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martes, 27 de agosto de 2024

El propóleo y las infecciones del tracto respiratorio

El propóleo y las infecciones del tracto respiratorio

Hace unos días un familiar me preguntó sobre el “propolis” y las infecciones respiratorias, ¿es útil?;  al parecer, me dijo, se trata de una sustancia a partir de la miel con propiedades saludables. La verdad es que no supe qué contestarle, pero estudié el tema. 

 Los médicos sabemos de aquello que hemos aprendido en la carrera y de lo que nos han ido informando los distintos estudios desde su finalización, que se han publicado, y cuyos resultados se plasman en la recomendaciones de las principales guías de práctica clínica que utilizamos; de ahí que muchas veces todo lo que tiene que ver con la herboristería, la medicina natural, o alternativa,… nos suene a medicina mágica, o aquella sin evidencias; sin embargo, en muchas, o no pocas  ocasiones, pueden existir, si se buscan, como en este caso.

 Les hablaré del própolis, o traducido en español, del propóleo, que no es más que un extracto de sustancias que componen  las colmenas de las abejas melíferas; una mezcla resinosa que producen estos insectos al mezclar la saliva y la cera y que utilizan  en estas para sellar los pequeños huecos de las mismas. En los huecos de mayor tamaño utilizan solo cera, al parecer. También, se comenta, serviría para reforzar y dar  estabilidad estructural a la  colmena. O sea, no es miel.

El propóleo se compone principalmente de resinas, bálsamos vegetales (50%), ceras (30%), aceites esenciales (un 10%) y polen y se ha utilizado en  la medicina tradicional de ciertos países con fines antiinflamatorios, antibacterianos, antifúngicos y antiulcerosos. Por esto el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos y la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria ya lo hayan analizado en alguna ocasión, si bien es cierto, sin resultados concluyentes; habida cuenta para la gran cantidad de patologías qué se utiliza dicho compuesto y la limitada evidencia.

martes, 19 de mayo de 2020

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Los efectos adversos de la hidroxicloroquina y la azitromicina en el COVID-19

Ya comentamos hace años que la US Food and Drug Administration (FDA) había alertado (2012), tras los resultados de un estudio publicado en  el NEJM del mismo año, sobre el riesgo de arritmia ventricular (por prolongación del espacio QT) en los pacientes en tratamiento con azitromicina, Los pacientes en tratamiento con este antibiótico tenían un pequeño riesgo de muerte súbita en comparación con aquellos que estaban tratados con amoxicilina o aquellos sin tratamiento antibiótico. Otros estudios de campo como  análisis del Tennessee Medicaid  entre 1992-2006,  también mostraron que los pacientes en tratamiento durante 5 días con azitromicina frente aquellos en tratamiento con amoxicilina tuvieron 47 muertes súbitas extra por millón de tratamientos completados. Sin embargo, estudios posteriores (2014) no llegaron a demostrar estas sospechas.
Aún así, se mantuvo que la azitromicina estaría implicada en la prolongación del espacio QT y en la aparición de eventos proarrítmicos, un efecto secundario que podría agravarse si se combina con la cloroquina. Y es que la hidroxycloroquina es un fármaco estructuralmente y en acción similar a los antiarritmicos del grupo IA como la quinidina; inhibe los canales de sodio y potasio dependientes del voltaje transmembrana, prolonga con ello el espacio QT e incrementa el riesgo de “torsades de pointes” y muerte súbita cardíaca. Por lo que a priori su asociación podría tener graves efectos secundarios.
Sin embargo, como vimos, un pequeño análisis de un tratamiento para el severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19,  la asociación de  hidroxicloroquina y  azitromizina, tuvo gran impacto mediático, pues sugirió que  la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La utilización de la  azitromizina añadida reforzaría esta acción. Dicho estudio como señalamos  presentaba problemas  éticos, datos confusos, variables confusoras no tenidas en cuenta, y  una  revisión por pares apresurada y conflictiva.
Sin embargo, era el único estudio que se tenía hasta el momento y fue recomendado aún sus defectos metodológicos. Sin embargo, leemos, estudios posteriores que ha intentado replicar estos resultados no han llegado a las mismas conclusiones.
El estudio que comentamos viene a llenar un hueco relacionado con la utilización de estos fármacos  en su vertiente de efectos secundarios relacionados con la prolongación del espacio QT en pacientes  tratados con ambos fármacos en asociación en la infección por COVID-19.
Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes ingresado en el Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston (Massachusetts). El objetivo fue valorar el riesgo y grado de prolongación del espacio QT en pacientes con COVID-19 en tratamiento con hidroxicloroquina con o sin la asociación de azitromicina.
Se incluyeron los pacientes ingresados entre el uno de marzo y el siete de abril del presente año y que recibieron al menos una dosis de hidroxicloroquina mientras estaban ingresados y al menos un resultado positivo del PCR (polymerase chain reaction test result via the Pan Degenerate Amplification and Adaptation) para el COVID-19.
El tratamiento estandard fue de 400 mg de hidroxicloroquina dos veces al día el primer día, seguidos de 400 mg diarios del 2º al 5º día.
Así 90 pacientes recibieron hidroxycloroquina y 53 al mismo tiempo azitromicina, el 48,9% eran mujeres y el índice de masa corporal medio fue 31,6 (±6,6). La mitad (53,5%) tenían hipertensión arterial (HTA) y el 28,9%  diabetes mellitus (DM).
En general el rango intercuartil medio basal del espacio QT fue de 455 (430-474) milisegundos.
Para el grupo de la  hidroxycloroquina  473 [454-487] milisegundos y en la asociación con azitromicina de 442 [427-461] milisegundos p inferior a 0,001).
Aquellos que recibieron concomitantemente azitromicina tuvieron mayores cambios (rango intercuartil) en el espacio QT (23 [10 a 40] milisegundos) cuando se los comparaba con aquellos que recibían la hidroxicloroquina sola (5,5 [−15,5 a 34,25] milisegundos p = 0.03).
Siete pacientes (19%) que recibieron hidroxicloroquina sola presentaron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
En aquellos que recibieron conjuntamente la azitromicina, 11 de 53 (21%) tuvieron un QT prolongado de 500 milisegundos o más.
La probabilidad de presentar un QT prolongado aumentó en aquellos que recibieron conjuntamente diuréticos de asa (adjusted odds ratio) OR 3,38 [IC 95% 1,03-11,08] o que tenían un espacio QT al inicio de 450 milisegundos o más OR 7,11 [IC 95% 1,75-28,87].
Diez pacientes del grupo de hidroxycloroquina interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tipo nauseas intratables, hipoglucemias y un caso de torsades de pointes.
Concluyen que aquellos pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina para el tratamiento de la neumonía por COVID-19 aumentaron el riesgo de prolongación del QT, y aquellos a los que se les asoció azitromicina los cambios fueron aún mayores.
Con ello se quiere resaltar los riesgos de utilizar este tratamiento y que en caso de prescribirlos hay que monitorizar el espacio QT mientras se les administra.
El estudio, con todo, no despeja la duda si el efecto es sobre pacientes con COVID-19 o en pacientes sin esta enfermedad, como un efecto secundario más de estos fármacos. Se interpreta que existiría una cardiotoxicidad aumentada de estos fármacos en los pacientes con COVID-19, pero se echa en falta un grupo control sin la enfermedad.
La utilización de diuréticos del asa, que también estuvo asociado con la prolongación del espacio QT, es frecuente en el tratamiento de la neumonía por COVID-19.
Hay que decir que en 4 semanas el 23% (que no es desdeñable) de aquellos que estaban tratado con hidroxicloroquina sola o en asociación con azitromicina tuvieron cambios de QT iguales o superiores a 60 milisegundos (lo que no es baladí).

Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, Gold HS. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1834. [Epub ahead of print]

Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med 2014; 12: 121-127. DOI:10.1370/afm.1601. 

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

viernes, 17 de abril de 2020

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

¿Es realmente útil la hidroxicloroquina en la infección por COVID-19?

En el anterior post hablamos del  remdesivir un fármaco que inhibe con la RNA polimerasa, de siendo efectivo en diversos tipos de virus incluidos el filovirus (Ebola) y coronavirus (el SARS-CoV y el MERSCoV), y como in vitro el remdesivir mostraba su  actividad contra el  SARS-CoV-2 (el conocido como COVID-19). Comentamos como ha habido  críticas al último estudio del mismo al no ser aleatorizado, no haber grupo control,  tener pocos pacientes  y un seguimiento corto. La gravedad de los pacientes vimos tampoco era comparable a otros estudios.  Comentábamos como la velocidad de instauración de esta epidemia está haciendo que a falta de evidencias claras y al ser esta enfermedad mortal en algunos casos, que se publiquen estudios que en otra situación serían rechazados. Y es que los únicos tratamientos hasta el  momento son el apoyo respiratorio y tratamiento con antibióticos. De ahí que se utilicen fármacos en modo compasivo y off-label  según datos in vitro o de virus parecidos de fármacos antiretrovirales, antiparasitários, inflamatorios, o plasmáticos sin conocer al final cuales serán sus resultados.
En este sentido la utilización de fármacos clásicos,  baratos y con escasos efectos secundarios,  aun con resultados discutibles es una alternativa en pacientes asintomáticos o en los primeros días de la enfermedad, cuando la carga viral es mayor. 
En este sentido, al margen del antivírico remdesivir (fármaco relativamente nuevo) la cloroquina, un antipalúdico clásico, utilizado en reumatología, ha demostrado actuar sobre el crecimiento del COVID-19 in vitro y los primeros resultados en China mostraban unos buenos resultados clínicos y en la reducción de la carga vírica frente a controles. Estos investigadores recomendaron utilizar empíricamente este fármaco en pacientes leves, moderados o graves de neumonía por COVID-19 que no tuvieran contraindicaciones, a dosis de 500 mg /12 horas durante 10 días. A su vez el análogo de este fármaco la hidroxicloroquina ha sido últimamente recomendada pues a la vez que demostró su acción in vitro permite dosis mayores diarias con escasas  interacciones.
La azitromicina, por su parte, se mostró activo in vitro contra el virus del ZiKa y del Ébola y en la prevención de infecciones respiratorias graves del tracto superior cuando el paciente sufre una enfermedad viral.
Hay que advertir que el estudio que comentamos, fue publicado en la revista  International Journal of Antimicrobial Agents, la cual notificó (03/04) que los resultados del mismo no cumplen los estándares metodológicos esperados por la  International Society of Antimicrobial Chemotherapy sobre todo en los criterios de inclusión de los pacientes a los efectos de garantizar la seguridad del paciente.
Así que se diseño un estudio con el que evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con el COVID-19 de Marsella (Francia) frente a controles sin este fármaco.
Todos ellos eran mayores de 12 años y su PCR mediante muestra nasofaríngea, era positiva, independientemente de su situación clínica. Se excluyeron los que tenían hipersensibilidad a esta sustancia, retinopatía, deficiencia de 6-GFD y prolongación del QT en el ECG.
Los pacientes recibieron 600 mg de hidroxicloroquina diariamente desde el 16 de marzo al tiempo que su PCR (carga viral) mediante frotis nasofaríngeo fue analizado diariamente. Según la presentación clínica se añadió el antibiótico azitromicina al tratamiento. Otros pacientes de otro centro que rechazaron este protocolo fueron utilizados como controles.
El objetivo fue la presencia o ausencia de virus el 6 día tras el inicio del tratamiento.
El análisis de los pacientes mostró que 6 pacientes estuvieron asintomáticos, 22 tuvieron sintomatología del tracto respiratorio superior y 8 sintomatología de infección del tracto respiratorio inferior.
Los 20 pacientes tratados  demostraron una reducción significativa de la carga viral el 6º día tras la inclusión en comparación con los controles y una duración menor que aquellos sin tratamiento. La azitromicina añadida a la hidroxicloroquina mejoró la eliminación viral.
A pesar de tratarse de un estudio muy  pequeño el análisis muestra que la hidroxicloroquina se asociaría significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 positivo. La azitromizina añadida reforzaría esta acción, tendría un efecto sinérgico, afirman.
La realidad es que las diferencias en carga viral entre tratados y controles ya se mostraron el 3º día tras la inclusión. El fallo de la hidroxicloroquina en dos pacientes (madre e hijo) señalarían hacía un mecanismo de resistencia genético hacia el fármaco.
La realidad es que este estudio, al tiempo que generaba esperanzas como tratamiento asequible, de escasos efectos secundarios que pudiera utilizarse en la profilaxis (prevención de la trasmisión),  y del tratamiento de la infección por COVID-19, como manifestó el Presidente Trump,  ha generado críticas dada la pequeña cantidad de personas tratadas, poco seguimiento y el abandono de 6 pacientes en el estudio. A su vez se han destacado cuestiones éticas, datos confusos,  variables confusoras no tenidas en cuenta, y  la revisión por pares apresurada y conflictiva. 
El problema es que son los únicos datos utilizados para tratar a gran cantidad de pacientes con la hidroxicloroquina, pero aún poniéndose en duda los resultados el coste económico y la seguridad del pacientes a priori no están afectados.

