año nos generan un comentario extenso en el blog de la redGDPS sobre las evidencias con sus recomendaciones consolidadas y aquellos cambios que hace modificar nuestra práctica clínica.

Este año, como no podía ser de otra manera, se han incorporado los resultado de distintos ensayos clínicos (ECA) o se ha modificado la interpretación de los clásicos (HTA) que han hecho variar algunas recomendaciones sobre todo en el área cardiovascular (CV) que han sorprendido a alguno.

Objetivos más estrictos en el control de la presión arterial (PA), de los lípidos, de la insuficiencia cardíaca o a nivel renal, tal vez en consonancia con la American College of Cardiology (ACC) han producido no ríos de tinta pero si algún comentario..

Así de una reinterpretación más ajustada de los estudios ya clásicos del ACCORD-BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes- Blood Pressure), ADVANCE BP (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Blood Pressure), HOT (Hypertension Optimal Treatment) y SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), y STEP (Estrategia de Intervención de la Presión Arterial en Pacientes Ancianos Hipertensivos), pues  muchos de ellos no incluyen pacientes con DM,   se cambian los valores a partir de los cuales se define la HTA, reduciéndose a una PA sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg o una PA diastólica (PAD) ≥ 80 mmHg en dos mediciones obtenidas de dos ocasiones distintas. La realidad es que el cambio a 140/90 mm Hg en el 2012 generó discusiones aunque el ADA la recomendación se mantuvo con evidencia A hasta este año.
En el caso de enfermedad cardiovascular (ECV) y una PA ≥ 180/110 mmHg es suficiente una medición para establecer el diagnóstico.