La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La pioglitazona y el riesgo de demencia en pacientes con diabetes

La demencia es una patología frecuente en la diabetes tipo 2 (DM2) llegando según algunos autores a duplicar su prevalencia frente a individuos sin esta anormalidad metabólica. En este sentido, el año pasado en el blog de la redGDPS comentamos un estudio de Tang X et al sobre la relación entre la diabetes tipo 2 (DM2) y la demencia, fuera vascular o tipo enfermedad de Alzheimer (EA) y su relación o no con la utilización de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En este caso se trataba de un estudio prospectivo observacional sobre individuos mayores de la Veterans Health Administration (VHA) entre 2001 y 2017 y los fármacos analizados fueron las sulfonilurea (SU) o las glitazonas (GTZ, en EEUU también esta comercializada la rosiglitazona) frente a pacientes tratados con metformina (MET), como comparador activo.
Del seguimiento de 559.106 individuos (edad media de 65 años, y HbA1c media de 6,8%), se destaco un mayor riesgo en los grupos de SU y de GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) frente a la MET (6,2 casos por 1000 personas-año). Sin embargo, al año las GTZ en monoterapia generaron una reducción de riesgo del 22% de demencia (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81),  un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de demencia vascular (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). 

*Hoy comentamos un artículo publicado hace escasos días en Neurology por en Junghee Ha et al sobre la pioglitazona (PIO), la única GTZ comercializada en Europa, en pacientes con historia de accidente cerebrovascular (AVC) y su comportamiento en la reducción o no del riesgo de demencia. La PIO por su parte tiene un buen comportamiento en la prevención del AVC, como conocemos.

Se trata de un estudio longitudinal sobre individuos con DM provenientes de una cohorte del Korean National Health Insurance Service (KNHIS) entre el 2002-2017 en los que se investigó la posible asociación entre la utilización de PIO y los casos incidentes de demencia en pacientes nuevamente diagnosticados de DM2. Para ello se aplicó un modelo estadístico multiestado que evaluó los efectos de un AVC incidente en la asociación entre la utilización de la PIO y la demencia.

En total se identificaron a 91.218 individuos mayores de 50 años con un diagnóstico reciente de DM2 que no presentaban demencia. De éstos 3.467 estaban en tratamiento con PIO.

Durante una media de 10 años el 8,3% de los pacientes tratados con PIO desarrollaron demencia frente a un 10% de los que no. Así la utilización de la PIO se asoció con una reducción del riesgo de demencia cuando se lo compara con la no utilización, siendo la tasa de riesgo aleatoria en forma de hazard ratio (HR) de 0,84 (IC 95% 0,75-0,95). 

La reducción del riesgo de demencia fue mayor entre los pacientes con una historia de enfermedad coronaria, HR 0,46 (IC 95% 0,24-0,90, o AVC HR  0,57 (IC 95% 0,38-0,86), antes de debutar con DM. 
La incidencia de AVC, como era conocido, también se redujo con la PIO, HR 0,81 (IC 95%  0,66-1,00). 

Sin embargo, si el AVC se desarrolló durante el período de utilización de la PIO no se observó una reducción del riesgo demencia HR 1,27 (IC 95% 0,80-2,04).

Según este estudio la utilización de la PIO reduce el riesgo de demencia alrededor de un 16% en un período medio de 10 años en pacientes con DM2 reciente frente a aquellos que no tomaban este ADNI, pero con una potencia superior si existiera una patología cardiovascular previa, fuera  una historia de AVC o coronaria previa en los que esta reducción subiría a 43 y 54% respectivamente.
La dosis respuesta se demostró en aquellos pacientes que los que la dosis acumulada fue mayor pues se relacionó con un menor riesgo de demencia HR 0,72 (IC 95% 0,55 – 0,94).

Con todo, aunque ya son diversos los datos que demuestran las bondades de la PIO en el AVC isquémico y la demencia, este estudio es observacional con lo que se necesitarían más datos para establecer recomendaciones sobre su uso habida cuenta sus remotos pero comprobados efectos secundarios en forma de aumento de peso,  insuficiencia cardíaca, fracturas o cáncer de vejiga.

En este sentido, se ha apuntado que  la irrupción de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) podría contrarrestar estos inconvenientes al tener un buen comportamiento CV y un bajo riesgo de demencia. Fármacos que podrían utilizarse asociados aunque faltan datos al respecto. 