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Hydroxychloroquine for COVID-19 Study Did Not Meet 'Expected Standard', Medscape April 08, 2020


domingo, 17 de marzo de 2019

El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

El tramadol pudiera genera mayor mortalidad en pacientes con artrosis

Sobre el tramadol hemos hablado en diversas ocasiones. Vimos como es un fármaco muy utilizado y que ha aumentado su prescripción en nuestro país a pesar que existen indicios de que sus efectos secundarios podrían ser preocupantes. 
Sus efectos secundarios dividen a la población en nuestras consultas en aquellos en los que el tramadol es muy útil para sus dolores  se convierte en una medicación crónica;  y en aquellos otros en los que una sola dosis de este medicamento les hace presentar todo tipo de sintomatología neurovegetativa o una constipación intestinal tan importante que les lleva a su abandono. Y es que un porcentaje de la población serían poco o muy catalizadores de sus metabolitos lo que haría que sus efectos secundarios (incluso graves) sean muy variables. Al  margen de estos efectos secundarios frecuentes existen otros muy raros, pero graves como el síndrome serotoninérgico con hipertermia y afectación multiorgánica,  o la posibilidad de convulsiones.
Con todo el tramadol es un analgésico sintético potente con poca afinidad a los receptores opioides  lo que tiene la ventaja de una poca potencialidad de adicción y de depresión respiratoria. Inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina, lo que la hace útil en el dolor neuropático. Se la considera una alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) dado que a priori tienen un menor riesgo cardiovascular (RCV) y gastrointestinal que éstos (como vimos en otros post).
Como comentamos en este blog se ha descrito el riesgo de hipoglucemia en un estudio caso-control anidado realizado en UK (United Kingdom) comparando esta sustancia con la codeína en el que demostró un incremento del riesgo de hospitalización por hipoglucemia, odds ratio  (OR) 1,52 (IC 95% 1,09-2,10), más frecuente en los primeros 30 días de utilización OR, 2,61 (IC 95% 1,61-4,23).
Sin embargo, existen pocos estudios que estudien el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) del consumo del tramadol en relación con otros analgésicos habitualmente utilizados. El objetivo del estudio que comentamos es precisamente éste, el determinar la asociación del tramadol con la MCC en pacientes en tratamiento para la artrosis.
Se trata de un estudio sobre una cohorte caso control apareado de individuos mayores de 50 años con el diagnóstico de artrosis de una base de datos médicas de UK, la Health Improvement Network (UKHIN) entre enero del 2000 a diciembre del  2015, con un seguimiento hasta diciembre del 2016.
La  UKHIN es una base de datos médica de Atención Primaría que incluye a 580 médicos del primer nivel y a más de 11 millones de pacientes.
Tras el emparejamiento de 88.902 pacientes (edad media de 70,1 años, y 61,2 mujeres) según características semejantes (“propensity score matching”), en los que 44.151 tenían prescrito tramadol, 12.397 naproxeno, 6.512 diclofenaco, 5.674 celecoxib, 2.946 etoricoxib  y 16.922 codeína, se registraron 278 defunciones (23,5/1000 personas/año) al año de seguimiento en el grupo del tramadol,  164 (13,8/1000 personas/año) en el del naproxeno (diferencia de tasas de 9,7 muertes/1000 personas/año, HR 1,71 (IC 95% 1,41-2,07). Del mismo modo, la mortalidad fue más alta que el diclofenaco 36,2/1000 frente a 19,2/1000 personas y año; HR, 1,88 (IC 95% 1,51-2,35), o que el celecoxib 31,2/1000 frente a 18,4/1000 personas y año; HR, 1,70 (IC 95% 1,33-2,17) o el etoricoxib 25,7/1000 frente a 12,8/1000 personas y año; HR 2,04 (IC 95% 1,37-3,03). 
Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la MCC del tramadol y la de la codeína 32,2/1000 frente a 34,6/1000 personas y año; HR, 0,94 (IC 95% 0,83-1,05).
Las conclusiones son que en pacientes mayores de 50 años la prescripción inicial del tramadol para el tratamiento de la artrosis se asociaría con una significativa mayor tasa de MCC al año de su utilización cuando se la compara con diversos AINE, pero no cuando el mismo se compara con la codeína.
Estudios con cohortes apareadas  de características semejantes realizado en EEUU (ancianos asegurados en Medicare) no ha mostrado los mismos resultados (Solomon DH et al).
Como factores limitantes de las conclusiones se señala que aquellos pacientes a los que se les prescribió el tramadol tuvieron una mayor comorbilidad que a aquellos que se les prescribieron AINEs antes del emparejamiento. Que aquellos que recibieron tramadol tenían más edad, más obesidad, mayor duración de la artrosis, y al final en ellos hubo mayor mortalidad por cáncer… lo que pudiera haber generado un sesgo por indicación, habida cuenta que no hubo diferencias con la codeína. De ahí que se precisan más estudios al respecto.

Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, Lu N, Wei J, Choi HK, Lei G, Zhang Y.Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis. JAMA. 2019 Mar 12;321(10):969-982. doi: 10.1001/jama.2019.1347.

Fournier JP, Azoulay L, Yin H, Montastruc JL, Suissa S. Tramadol use and the risk of hospitalization for hypoglycemia in patients with noncancer pain. JAMA Intern Med. 2015 Feb 1;175(2):186-93. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6512.

INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. U/OPI/V1/13022017. Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015. Fecha de publicación: 21/02/2017

Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.  The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86. doi: 10.1001/archinternmed.2010.450.


domingo, 4 de junio de 2017

Los analgésicos y la audición

Los analgésicos y la audición

Es conocido que el uso, y sobre todo el abuso, de los analgésicos tienen efectos contraproducentes. Los análgésicos puros, o sea no antiinflamatorios (como el ibuprofeno, el diclofenaco…), serían más seguros a nivel gastro intestinal (o sea, no tendrían tanto impacto en el estómago) pero también tendrían otros efectos preocupantes. La realidad es que no hay ningún fármaco inocuo y sobre todo si se toma continuamente.
Del paracetamol, del que ya hablaremos otro día,  les adelanto que su intoxicación (algo infrecuente) es una de las principales causas de trasplante de hígado en los países occidentales; y de los analgésicos morfínicos, unos fármacos que de no recetarse hace algunos años, se han convertido en medicación crónica en nuestro país, dan cuenta las cifras de dependencia, síndromes de abstinencia y  sobre todo como causa de muerte (que superan a las drogas ilegales) por su abuso en países como Estados Unidos.
Sin embargo, hoy hablaremos de otra cosa. De la relación de los analgésicos antiinflamatorios y del paracetamol con la audición. 
Clásicamente los médicos sabemos que dosis altas de aspirina (ac acetilsalicilico)  y de los antiinflamatorios son causa de ototoxicidad (daño en el oído). Y, por tanto, siempre hemos sabido que los antiinflamatorios deben utilizarse con precaución en las personas con problema auditivos. Sin embargo, según datos de una importante encuesta de salud de EEUU, la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), más del 50% de los adultos mayores de 60 años y dos tercios de las mujeres en estas edades, tendrían problemas de audición, sobre todo en las frecuencias altas, por lo que el abuso de estas sustancias podría empeorar esta situación o ser la causa de la misma. 
Los antiinflamatorios pueden afectar al oído al actuar sobre el flujo sanguíneo a este nivel (en la cóclea, por la inhibición de las prostaglandinas), y el paracetamol alterando la protección  del oído (cóclea) al ruido (depleción del glutatión). Por ello, sea por un mecanismo o por otro afectan a la audición.
Un estudio de hace 5 años de  Curhan SG et al publicado en  Am J Epidemiol ya mostró en 62.261 mujeres (31-48 años) del estudio Nurses' Health Study II, durante un seguimiento entre los años 1995-2009, que hubo una pérdida de audición en  10.012 mujeres que tomaron este tipo de fármacos. En principio se relacionó con el tiempo que se utilizaron y la dosis ingerida (mayor cuanto mayor es la dosis). Se vio que era más importante en el ibuprofeno y el paracetamol (los más utilizados) que en el naproxeno o ketoprofeno... e incluso que en la aspirina.
Siguiendo esta misma cuestión, y publicado el diciembre pasado en la misma revista, se hizo otro estudio con un seguimiento entre los años 1990–2012 en 55.850 mujeres con el que valorar este problema en el tiempo; más de 6 años de uso frente a menos de un año. Para ello se les pasó a las mujeres (edad media 53,9± 6,5 años) un cuestionario dos veces al año desde el 1990  sobre el consumo de antiinflamatorios, aspirina o paracetamol; y,  en el 2012 se incluyeron preguntas relativas a la pérdida de audición en el Conservation of Hearing Study (CHEARS). En dicho tiempo hubo 18.633 casos de pérdida de audición.
Según este estudio, se concluye que en mujeres a partir de la edad media de la vida el consumo crónico de antiinflamatorios y del paracetamol se asocian con pérdida de la audición; que mayor duración del consumo incrementa  el riesgo, aunque muy ligeramente, y que este efecto no se observó en la aspirina.
El tema es importante por la gran cantidad de mujeres que toman analgésicos de una manera crónica  y que gran parte de los problemas de audición que pudieran tener éstas podrían ser achacables o empeorados por el consumo crónico de analgésicos.  Algo que debemos tener en cuenta.

