Vuelven los diuréticos tiacídicos en el tratamiento de la hipertensión arterial

Vuelven los diuréticos tiacídicos en el tratamiento de la hipertensión arterial

Hoy traemos aquí un artículo, los resultados del estudio LEGEND-HTN publicado hace escasos días en Lancet, muy interesante pues rompe con lo recomendado hasta el momento en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). 
La recomendación de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) como primer fármaco en el tratamiento de la HTA es indistinto entre los diuréticos tiacídicos , tiacídicos-like,  los inhibidores de la encima convertora de la angiotensina (IECAS), los bloquadores de los receptores de la angiotensina (ARA2), los calcioanagonista (CCA) y en casos determinados (según las GPC) la utilización de los βbloqueadores. Salvo estos últimos no existen preferencias.
Se trata de un estudio en el mundo real sobre millones de personas (6 demarcaciones administrativas y 3 bases de datos médicas) en el que se evalúa la efectividad y la seguridad de todos estos fármacos según resultados en base a procedimientos que minimicen los sesgos inherentes a este tipo de estudios.
Se evaluaron los riesgos relativos (RR) de tres objetivos primarios, infarto agudo de miocardio (IAM), hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculo-cerebral (AVC), y  seis objetivos secundarios cardiovasculares, eventos cardiovasculares (CV),  AVC isquémico, AVC hemorrágico, ICC, muerte súbita,  así como 46 resultados de seguridad en una cohorte de nuevos usuarios de estos productos  sobre tres importantes bases de datos electrónicas.
Para evitar los factores confusores residuales, sesgos de publicación… se utilizó el sistema de ajuste por propensión (“large-scale propensity adjustment”) ya utilizado recientemente en otros estudios sobre el particular, según el cual se confrontan individuos de las mismas características buscados activamente por métodos informáticos.
Así de 4,9 millones de pacientes que iniciaron el tratamiento entre julio del 1996 y marzo del 2018 seguidas durante una media de 2 años (25% más de 5 años), se determinaron 22.000  tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR)  según cada “ajuste por propensión”, comparando todas las clases de fármacos y los objetivos extraídos de dichas bases de datos.
Las familias de fármacos recetadas fueron los IECA 48%, la tiacidas 17%, CCA dihidropiridina 16%, ARA2 15% y CCA no dihidropiridina 3%. Dentro de éstos los más prescritos fueron el lisinopril 80%, hidroclorotiacida 94%, amlodipino 85%, losartan 45% y diltiacem 62%.
Según este análisis en general no se encontraron grandes diferencias en la efectividad entre las familias, sin embargo, las tiazidas  o los diuréticos tiacida-like mostraron una mejor efectividad primaria que los IECAs en el IAM HR 0,84, IC 95% CI 0,75–0,95), hospitalización por IC HR 0,83 (IC 95%  0,74–0,95), y AVC HR 0,83 (IC 95% 0,74–0,95). 
Del mismo modo los diuréticos tiacídicos y tiacida-like tuvieron mejor perfil de seguridad.Los IECA tuvieron mayor riesgo en mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad CV (MCV), angioedema, ataque isquémico transitorio (AIT), demencia, alteraciones renales, trombocitopenia, efectos gastrointestinales y tos que las tiacidas.
Por su parte las tiacidas tuvieron mayor riesgo de hipocaliemia e hiponatremia que otras clases de fármacos.
Los CCA fueron los que tuvieron peores resultados en comparación con las otras 4 familias.
La realidad es que este estudio aún reforzando las recomendaciones de que todas las familias son equivalente en monoterapia al inicio del tratamiento, recalcan que los diuréticos tiacídicos y los tiacida-like serían superiores a los IECAs. Los CCA serían los peor posicionados.
Calculan que si en vez de haber recetado IECA se hubiera prescrito tiacidas se hubieran evitado 3100 eventos CV.