Junghee Ha, Dong Woo Choi, Kim, Keun You Kim, Chung Mo Nam, Eosu Kim. Pioglitazone Use and Reduced Risk of Dementia in Patients With Diabetes Mellitus With a History of Ischemic Stroke.  Neurology . 2023 Feb 15;10.1212/WNL.0000000000207069. doi: 10.1212/WNL.0000000000207069. Online ahead of print.

Megan Brooks. Diabetes Drug Tied to Lower Dementia Risk. News- Medscape Medical News. February 16, 2023

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

La FDA se posiciona con respecto a la pioglitazona

La FDA se posiciona con respecto a la pioglitazona

Ayer (15-06-2011) la U.S. Food and Drug Administration (FDA) advirtió que la utilización de la pioglitazona más allá de un año seguido puede asociarse con un mayor riesgo de cáncer de vejiga, una información que debe ponerse en el apartado de alertas y precauciones del medicamento.
La información que dispone la FDA es del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) que ya hemos comentado anteriormente, y que resultó como inconcluyente (análisis a 5 años de un total previsto de 10), dado que mostró un Hazard Ratio [HR] 1.2, IC 95% 0.9 -1.5, pero que apuntaba a un incremento del riesgo a medida que pasaba el tiempo de exposición (a los 12 meses aumentaba el riesgo un 40%, HR 1.4; IC 95% 0.9 -2.1). Esto ha llevado a calcular a la FDA que a partir de los 12 meses de exposición existiría un exceso de 27.5 casos de cáncer de vejiga por cada 100,000 personas/año en comparación con aquellos que nunca había tomado la pioglitazona. (hago notar que en todos lo intervalos de confianza se incluye la unidad).

Sin embargo, los datos aportados por el Sistema Nacional de Salud Francés sobre una cohorte de 1.5 millones de pacientes seguidos durante 4 años (2006-2009) muestran un incremento de riesgo estadísticamente significativo para el cáncer de vejiga en pacientes expuestos a la pioglitazona frente a aquellos expuestos a otra medicación antidiabética
(HR 1.22; IC 95% 1.03-1.43). Riesgo que se incrementa con el tiempo y la dosis acumulada, para más de 28,000 mg el HR es de 1.75; IC 95% 1.22 -2.5, y en exposiciones más allá de un año un HR de 1.34; IC 95% 1.02 -1.75. Y mayor riesgo en varones (HR 1.28; IC 95%, 1.09-1.51) que en mujeres.
Estos datos aportados que han supuesto la retirada de este fármaco en Francia y la recomendación de no utilizarlo en nuevos pacientes en Alemania, han hecho que la FDA se posicione y recomiende: no utilizar este fármaco en pacientes con cáncer de vejiga y utilizarlo con precaución en pacientes con historia previa de esta patología. Señalan que los beneficios del control glucémico deberían sopesarse frente al incierto riesgo de la recurrencia neoplásica.
Al paciente se le debe informar de la posibilidad aumentada de tener un cáncer de vejiga si se toma pioglitazona, que no debe utilizarlo si se tiene o ha tenido esta patología y que este debe informar a su medico si se presentan síntomas sugestivos de esta entidad: hematuria, necesidad imperiosa de orinar, disuria, dolor hipogastrio...
Con todo, la FDA mantiene su evaluación iniciada en el KPNC study y esperamos las conclusiones el CHMP de la EMA el 23-24 de junio.

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259150.htm

Los datos del estudio Francés están en

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/b42a6bf9a1b63c3dbec7388d3914687b.pdf