mateu seguí díaz
médico de familia

Seguí Díaz M. Los analgésicos y la audición.  Diari Menorca. 10-04-2017: 14  http://menorca.info/

Curhan SG, Shargorodsky J, Eavey R, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in women. Am J Epidemiol. 2012 Sep 15;176(6):544-54. Epub 2012 Aug 29.

Brian M. Lin  Sharon G. Curhan  Molin Wang  Roland Eavey Konstantina M. Stankovic  Gary C. Curhan. Duration of Analgesic Use and Risk of Hearing Loss in Women. Am J Epidemiol (2017) 185 (1): 40-47.



jueves, 16 de abril de 2015

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Altas dosis de ibuprofeno aumentan el riesgo cardiovascular

Del tema de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y su efecto a nivel del riesgo cardiovascular (RCV) hemos hablado en distintos post. De ser tema conocido en pacientes con patología previa (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal…), se tomó consciencia, se  puso el dedo en la llaga cuando hace más de una década el rofecoxib (un AINE del tipo inhibidores COX-2) fue retirado del mercado tras un tormentoso proceso judicial, justamente por este efecto secundario. Un efecto secundario, que como hemos visto también se dan en otros AINE más conocidos y utilizados y con un RCV semejante, léase, diclofenaco (aumento del riesgo entre un 38-63% según los estudios), ….De todos ellos, el ibuprofeno quedaba un poco al margen, pero estos últimos días nos hemos percatado que la Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of the European Medicines Agency (EMA) han difundido una alerta del aumento de RCV, sobre todo de infarto de miocadio (IAM) y de accidente váculo-cerebral (AVC) sobre este AINE cuando se utiliza en dosis altas: Dosis que cifran en 2400 mg/día, unas dosis que duplican las habituales utilizadas en nuestras consultas.  Un riesgo semejante al del diclofenaco o de los inhibidores COX-2.
Por ello estos organismos recomiendan evaluar el RCV de los enfermos a la hora de prescribir este tipo de fármacos sobre todo si se precisan dosis altas. Lo mejor en mi opinión es evitar prescribir dichas dosis. Algo parecido está ocurriendo con otros analgésicos como el paracetamol, pues de inicio se prescriben dosis altas como si dosis menores no tuvieran efecto, aumentando los riesgos de toxicidad.
Con las dosis normales (dos comprimidos 600 mg o tres de 400 mg, o sea 1200 mg al día) el  RCV es el conocido. 

European Medicines Agency. PRAC recommends updating advice on use of high-dose ibuprofen [press release]. April 13, 2015


lunes, 17 de noviembre de 2014

¿Protege la aspirina contra el cáncer gastrointestinal?

¿Protege la aspirina contra el cáncer gastrointestinal?

Las propiedades de la aspirina han sido controvertidas. Su controversia ha venido fundamentalmente de sus acciones a nivel cardiovascular y su riesgo de hemorragia gastrointestinal.
Las evidencias de la aspirina en prevención CV vienen de los datos del metaanálisis del Antithrombotic Trialists' Collaboration (95.000 individuos con riesgo CV medio, y 3554 eventos cardiovasculares -ECV- graves) en prevención primaria, que comparaban la utilización de aspirina frente a controles. Según este en prevención primaria la utilización de aspirina redujo un 12% los ECV graves (0,51% aspirina frente a 0,57% en los controles por año, p=0,0001) debido fundamentalmente a la reducción de infartos agudos de miocardio (IAM) (0,18% frente a 0,23% por año, p inferior 0,0001). No sin embargo, en accidentes vásculo-cerebrales (AVC), fueran aterotrombóticos o hemorrágicos. La mortalidad cardiovascular no difirió significativamente entre los grupos  (0,19%  frente a 0,19% por año, p 0,7). Por el contrario, hubo un incremento de los sangrados gastrointestinales y extracraneales (0,10% frente a 0,07% por año, p inferior a 0,0001). Con lo que en prevención primaria cardiovascular las bondades de la aspirina deben sopesarse con el riesgo de hemorragia.

lunes, 2 de junio de 2014

Se mantiene al naproxeno como el antiinflamatorio no esteroideo más seguro a nivel cardiovascular

Se mantiene al naproxeno como el antiinflamatorio no esteroideo más seguro a nivel cardiovascular

