Factores relacionados con el fallo del tratamiento primario con metformina

Factores relacionados con el fallo del tratamiento primario con metformina 

Hace algo más de un año comenté en el blog de la redGDPS un artículo de los Drs Zaccardi,  Khunti,  Marx, Davies sobre si la metformina (MET) siempre debe ser la primera en el tratamiento, pues es el primer antidiabético no insulínico (ADNI) recomendado por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC), concluyendo en éste con  la idea de que faltan datos sobre todo de estudios "head-to-head" con otros ADNI para pronunciarnos.

La realidad es que la  metformina (MET) es el primer ADNI a utilizar, pues además de ser el fármaco hipoglucemiante con mayor experiencia de uso (se generalizó a partir del UK Prospective Diabetes Study -UKPDS-, final del siglo pasado), sin riesgo de hipoglucemias ni de aumento de peso, tiene un comportamiento cardiovascular (CV) o neutro o ligeramente capaz de mejorar los eventos cardiovasculares (EvCV). Este hecho, sin embargo, no ha sido demostrado con metaanálisis de los estudios hasta el momento publicados (Griffin et al, 2017) ni en mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV) o en el infarto agudo de miocardio (IAM).

Y es que la irrumpción de los últimos ADNI desde hace 10 años hasta a ahora en forma de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (SGLT2) en personas con DM2 de alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) que, o no han recibido tratamiento anterior, o están en tratamiento con MET, la haría cuestionable. 

La realidad es que la publicación en el 2015 del  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), mostró como la empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) tanto si los pacientes tomaban MET como si no, aunque los objetivos renales empeoraron en el grupo de con MET. Algo distinto con otro iSGLT2, la canagliflozina, en el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en la que se aumentó ingreso por  IC cuando se utilizaba la MET pero sin diferencias a nivel renal. 

Hoy hablamos de un artículo reciente de Suzette J Bielinski et al en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism sobre aquellos factores predictivos de fallo primario de la MET en base a una cohorte extraída de una gran base de datos electrónica poblacional sobre pacientes con al menos una determinación que permitiera diagnosticarlos de DM e iniciar un tratamiento con MET en EEUU (Arizona, Mississippi, y Minnesota).
Así se identificaron a 22.047 individuos que iniciaron un tratamiento con MET (edad media de  57 ± 14 años, 48% mujeres).
Se definió como fallo primario del tratamiento con MET cuando no se alcazó un objetivo de HbA1c de menos de un 7% dentro los 18 meses del comienzo o del inicio de la terapia dual.
Para el análisis del mismo se utilizaron modelos tipo  árboles de evaluación del riesgo (XGBoost).
Según este análisis se determinó una gran tasa de fallos de la MET ( alrededor del 33%) en alcanzar el objetivo fijado. Entre éstos el tiempo medio de fallo de la MET fue de 3,9 meses.

 De 150 factores clínicos analizados según el modelo de XGBoost el nivel de HbA1c al inicio fue el más potente predictor, aumentando su riesgo de fallo rápidamente entre 7,5 al 8%.  Tras este, otros como presentar una DM con complicaciones, una  edad avanzada, unos niveles elevados de potasio, de triglicéridos, de frecuencia cardíaca , la hemoglobina media, los triglicéridos, y la raza con un alto indice de discriminación de fallo de la MET (C-index de 0,731; IC 95% 0,722 a 0,740).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que el nivel de partida de la HbA1c según la raza fue distinto lo que pudo alterar los resultado, pues si la media en general fue de  7,7%, en los Africoamericanos fue de 8,1%, de  7,9% en los asiaticos, de 8,2%  en los hispanos, frente a un  7,6% de los de raza blanca no hispana, que fueron los mayoritarios .

Hubo 3 variables, el índice de masa corporal (IMC), el colesterol y la creatinina que tuvieron un comportamiento en “U” en su relación con el fallo de la MET, así tanto valores altos como bajos aumentaron el riesgo.
De todos ellos el mayor nivel de HbA1c inicial fue el factor que dio mayor rendimiento asociado al fallo de la MET. Detrás de este los otros factores mejoraron el modelo predictivo 0,745 (IC 95% 0,737 a 0,754, p inferior a 0,0001).
Tal vez sea por ésto que en los Standards of Medical Care in Diabetes (SMC) del 2019 ya se introdujera la terapia dual (opinión de expertos) en pacientes recién diagnosticados de DM2 cuya HbA1c fuera superior a un 1,5% (12,5 mmol/mol) de los objetivos fijados (E). (nuevo  en SMC 2019). 