Se suspende la comercialización de la pioglitazona en Francia

Se suspende la comercialización de la pioglitazona en Francia

No hace mucho comentábamos dos estudios epidemiológicos publicados en Diabetes care sobre la relación entre la pioglitazona – PTZD- y el cáncer. Dos estudios instados a partir de los datos proporcionados en el estudio PROactive en el que se mostraba marginalmente un aumento de la incidencia de cáncer de vejiga en los pacientes que tomaban la pioglitazona. La European Medicines Agency -EMA- solicitó al laboratorio fabricante un estudio epidemiológico sobre su posible relación con los distintos tipos de cáncer. Y la U.S. Food and Drug Administration (FDA), por su parte, requirió realizar un estudio de seguridad a 10 años con respecto a los tumores de vejiga.
El primer trabajo se basó en un el protocolo aprobado por la EMA en el que estudió la posible relación entre la PTZD con 10 tipos de cánceres descartando el de vejiga (próstata, mama, pulmón, endometrio, colon linfoma no Hodghin –NHL-, páncreas, riñón, recto y melanoma). Y el segundo se ciñó a un protocolo aprobado por la FDA, y resume los datos encontrados a la mitad del estudio sobre los tumores de vejiga. En el primero comentamos que no se encontró asociación entre la utilización de PTZD y el riesgo de cáncer en 7 de los 10 tipos estudiados, sugiriéndose una cierta asociación con el melanoma y el NHL y protección frente al cáncer de riñón, si bien es cierto que los incrementos eran pequeños y los intervalos de confianza incluyeron en todos ellos la unidad, de manera que los resultados debían ser interpretados con prudencia. El segundo por su parte, los 90 casos de tumores vesicales en 6.2 años de media en 30.173 pacientes supusieron una incidencia de 81.5 por 100.000 personas/año frente al 68.8 del grupo que nunca utilizó la pioglitazona, o sea un HR 1.2 IC 95%, 0.9–1.5 y descartándose la relación; pero, apuntando que el riesgo fue un 30% mayor en aquellos que la duración del consumo de pioglitazona había sido de 12-24 meses incrementándose hasta HR 1.3 [0.9–2.0] frente a los que nunca habían tomado esta molécula. Las dos evaluaciones no eran concluyentes para afirmar o descartar la relación de este fármaco con el cáncer aunque dejaban una cierta incertidumbre sobre los posibles efectos a lo largo del tiempo; de tal modo que se esperaba la conclusión de este último estudio a los 10 años para dejar el tema zanjado.
Sea como fuere la Agencia francesa de medicamentos ha anunciado la suspensión de la PTZD, debido –dicen- a los casos notificados de cáncer de vejiga en pacientes tratados con pioglitazona hasta este momento (junio 2011). Con todo habrá que ver que nos dice la EMA al respecto.
En mi opinión, sin conocer los datos que manejan, la decisión ha sido precipitada.
Noticia difundida por el Butlletí Groc


-Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP, Peng T, Strom BL, van den Eeden SK, et al . Cohort Study of Pioglitazone and Cancer Incidence in Patients With Diabetes
Diabetes Care 34:923–929, 2011

-Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP,Vaughn DJ, et al Risk of Bladder Cancer Among Diabetic Patients Treated With Pioglitazone Interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 34:916–922, 2011

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289


http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Communiques-Points-presse/Suspension-de-l-utilisation-des-medicaments-contenant-de-la-pioglitazone-Actos-R-Competact-R-Communique