No hace mucho que hablamos que el naproxeno no tendría el mismo riesgo cardiovascular que otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Un macro-metanálisis publicado en Lancet el año pasado que incluía 280 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de AINES frente a placebo con 124.513 individuos o  68.342 personas/año de seguimiento, y 474 ECA comparando AINES con otros fármacos que incluyó a 229.296 personas o 165.456 personas/año de seguimiento, mostró como
que tanto los COX2 (RR 1,37) como el diclofenaco (RR 1,41) aumentaban hasta tres veces los eventos cardiovasculares (ECV). El naproxeno, por el contrario, no los incrementa  (RR 0,9). Del mismo modo, la mortalidad cardiovascular se incrementó significativamente con los COX2 (RR 1,58) y en el diclofenaco (RR 1,65), en el ibuprofeno (RR 1,9, aunque sin significación), pero no en el naproxeno (RR 1,08). Por ello, se concluyó que el naproxeno sería el AINE con menor riesgo cardio-vascular.
A raíz de este los revisores de la  US Food and Drug Administration (FDA), de la Arthritis Advisory Committee (AAC) y de la Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM) se hacen eco de este metaanálisis reforzando las conclusiones del FDA del 2005 en la que el riesgo cardiovascular está incrementado en los COX2 y AINE no selectivos, pero admitiendo actualmente que un AINE, el naproxeno, tendrían menos riesgo. En el 2005, fue cuando tanto la FDA, AAC como la DSARM concluyeron que los tres COX-2 aprobados (celecoxib, rofecoxib y valdecoxib) se asociaban a un mayor riesgo de ECV frente a placebo. El rofecoxib fue retirado del mercado y el valdecoxib lo hizo eventualmente. El celecoxib está todavía aprobado en el tratamiento de la artrosis y de  la artritis reumatoide, aunque la FDA espera los resultados de un ECA prospectivo el Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) iniciado tras el 2005 y en el que se evaluará la seguridad de estos tres fármacos: celecoxib, ibuprofeno y naproxeno. Los datos conocidos sobre la seguridad del naproxeno hacen dudar sobre la necesidad de continuar el estudio hasta el final.
Los datos del PRECISION se esperaban para el año pasado pero la falta de participantes hizo que se demorara, de tal modo que no se esperan resultados antes del 2016.
Con todo, y como ya hemos comentado en distintas ocasiones, no hay muchas diferencias entre el diclofenaco y los COX-2, y sobre todo hay que tener en cuenta que el naproxeno es el AINE con menor riesgo de ECV.

FDA Briefing Document. Joint meeting of the Arthritis Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, February 10-11, 2014. 

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]

jueves, 27 de junio de 2013

Al fin se posiciona al diclofenaco al nivel de los COX-2 en riesgo cardiovascular

Al fin se posiciona al diclofenaco al nivel de los COX-2 en riesgo cardiovascular

 Van surgiendo nuevas evidencias sobre los antiinflamatorios no esteroidesos (AINES), incluídos   los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX2), sobre sus efectos cardiovasculares y gastrointestinales. De ello ya hemos hablado en otras ocasiones a raíz de los trabajos de McGettigan P et al, que no tuvieron demasiado impacto. Ahora,  aportamos un nuevo metaanálisis publicado hace escasos días en The Lancet y las recomendaciones a partir de este que ha hecho el  Comité de Evaluación del Riesgo en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea del  Medicamento (EMA) que ha concluido que el diclofenaco presenta riesgos similares a los inhibidores selectivos de la COX-2, como ya decía McGettigan, sobre todo cuando se prescriben en dosis altas (150 mg ) y/o durante largo tiempo.
En los anteriores post al respecto mostrábamos como AINES tradicionales como el diclofenaco a dosis plenas tienen un riesgo cardiovascular (RCV) semenjante a los COX2, al tiempo que altas dosis de naproxeno se asociaban a un menor riesgo cardiovascular que otros AINES.
Sin embargo, los COX-2 han mostrado que en dosis equipotentes a otros AINES tienen  menos gastrotoxicidad, sin embargo, es conocido que se encontró que algunos de ellos aumentan el riesgo de eventos aterotrombóticos. 
Tanto la  US Food and Drug Administration (FDA) como la  EMA estaban y están especialmente preocupados sobre los RCV de estos fármacos. En este aspecto esta última ya dictaminó que los COX-2 estaban contraindicados en los individuos con enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular (AVC).
El metaanálisis que comentamos incluye 280 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de AINES frente a placebo con 124.513 individuos o  68.342 personas/año de seguimiento, y 474 ECA comparando AINES con otros fármacos que incluyó a 229.296 personas o 165.456 personas/año de seguimiento.
Como objetivos primarios se buscaron los eventos cardiovasculares mayores (ECV), como infarto de miocardio (IAM), muerte coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC); y complicaciones gastrointestinales, tales como perforación, obstrucción o sangrado. Resultando que tanto los COX2 (RR 1.37) como el diclofenaco (RR 1,41) incrementan hasta en un tercio los ECV. El naproxeno, por el contrario no incrementa los ECV (RR 0,9). Las muertes de causa vascular se incrementaron significativamente en los COX2 (RR 1,58) y en el diclofenaco (RR 1,65), aunque no significativamente en el ibuprofeno (RR 1,9), pero no en el naproxeno (RR 1,08). Recalcan que los efectos sobre los objetivos primarios fueron independientes de las características basales de los individuos y del riesgo cardiovascular.
En cuanto al riesgo de IC se doblo en todos los AINES, al tiempo que todos los AINES aumentaron las complicaciones gastrointestinales, aunque unos más que otros, así, menos los  COX2 (RR 1,8), y el diclofenaco (RR 1,8), y más el ibuprofeno (RR 3.97) y el naproxeno (RR 4,22).
Concluyen, que el diclofenaco a altas dosis y probablemente también el ibuprofeno, tiene un riesgo cardiovascular semejante a los COX2, al tiempo que el naproxeno sería el AINE con menor riesgo de todos ellos en este sentido.
Sin embargo, el PRAC señala, que los beneficios de diclofenaco todavía superan a los riesgos. Aunque, advierte que las recomendaciones que se hicieron en su día con los COX-2 sería aplicables a este fármaco con lo que evitar los riesgos de ECV. 
En pacientes con IC, cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o AVC no se debe utilizar el diclofenaco.
Al parecer han tenido que pasar tres años para que le dieran la razón a McGettigan