Dejan claro, por tanto, algo que ya sospechábamos, que el nivel de partida de la HbA1c condiciona el fallo primario de la MET, aunque existirían factores  que harían variar este riesgo y que identificados nos permitirían actuar con mayor prontitud y plantearían la cuestión de empezar con otros fármacos o en asociación (terapia dual) desde el inicio .

Suzette J Bielinski, Licy L Yanes Cardozo, Paul Y Takahashi, Nicholas B Larson, Alexandra Castillo, Alana Podwika, Eleanna De Filippis, Valentina Hernandez, Gouri J Mahajan, Crystal Gonzalez et al. Predictors of Metformin Failure: Repurposing Electronic Health Record Data to Identify High-Risk Patients Get access Arrow. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgac759, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac759 Published: 07 January 2023 

Francesco Zaccardi, Kamlesh Khunti, Nikolaus Marx, Melanie J Davies First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. Lancet . 2020 Nov 28;396(10264):1705-1707. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X. PMID: 33248483 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X

Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 60, 1620–1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019.Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

¿Secreta la metformina la glucosa por los intestinos?

¿Secreta la metformina la glucosa por los intestinos?

 La metformina (MET) aunque lleva con nosotros más de 60 años aún hoy no se conoce con certeza cual es su manera de actuar en la regulación de la glucemia. Sabemos que  se absorbe en un 70 % en el intestino delgado, y no se une a las proteínas plasmáticas ni se metaboliza en el hígado, por lo que su eliminación es integramente por el riñón. 
Su acción principal la realiza en las células hepáticas y algo en la musculatura esquelética, reduciendo la gluconeogénesis, actuando sobre la  la función mitocondrial, en el AMPK del receptor del glucagón (estimulando por la adenilato ciclasa). Se ha demostrado que la MET administrada por vía endovenosa es menos efectiva que por vía oral quedando la idea de que podría tener una acción hipoglucemiante a nivel intestinal, fuera por un efecto incretínico por el glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y los péptidos YY, o por acción sobre el metabolismo de los ácidos biliares y la microbiota intestinal.
La realidad es que sus efectos secundarios se producen a nivel intestinal, la intolerancia gastrointestinal (30% de los pacientes)  y el déficit de absorción de la vitamina B12 (menos de un 20%).
El estudio que comentamos tiene que ver con el hecho que además de lo comentado y conocido la MET podría secretar la glucosa directamente desde la circulación sanguínea a las heces, siendo ésta una vía de eliminación.
Para estudiar esta cuestión se identificaron a 1.246 individuos con antecedentes se haberse realizado la prueba PET-MRI, una tomografía por emisión de positrones (PET) de todo el cuerpo con  imágenes de resonáncia magnética nuclear (RMN) mediante un marcador radioactivo la fluorodexyglucosa marcada con F18 (18F-FDG) con los que detectar tumores, habida cuenta éstos absorben más glucosa que el resto de tejidos, y se  se realizó un análisis retrospectivo sobre los  244 individuos con DM2 incluídos a 50 que estaban en tratamiento con MET, del  Kobe University Hospital.   De éstos al final se seleccionaron  48 pacientes (24 pares según índice de masa corporal -IMC- y nivel de HbA1c,  que estuvieran tratados con MET o no ). Se evaluó la acumulación del  18F-FDG en diversos lugares del intestino mediante una escala de medida visual (SUVmax) que discriminara dicha acumulación en la pared o en la luz intestinal.
La edad media era de 71 años, con un índice de masa corporal (IMC) de  24, 5 kg/m2 y una HbA1c media de 7,6%, el 56% eran varones. Hay que señalar que el 40% tenían cáncer pancreático, 4% pancreatitis y un 12% otro tipo de cánceres.
El objetivo era determinar si esta acumulación del  18F-FDG se encontraba en la pared intestinal o en el espacio intestinal.
Según la  SUVmax la acumulación fue mayor en el íleo y en la parte derecha e izquierda del hemicolon en el grupo de la MET que en el grupo control, pero no en el yeyuno (el trazador no se libera por las vías biliares). Se encontró  que los pacientes que consumían MET tenían más trazador 18F-FDG en espacio intestinal que en la pared intestinal cuando se comparaba con pacientes controles que no consumían este fármaco, lo que sugeriría que la MET promueve la excreción de la glucosa de la circulación a las heces. 
Concluyen que el tratamiento con MET estaría asociado con un aumento en la acumulación del marcador  18F-FDG en el espacio intraluminal intestinal sugiriendo que este fármaco promueve el transporte de la glucosa de la circulación a las heces.
Estos resultados serían congruente con el mecanismo de acción de la MET que al afectar a la gluconeogénesis hepática podría afectar a la microbiota al tiempo que sus efectos a nivel de los  péptidos intestinales y sus efectos secundarios a nivel intestinal irían en este sentido. 
Este estudio esta limitado por la cantidad de pacientes, pocos, y que con ello pudieran haber factores confusores no detectados, y  que pudieran haber artefactos en  las imágenes de los marcadores en la pared intestinal que afectaran a los resultados. De ahí que se necesiten más estudios al respecto para refirmar estos resultados.
Este tema es algo a estudiar también en los iSGLT2