Evaluación de la pioglitazona y el cáncer

Evaluación de la pioglitazona y el cáncer

Es conocido que las glitazonas (TZDs) actuan sobre los receptores PPARg y que su activación induce apoptosis en ciertas líneas celulares y puede inhibir la actividad invasiva de ciertas células malignas en algunos tipos de cánceres (colon, mama).Si bien es cierto que en animales se ha sugerido que podrían incrementar le riesgo de cáncer los estudios epidemiologicos con glitazonas y riesgo de cáncer en humanos son limitados y los resultados no concluyentes. La relación entre pioglitazona - PTZD - y el cáncer de vejiga se ha apuntado en ciertas ocasiones, habida cuenta que los PPAR se han detectado por algunos investigadores en los tejidos uroepiteliales y en tumores de vejiga. En estudios preclínicos se mostró que las ratas macho tratadas con PTZD desarrollaban con más frecuencia tumores de vejiga –TV- que aquellas tratadas con placebo. Algo que no se observó con las ratas hembras ni con los ratones de ambos sexos. En este sentido, aunque el estudio PROactive en el 2005 encontró diferencias no significativas de tumores vesicales en la rama de la PTZD, los datos fueron incompletos para establecer conexión alguna. Así, en el PROactive los 2605 pacientes con PTZD vs 2633 con placebo tuvieron 14 vs 6 TV a los 34.5 meses del estudio, no llegándose al a significación estadística. Por ello, la European Medicines Agency -EMA- solicitó al laboratorio fabricante un estudio epidemiológico sobre su posible relación con los distintos tipos de cáncer. Y en el 2003 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) requirió realizar un estudio de seguridad a 10 años con respecto a los TV.
El primer trabajo que comentamos se basa en el protocolo aprobado por la EMA en el que estudia la posible relación entre la PTZD con 10 tipos de cánceres descartando el de vejiga (próstata, mama, pulmón, endometrio, colon linfoma no Hodghin –NHL-, páncreas, riñón, recto y melanoma).
En este, la población proceso de estudio fueron diabéticos mayores de 40 años captados entre el 1 enero del 1997 y el 30 junio del 2005 del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Diabetes Registry, e identificando los individuos con cáncer del registro del Cancer del KPNC a los que se investigó la medicación que tomaban (PTZD, otras TZD y medicación antidiabética). Se incluyeron aquellos a los que se les había prescrito al menos dos envases en 6 meses y se calculó la dosis acumulada durante el período estudiado. Como variables confusionales se tuvieron en cuenta el tabaquismo, IMC, raza, y duración de la diabetes.
Se siguieron a 26.364 pacientes expuestos a la PTZD con un seguimiento medio de 2.54 (0.1-6.2) años en los que siempre utilizaron la PTZD, y de 3.7 (0.01–8.5) en los que nunca. Se encontraron 9082 cánceres incidentes, dando un hazard ratio (HR) asociado al uso de la PTZD entre 0.7-1.3 IC 95% (incluyendo el 1). Según este se incrementaría el riesgo con un HR del 1.3 en melanoma y en NHL, el HR disminuiría hasta el 0.7 en cáncer renal. Si bien es cierto que el riesgo de melanoma es el mismo (HR 1.3) de utilizar sulfonilureas (SU), y en el NHL parecido a utilizar otros antidiabéticos tales como miglitol, acarbosa, nateglinida, repaglinida (HR 1.7). Por el contrario, la metformina no se asoció con aumento o disminución del riesgo de los cánceres estudiados. En este estudio no se encontró asociación entre la utilización de PTZD y el riesgo de cáncer en 7 de los 10 tipos estudiados, sugiriéndose una asociación con el melanoma y el NHL y protección frente al cáncer de riñón, si bien es cierto que los incrementos son pequeños y los intervalos de confianza incluyen en todos ellos la unidad, por lo que estos resultados, y teniendo en cuenta además el corto período estudiado –el período de latencia de los cánceres es de décadas-, deben ser interpretados con prudencia.
El segundo estudio se ciñe al protocolo aprobado por la FDA, y resume los datos encontrados a la mitad del estudio. Se realizó según las bases de datos de la KPNC, igual que el anterior, y con una metodología similar y durante el mismo tiempo inclusión (1997 –2002). Se incluyeron a 193.099 DM2 excluyendo a los que tuvieron un TV previo a inicio del estudio Al igual que el anterior se compararon aquellos con PTZD con aquellos sin ella, teniendo en cuenta factores confusionales tales como edad, sexo, raza, otras medicaciones, HbA1c, insuficiencia cardíaca, función renal, tabaquismo y antecedentes de patología vesical. Los 30.173 pacientes del grupo de la PTZD tuvo una media de consumo de 2.0 años (0.2–8.5), durante un seguimiento de 6.2 años (0.1–11.3) y se presentaron 90 casos de TV. La incidencia de TV por 100.000 personas/año en el grupo de la PTZD fue de 81.5 frente al 68.8 del grupo que nunca utilizó la PTZD. Se descartó por tanto que la PTZD se la relacionara con el TV, HR 1.2 IC 95%, 0.9–1.5, no habiendo entre sexos (test interación
P = 0.8). Se apunta, no obstante, que el riesgo fue un 30% mayor en aquellos que la duración del consumo de PTZD fue de 12-24 meses incrementándose hasta HR 1.3 [0.9–2.0] frente a los que nunca habían tomado PTZD. Y que el 95% de los TV detectados en este grupo se encontraban en fases muy iniciales. Se comenta, sin embargo, que en el The PROactive, 8 casos del grupo PTZD y 3 del placebo ocurrieron el primer año, y el resto hasta los 14 TV de los PTZD y los 6 del grupo placebo dentro los 34.5 meses siguientes, no incrementándose la incidencia más allá de los 4 años estudiados, lo que contradice estos resultados
En fin, dos evaluaciones que si bien no son concluyentes para afirmar o descartar la relación del PTZD con el cáncer, dejan la incertidumbre del comportamiento de esta molécula a lo largo del tiempo en dos procesos neoplásicos como son el cáncer de vejiga y el melanoma. La conclusión de este último estudio comentado a los 10 años es de suponer que aportará datos definitivos que nos despejen las dudas.


-Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP, Peng T, Strom BL, van den Eeden SK, et al . Cohort Study of Pioglitazone and Cancer Incidence in Patients With Diabetes
Diabetes Care 34:923–929, 2011

-Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP,Vaughn DJ, et al
Risk of Bladder Cancer Among Diabetic Patients Treated With Pioglitazone Interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 34:916–922, 2011

- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289