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]

McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; DOI:10.1371/journal.pmed.1001098. Available at: http://www.plosmedicine.org.

McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: An examination of sales and essential medicine lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med 2013; DOI:10.1371/journal.pmed.1001388. Full article


http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2013/docs/NI-MUH_FV_16-2013-diclofenaco.pdf


martes, 19 de febrero de 2013

El diclofenaco genera un riesgo cardiovascular semenjante al rofecoxib


El diclofenaco genera un riesgo cardiovascular semenjante al rofecoxib

Este es un tema que preocupa, del que hablamos hace dos años, y  que tuvo una gran repercusión con el affaire del rofecoxib (Vioxx), pero que ha pasado sin pena ni gloría cuando McGettigan P, Henry D  con un metanálisis ad hoc mostraron como ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)  tan comunes como el diclofenaco podían tener un riesgo cardiovascular semejante al retirado y polémico inhibidor de los COX-2, el rofecoxib. Según este, el diclofenaco aumentaría el riesgo relativo (RR) cardiovascular  hasta un 40%, parecido al rofecoxib. Así, en el metanálisis que comentamos, mostraban como el rofecoxib en altas dosis presenta un RR del 1,45 (IC 95% 1,33-1.59), cuando el RR del diclofenaco era del 1,40 (1,27-1,55), frente al  ibuprofeno de 1,18 (1,11-1,25), y el naproxeno 1,09 (1,02-1,16). El rofecoxib en dosis bajas tendría un RR de 1,37 (1,20-1,57), el celecoxib de 1,26 (1,09-1,47), y el diclofenaco de 1,22 (1,12-1,33). Estos RR fueron variando según la dosis ingerida, señalaron.
Ahora, dos años después,  McGettigan P, Henry D, vuelven a la carga, vuelve a estudiar el tema a partir de metaánalisis, ensayos clínicos aleatorizados, y estudios observacionales. A la vez, obtuvieron la información sobre los medicamentos esenciales  (Essential Medicines Lists -EMLs) correspondientes a 100 países y la información de AINES de 13 países entre países en desarrollo y desarrollados.
Concluyen, que tanto el rofecoxib, el diclofenaco como el etoricoxib aumentan el riesgo cardiovascular (RCV) de manera sensible en comparación con la no utilización de los  mismos. Al mismo tiempo, el naproxeno tendría un bajo RCV. La importancia de este tema es que el diclofenaco y el etoricoxib representan 1/3 (media 33,2%, 14,7-58,7%) de los AINES prescritos en  15 países estudiados, siendo el diclofenaco el AINE más utilizado en estos, cuando el naproxeno solo cubriría el 10% del consumo.
Según lo consultado, al tiempo que  el diclofenaco se encontraría en la EML de 74 países, existirían evidencias de que incrementa los eventos cardiovasculares entre un 38-63%, según los estudios, siendo su riesgo semejante al rofecoxib (Vioxx) (27-45%), justamente retirado del mercado por sus efectos cardiovasculares. El riesgo de infarto agudo de miocardio con el diclofenaco en dos estudios observacionales estuvo entre el 38 y el 39%, al tiempo que existió en estos un 40% de riesgo de eventos cardiovasculares.
El etoricoxib, por su parte duplicó el riesgo en comparación con la no utilización. La indometacina y el meloxicam tendrían un riesgo muy moderado, pero algo mayor que el naproxeno. A altas dosis el celecoxib y el ibuprofeno aumentarían también el RCV.
Vuelve a sorprender a los autores que mientras el rofecoxib se retiró del mercado el diclofenaco con un riesgo semejante siga en el primer puesto de las prescripciones de AINES, con todo lo que representa en salud pública. Según estos debería ser retirado del mercado y posicionar al naproxeno como el AINE más recomendable.

McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: An examination of sales and essential medicine lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med 2013; DOI:10.1371/journal.pmed.1001388. Full article


McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; DOI:10.1371/journal.pmed.1001098.

viernes, 28 de diciembre de 2012

¿Existe riesgo de pérdida de audición con la utilización de analgésicos y antinflamatorios?


¿Existe riesgo de pérdida de audición con la utilización de analgésicos y antinflamatorios?