Yasuko Morita, Munenobu Nogami, Kazuhiko Sakaguchi, Yuko Okada, Yushi Hirota , Kenji Sugawara, Yoshikazu Tamori, Feibi Zeng , Takamichi Murakami, Wataru Ogawa
Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [ 18 F]Fluorodeoxyglucose PET-MRI. Diabetes Care . 2020 Jun 3;dc200093. doi: 10.2337/dc20-0093. Online ahead of print.

Marlene Busko. Metformin May Boost Glucose Excretion in Stool. Medscape June 12, 2020

¿Las estatinas reducen la mortalidad por cáncer ?

¿Las estatinas reducen la mortalidad por cáncer?

Sobre las estatinas hemos hablado mucho. Sobre su impacto sobre el cáncer, menos, y sobre la mortalidad por esta entidad en una ocasión.
Leemos en medscape que en una reciente reunión en Chicago de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) se han presentado dos comunicaciones, dos  posthoc de estudios en los que muestran como las estatinas tendrían influencia en la mortalidad por cáncer. 
Así el macro estudio que generó un antes y un despues en la indicación del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en las mujeres postmenopáusicas, el  Women's Health Initiative (WHI), incluyendo a 146.326 mujeres entre 50 y 79 años captadas entre el 1993-8 en 40 centros de EEUU, y durante un seguimiento medio de 14,6 años, estudió, en este caso, la asociación entre aquellas que nunca habían consumido estatinas y aquellas que habitualmente las utilizaban con la mortalidad por cáncer (MC). El análisis se hizo teniendo en cuenta potenciales variables confusoras como la edad, raza, hábito tabáquico, índice de masa corporal (IMC), actividad, historia familiar por cáncer, y tipo de provisión sanitaria.
Se encontraron, según esta fuente, 23.067 casos incidentes de cáncer, 7411 defunciones por cualquier causa entre las cuales hubo 5.837 muertes por cáncer, 613 de causa cardiovascular y 961 por otras causas. De todos estas 3152 muertes por cáncer se incluyeron en el análisis, entre las que 708 utilizaban estatinas y 2443 que nunca habían utilizado estas sustancias. El análisis multivariante mostró que el consumo de estatinas no se asociaba con mayor incidencia de cáncer entre las mujeres  y no había asociación entre la utilización anterior de estatinas y la MC.  Con todo, si se comparaba las que nunca habían tomado estatinas con aquellas que las tomaban en la actualidad existía una reducción significativa de la MC, con un hazard ratio ajustado (HR) de 0,78 (p inferior a  0,0001) frente a las que nunca las habían utilizado.  Así la reducción, el HR, por cáncer de pecho fue de HR = 0,60, de ovario HR = 0,58, colorectal HR = 0,57, digestivo en general  HR = 0,68, de los huesos y el tejido conectivo HR = 0,45, pero no se encontró en el cáncer de pulmón HR = 1,17.
Con todo nos recuerdan que la asociación no significa causalidad aunque se trata de un estudio prospectivo, pero da que pensar.
Otro estudio que se presentó, este menos contudente por el tipo de estudio (retrospectivo) y el tipo de cáncer, el de próstata que precisa muchos años para encontrar diferencias de MC, y que recoge en este artículo de medscape, se refiere a la mortalidad por cáncer de próstata (MCP) en varones, utilizando los datos del  Surveillance, Epidemiology and End Results de Medicare, e identificando a 22.110 pacientes diagnosticados o con alto riesgo de cáncer de próstata, definido como presentar una PSA (prostate-specific antigen) igual o superior a 20, o una puntuación de Gleason entre 8-10, o un estadio de cáncer de próstata entre III-IV. Se estudió la MCP, el consumo de estatinas y otras variables como la edad, raza, estado civil, puntuación Gleason, morbilidad
Se encontraron 1.365 muertes por cáncer de próstata entre 2007 y 2009 al tiempo que se constató que la mayoría de los que utilizaban metformina también tenían prescrito las estatinas. A su vez los pacientes que tomaban ambos fármacos (1.315) tenían mayor puntuación en comorbilidad y síndrome metabólico u obesidad.
Sorprendentemente los que solo tomaron metformina (455) no redujeron la mortalidad total en general ni por cáncer de próstata en comparación con aquellos que no tomaban ninguna medicación (n = 14,849; HR, 1,04 y 0,92, respectivamente). Al tiempo que aquellos que tomaban estatinas junto con metformina tuvieron una reducción importante tanto de la mortalidad total como por cáncer de próstata (HR, 0,66  y 0,57 respectivamente). Un patrón parecido se encontró en aquellos que tomaban estatinas solas (n = 4353; HR, 0,75 y 0.60, respectivamente).
Sugieren que la señalada efectividad de la metformina en la supervivencia por cáncer podría deberse a las estatinas, pues se suelen recetar conjuntamente, más que a la  metformina en sí.
Como debilidad del estudio, señalar que la duración fue corta pues solo el 6,2% de los pacientes murieron por esta causa.
En un comentario de un estudio anterior que publicamos, se mostró como la utilización de estatinas en pacientes con cáncer se asociaba con una reducción de la mortalidad por cualquier causa y MC en un 15% , según estos dos posthocs que hemos comentado, la utilización de estatinas reduce en un 22% la MC en las mujeres y un 40% de MCP en los varones si se toma conjuntamente con la metformina.
La explicación, señalan, se encontraría en que las estatinas interferirían en el crecimiento de las metástasis al actuar sobre el metabolismo del colesterol, respuesta inflamatoria y otros mecanismos.

Liam Davenport. Statins and Lower Cancer Mortality; Risk Cut by Up to a Half

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 Annual Meeting: Abstracts 1506 and 5018. Presented May 30, 2015.