Algunos antinflamatorios no esteroideos (AINES) y analgésicos (ANG) en general se les ha relacionado como fármacos ototóxicos para la audición y se recomienda no utilizarlos en personas con problemas de hipoacusia.  En personas normales, según datos extraídos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) más del 50% de los adultos mayores de 60 años de EEUU presentan una pérdida de las frecuencias altas de la audición, por lo que no es un asunto baladí.
La ototoxicidad achacada a los AINES se debe a la posibilidad de afectar a la cóclea o al nervio auditivo por la inhibición de las prostaglandinas, afectando a la ciclooxigenasa y con ello al flujo sanguíneo coclear. La ototoxicidad del paracetamol (PARA) se debe a la depleción del glutatión que está implicado en la protección coclear al ruído. Hasta este momento se conocía que una utilización regular de AINES,  de PARA, o de la aspirina (AAS) ≥2 veces por semana podía suponer una pérdida de audición en los hombres.
El estudio que comentamos evalua prospectivamente tres de los fármacos más utilizados en este sentido, como son el PARA, la AAS y el ibuprofeno (IB) en  62.261 mujeres  con edades entre 31-48 años del  Nurses' Health Study II. Como objetivos se evaluó la pérdida subjetiva de audición durante un seguimiento entre 1995-2009 en 10.012 mujeres que tomaron este tipo de fármacos.
Durante un seguimiento de 764.247 personas/año, se detectaron 10.012 casos de pérdida de audición que significó que la utilización de IB y de PARA se asociaron independientemente con un aumento del riesgo de pérdida de audición, pero, sorprendentemente en este tiempo no lo hizo la AAS.
Para el IBU, según el riesgo calculado (riesgo aleatorio COX ajustado por variables confusoras) sobre un modelo multivariante, la pérdida de audición generó un riesgo relativo (RR) 1,13 (IC 95% 1,06-1,19) con una frecuencia de utilización de 2-3 veces por semana, de 1,21 (IC 95% 1,11-1,32) en 4-5 días semanales y de 1,24  (IC 95% 1,14-1,35) cuando la frecuencia fue de ≥6  días por semana (p por tendencia inferior a 0.0001), en comparación con la utilización de menos de una vez por semana.
En el caso del PARA el RR fue de 1,11 (IC 95% 1,02,-1,19), 1,21 (IC 95% 1,07-1,37), y de  1,08 (IC 95% 0,95-1,22), respectivamente en las distintas frecuencias ( P por tendencia= 0,0007).
Otros AINES (naproxeno, ketoprofeno..) no mostraron una asociación significativa con un incremento en la pérdida de audición, señalan.
Concluyen que tanto el IBU como el PARA, pero no la AAS, a dosis de dos o más ingestas por semana, se asocia con un aumento de riesgo de pérdida de audición en mujeres, algo que por otra parte era conocido en los varones.

 Curhan SG, Shargorodsky J, Eavey R, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in women. Am J Epidemiol. 2012 Sep 15;176(6):544-54. Epub 2012 Aug 29.

sábado, 1 de octubre de 2011

¿Genera el diclofenaco un riesgo cardiovascular semejante al retirado y polémico rofecoxib?

¿Genera el diclofenaco un riesgo cardiovascular semejante al retirado y polémico rofecoxib?
Desde que se desató el escándalo del rofecoxib (Vioxx, Merck) todo lo que tiene que ver los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y el riesgo cardiovascular (RCV) es de actualidad. En una revisión sistemática en el 2006 por McGettigan et al sobre los efectos cardiovasculares de los AINES inhibidores COX-2 ya mostró que los AINEs más comunes como el diclofenaco, la indometacina o el meloxicam tenían un RCV elevado. En esten estudio el naproxeno, si bien no protegía frente a los eventos cardiovasculares, sus efectos eran neutros a la vez que los datos aportados por el ibuprofeno no eran valorables.
Ultimamente, en este sentido, se ha publicado en PLoS Medicine una revisión sistemática sobre 31 estudios caso-control con 184 946 eventos cardiovasculares y 21 cohortes con más de 2.7 millones de individuos expuestos estos fármacos.
Según este muestra lo conocido sobre el rofecoxib, pero sugiriendo, como ya era conocido, que AINEs tan utilizados como el diclofenaco también aumentarían el RCV, en este caso hasta un 40%, un riesgo, algo semejante al rofecoxib, actualmente retirado del mercado.
Así si el rofecoxib presenta un RR del 1.45 (IC 95% 1.33, 1.59) a altas dosis , el diclofenaco, 1.40 (1.27, 1.55), cuando el ibuprofeno es de , 1.18 (1.11, 1.25), y el naproxeno, 1.09 (1.02, 1.16). En dosis bajas el rofecoxib tendría un RR de 1.37 (1.20, 1.57), el celecoxib de 1.26 (1.09, 1.47), y el diclofenaco de 1.22 (1.12, 1.33), variando según las dosis administradas. El etoricoxib, tendría un RR de 2.05 (1.45, 2.88), el etodolac de 1.55 (1.28, 1.87), y la indometacina de 1.30 (1.19, 1.41). En cambio fármacos como el naproxeno serían neutros independientemente de las dosis. Si comparamos unos AINES con otros, el etoricoxib tendría un ratio de RR = 1.68 (IC 99% 1.14, 2.49) con respecto al ibuprofeno y del RRR = 1.75 (1.16, 2.64) frente al naproxeno. Si comparamos los dos comparadores el naproxeno tendría menor riesgo que el ibuprofeno RRR = 0.92 (0.87, 0.99). Podemos concluir que el ibuprofeno y el naproxeno serían los AINEs más seguros. Según esta revisión deberíamos tener precaución de utilizar el diclofenaco en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado (por ejemplo pacientes con ECV anteriores), y la indometacina en pacientes mayores.

McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; DOI:10.1371/journal.pmed.1001098. Available at: http://www.plosmedicine.org.