A vueltas con la vitamina B12 y la atrofia cerebral

A vueltas con la vitamina B12 y la atrofia cerebral

El año pasado comentamos como a la metformina, el fármaco más utilizado en la diabetes tipo 2 (DM2), se le relacionaba con el déficit de vitamina B12, y se apuntaba, o se dejaba caer, la conveniencia de solicitar esta vitamina en nuestros análisis rutinarios para detectar precozmente esta anomalía bioquímica. En este sentido, el artículo que traemos a colación viene a señalarnos cuales son las consecuencias del déficit de los metabolitos de esta vitamina sobre el cerebro. Aspectos morfológicos (volumen, infartos…), como funcionales: alteraciones cognitivas etc, íntimamente relacionados con la atrofia cerebral . A tal efecto, se ha publicado en Neurology, un estudio descriptivo en el que se relacionaron los marcadores bioquímicos relacionados con esta vitamina en 121 personas mayores de 65 años del proyecto de Chicago Health and Aging Project, con lo test neuropsicológicos con los que evaluar el nivel cognitivo, y las medidas cerebrales en base a la RMN a los 4.6 años del seguimiento. Concluyen en este estudio que los marcadores bioquímicos relacionados con la vitamina B12 estuvieron asociados con la función cognitiva global y con el total del volumen cerebral; no, sin embargo, las concentraciones de la vitamina B12 en sí misma. Dentro de estas, el metilmalonato, un marcador específico de deficiencia de la vitamina B12, estuvo asociado con una peor memoria episódica y con la velocidad de percepción por una reducción global del volumen cerebral; la cistationina y el 2-metilcitrato con la peor memoria episódica y la memoria semántica y las concentraciones de homocisteina, se vio que puede afectar a la cognición y se asociaron con la disminución del volumen total cerebral. De tal modo que por cada 1 μmol/L de incremento en la concentración de homocisteina la puntuación cognitiva global decrece un 0.03 U -unidades estandarizadas standardized units- . En este estudio el 17.5% de los participantes tuvieron este marcador elevado, definiendo la elevación de la homocisteína por encima de 14 μmol/L. Se concluye que los niveles de vitamina B12 no son suficientes para establecer que no existe ningún riesgo de déficit de esta sustancia, hemos de determinar los metabolitos para evitar someter a nuestros pacientes más mayores, y en concreto a los diabéticos – esto es mio, pues el estudio no esta realizado en DM2- que utilizan metformina, al riesgo de la atrofia cerebral.

C.C. Tangney, N.T. Aggarwal, H. Li, MS, R.S. Wilson, C. DeCarli, D.A. Evans, M.C. Morris,Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures. A cross-sectional examination. Neurology. 2011;77:1276-1282.

La metformina y la repaglinida consolidan sus posiciones en su asociación con la insulina

La metformina y la repaglinida consolidan sus posiciones en su asociación con la insulina

Es conocido que la metformina está considerada como la primera opción en el tratamiento de la diebetes2, tal como indican los diferentes consensos y guías. A la vez es conocido su beneficio en combinación con otros fármacos hipoglicemiantes, dado su buen comportamiento en el control de la glucemia, de otros factores de riesgo cardiovascular, y de su escasa interacción con estos. Así como, de su utilización conjuntamente con insulina.
No obstante, si bien su utilidad ha sido avalada repetidamente en enfermos obesos desde el estudio UKPDS, lo ha hecho escasamente en individuos delgados. El estudio que saco a colación tiene el mérito de demostrar que la metformina es igual de válida en individuos sin sobrepeso con escasa resistencia a la insulina.
Se comparó en un ensayo clínico a doble ciego los efectos de la metformina (2000 mg) versus la repaglinida (6 mg) en DM2 de al menos 10 años de evolución con normopeso (IMC<27),> 6.5, a los que se les había prescrito insulina. El comportamiento de ambos a los 12 meses no difirió en control metabólico (8.15 to 6.71 en metformina+INS, frente 8.07 to 6.90 en la repaglinida + INS), ni en las dosis de insulina, ni en el riesgo de hipoglucemias (algo mayor en la repaglinida). Con todo, el grupo de la metformina se distinguió por su menor aumento de peso.
El trabajo es importante por el tipo de diabéticos (no obesos) enrolados, el tiempo estudiado (1 año), y por consolidar que una práctica utilizada, aunque no avalada (repaglinida + insulina), es segura, al tiempo que la metformina es útil en no obesos en tratamiento con insulina.
En la editorial que acompaña el estudio nos vuelven a señalar que la metformina además de su efecto sobre la insulino resistencia hepática y sobre el peso, que condicionarían resultados glicémicos y cardiovasculares en los DM2 obesos; tendría otros efectos, que en individuos con normopeso, mejorarían la glucemia, y que podrían estar relacionados con el sistema incretina (GLP-1). Un sistema que como es sabido actuaría sobre las células beta –insulina- y alfa pancreáticas –glucagon.

**Søren S Lund, Lise Tarnow, Merete Frandsen,Bente B Nielsen, Birgitte V Hansen, Oluf Pedersen, Hans-Henrik Parving, Allan A Vaag. Combining insulin with metformin or an insulin secretagogue in non-obese patients with type 2 diabetes: 12 month, randomised, double blind trial BMJ 2009;339:b4324
http://www.bmj.com/cgi/reprint/339/nov09_1/b4324