Suchard MA, Schuemie MJ, Krumholz HM, You SC, Chen R, Pratt N, Reich CG, Duke J, Madigan D, Hripcsak G, Ryan PB. Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis. Lancet. 2019 Oct 24. pii: S0140-6736(19)32317-7. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32317-7. [Epub ahead of print]

Megan Brooks.  Diuretic Better Bet Than ACE Inhibitor for New Hypertension?. Medscape October 31, 2019

El control de la presión arterial y el riesgo de demencia y/o Enfermedad de Alzheimer

El control de la presión arterial y el riesgo de demencia y/o Enfermedad de Alzheimer

Hoy, a raíz de una comunicación a la Alzheimer's Association International Conference (AAIC) celebrada de en Chicago (EEUU) el año pasado sobre los resultados de un metaanálisis de 6 importantes cohortes prospectivas: el Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study; el Atherosclerosis Risk in Communities Study; el Framingham Heart Study; el Honolulu-Asia Aging Study; el Rotterdam Study; y el  3-C study, en el que se estudiaba la relación entre la terapia farmacológica antihipertensiva, la hipertensión arterial (HTA)  y la enfermedad de Alzheimer (EA) en personas ancianas, volvemos a hablar de los diferentes beneficios que pudieran aportar en este aspecto según los grupos farmacológicos.
Hemos hablado de cómo la HTA es un factor determinante de según qué tipos de demencias arterioscleróticas. Según comentamos al parecer la angiotensina II (ANGII) podría estar implicada en el metabolismo cerebral,  de tal modo que los bloqueadores de los receptores de la  ANGII (ARAII) podrían prevenir el deterioro cognitivo.
En un post anterior hablamos del estudio de Soto et al, sobre una cohorte prospectiva de ancianos con EA leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Para ello se hicieron evaluaciones bianuales mediante test que midieran el empeoramiento cognitivo, Mini-Mental State Examination (MMSE). Encontraron que analizando el subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los IECAs de manera continua o intermitente frente que a los que nunca habían utilizado estos antihipertensivos (498 -80,8%-)  la diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a  9,7 ± 0,4; P = 0.03. O sea eran beneficiosos.
En la comunicación que comentamos se analizaron los datos de presión arterial (PA) y de  la medicación antihipertensiva de 31.090 individuos de la comunidad mayores de 55 años sin síntomas de demencia que fueron seguidos durante 22 años y analizados mediante un sistema de efectos aleatorios proporcionales y ajustado por sistema de “propensity score” según factores de riesgo.
Se valoró la PA, se estratificó según ésta fuera una PA sistólica (PSA) ≥140 mm Hg o diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg, la PA basal normal independientemente de la utilización de medicación y el hecho de ser portador del genotipo APOE ԑ4 (del que hemos hablado en otras ocasiones).
En este tiempo 3.728 individuos desarrollaron demencia y 1.741 EA. Según éste, los individuos con una PA alta en tratamiento e independientemente de la clase de fármacos antihipertensivos utilizados, se redujo el riesgo de demencia por cualquier causa, hazard ratio [HR], 0,88 (IC 95% 0,79 – 0,98) y la EA HR, 0,85 (IC 95% 0,74 –0,99) frente a aquellos que no utilizaban medicación antihipertensiva alguna. 
En cuanto a la demencia incidente se redujo de manera similar entre los portadores del APOE ԑ4, HR, 0,77 (IC 95% 0,64 – 0,93), mostrando asociaciones con los distintos grupos de fármacos, fueran IECA HR, 0,75 (IC 95% 0,57 – 0,98), ARA2 HR, 0,65 (IC 95% 0,47 – 0,91), betabloqueantes HR, 0,74 (IC 95% 0,58 – 0,95) o diuréticos HR, 0,75 (IC 95% 0,59 – 0,94). No se encontraron asociaciones significativas entre los no portadores de APOE ԑ4 o en los individuos con PA basal normal.
Este metaanálisis sirva para hacer una comparación con los datos aportados por el SPRINT MIND también comunicado en la AAIC 2018 que mostró como reducciones de la PA a PAS de 120 mm Hg bajan de manera significativa el trastorno cognitivo minimo (TCM).
En cuanto a los fármacos antihipertensivos y su papel en el desarrollo de demencia o EA ya vimos el papel favorable de los IECAs y sobre todo de los ARA2 por encima de otros fármacos. Los efectos vasculares y neuroprotectores tendrían efectos beneficiosos en la cognición.
El estudio de Li et al en pacientes mayores de 65 años (n= 819.491)  durante 4 años señaló como los ARA2 se asociaban con un 19% menor riesgo de desarrollo de EA o demencia frente a un IECA como es el lisinopril; frente a otros fármacos antihipertensivos el riesgo con los ARA2 fue de 16% menor para EA y un 24% para demencia.
Goh et al en 426.089 individuos (sin DM) comparando IECA frente a ARA2, demostró como éstos redujeron en un 8% el riesgo de demencia, mayor en el primer año (40% de reducción), y ningún efecto a partir del 3 año.
Por último, se ha estudiado las distintas clases de ARA2, señalando que aquellos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) como el valsartan, telmisartan y candesartan, frente a aquellos que no, mostrarían una mejoría en los resultados relacionados con la memoria a largo plazo e imágenes hiperintensas más pequeñas en las pruebas de imagen en la sustancia blanca.
Queda claro por tanto, que existe una mejora cognitiva y de alguna manera preventiva de la demencia y de la EA con el tratamiento de la HTA y sobre todo con la utilización de ciertos fármacos antihipertensivos como los ARA2.

Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2018. Abstract 25142. Presented July 24, 2018.

Megan Brooks.  Antihypertensive Therapy Reduces Alzheimer's, Dementia Risk. Medscape. August 02, 2018

Darrell Hulisz, PharmD; Darren J. Hein.  Does an ARB a Day Keep Dementia at Bay? Medscape. July 26, 2019

SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group, Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK6, et al.  Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial.  JAMA. 2019 Feb 12;321(6):553-561. doi: 10.1001/jama.2018.21442.

Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B.Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010 Jan 12;340:b5465. doi: 10.1136/bmj.b5465.

Soto ME, van Kan GA, Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Cesari M, Cantet C, Rolland Y, Vellas B.Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Alzheimer's Disease Progression in Older Adults: Results from the Réseau sur la Maladie d'Alzheimer Français Cohort. J Am Geriatr Soc. 2013 Sep;61(9):1482-8. doi: 10.1111/jgs.12415. Epub 2013 Sep 3.

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los IECAs podrían incrementar el riesgo de cáncer de pulmón a partir de los 5 años

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) son hoy por hoy los fármacos más utilizados (32% en UK) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Llevan décadas entre nosotros y fueron una revolución en su día, tras los diuréticos y los betabloqueantes. Hoy en día son de primera intención solos o asociados a los diuréticos y son de uso preferente en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
En general son seguros y no tienen más efectos secundarios que la tos irritativa en un porcentaje no desdeñable de pacientes (alrededor del 10%) que obliga a su interrumpción y cambio.
Su relación con el cáncer no era conocida pero era plausible biológicamente. Los estudios al respecto en la actualidad dan resultados discordantes. Metaanálisis al respecto hechos a partir de estudios con muestras pequeñas, poco tiempo de seguimiento (media de 3,5 años) y comparadores no apropiados,  no encontraron evidencias de esta asociación.
En concreto, la explicación de su hipotética participación en la génesis del cáncer de pulmon (CP) se basaría en que permiten la acumulación de bradiquininas en el pulmón, unas sustancias que estimulan el crecimiento de los CP. Del mismo modo, permiten la acumulación de “sustancia P” asociado con la proliferación tumoral y angiogénesis en el CP.
En este caso se trata de un estudio a largo plazo que tiene como objetivo determinar si la utilización de los IECA en comparación con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)  se asociaba con un aumento del riesgo de CP.
Para ello se utilizó la gran base de datos médica inglesa UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) que incluye a 700 consultas de Atención Primaria (AP) y recaba la información de 15 millones de pacientes, una muestra representativa de la población del Reino Unido (UK).
Participaron una cohorte de 992.061 pacientes tratados con fármacos antihipertensivos (de novo) entre enero del 1995 y diciembre del 2015 y seguidos hasta final de diciembre del 2016.
El seguimiento medio de la cohorte fue de 6,4 (desviación estándar 4,7) años, en los que se produjeron 7.952 CP inicidentes (tasa de incidencia bruta de 1,3 (IC 95% 1,2-1,3) por 1000 personas y año).
En este tiempo la utilización de los IECA frente a los ARA2 produjo un incremento del riesgo de CP (1,6 frente a 1,2 por 1000 personas y año), o una tasa de riesgo aleatorio en forma de hazar ratio (HR) 1,14 (IC 95% 1,01 a 1,29).
Lo más importante y que lo diferencia de otros estudios es que esta asociación fue evidente a partir de los 5 años (no antes) de su utilización, HR 1,22 (IC 95% 1,06 a 1,40) con un pico de incidencia al traspasar los 10 años de su uso, HR 1,31 (IC 95% 1,08 a 1,59).
Concluyen que en esta cohorte representativa de la población de UK, la utilización de los IECA se asociaría con un incremento del 14% del riesgo del CP en comparación con los ARA2, básicamente a partir de los 5 años de su utilización (22% de incremento) y llegando al 31% a partir de los 10 años de su uso.
Este estudio, en mi opinión, tiene una fortalezas innegables en el estudio del riesgo de CP, que serían; la población estudiada (muy amplia), el tiempo de seguimiento (largo) y el comparador (próximo y de parecido mecanismo). Por el contrario la distinta disponibilidad temporal de ambas familias, los IECA desde el 1995 y los ARA2 desde el 2010 pueden haber seleccionado poblaciones distintas.

Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ. 2018 Oct 24;363:k4209. doi: 10.1136/bmj.k4209.

Kristin Jenkins. ACE Inhibitors Linked to Higher Lung Cancer Risk. Medscape October 25, 2018

Los IECAS en el declinar cognitivo del enfermo con Alhzeimer

Los IECAS en el declinar cognitivo del enfermo con Alhzeimer

Si hay un tema que me preocupa es el de los efectos secundarios de los fármacos en la tercera edad. Y me preocupa porque a estas edades nuestros pacientes suelen estar polimedicados  y acusan los efectos de estos. Efectos beneficiosos (la acción por la que fueron prescritos) o contraproducentes (efectos secundarios), como los que hemos señalado en algún post anterior con respecto, por ejemplo, a los efectos anticolinérgicos. Sin embargo, son especialmente de agradecer  aquellas acciones que no siendo por las que fueron prescritos general algún efecto beneficiosos al individuo que lo ingiere. En este caso, por ejemplo la relación entre el consumo de las estatinas y la demencia etc...
Sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) hemos hablado en diversas ocasiones y en ellos hemos mencionado el papel de las proteínas betaamiloides, sus almacenamiento y de cómo aquellos estilos de vida, comportamientos o fármacos incidan en estas pueden condicionar la evolución del estado cognitivo y de la EA. 
Hoy hablamos de una de las familias de fármacos antihipertensivos que se prescriben en las personas de más edad, los inhibidores del Enzima Conversor de la Angiotensina  (IECAs) y su relación con el declinar cognitivo del anciano con enfermedad de Alzheimer (EA).
Estudios en animales han mostrado como el eje renina-angiotensina-aldosterona está implicado en ciertas funciones cerebrales y que los IECAs podrían tener alguna importancia en el metabolismo de dichas proteínas amiloides en el cerebro.  Sobre ello, ya hablamos en otro post con respecto a los ARA II.
Se trata de un estudio sobre una cohorte prospectiva de ancianos con EA leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Para ello se hicieron evaluaciones bianuales mediante test que midieran el empeoramiento cognitivo, Mini-Mental State Examination (MMSE).
Los pacientes fueron estratificados en grupos según el tipo y duración del tratamiento antihipertensivo. Y para el  MMSE se utilizó un modelo lineal mixto con las que evaluar las diferencias entre cuatro que se dividieron a los pacientes. La medida de la presión arterial (PA) fue registrada en cada encuentro.
Se encontró que de los 616 pacientes, 61 utilizó IECAS de manera continua, 57 de manera intermitente, 189 utilizaron otro tipo de antihipertensivo, y 309 nunca utilizaron medicación antihipertensiva. Los que utilizaron los IECAs de manera continua tuvieron un empeoramiento según el MMSE de 6,4 ± 1,6 puntos (P inferior a 0,001); los que la utilizaron de manera intermitente de  7,9 ± 1,1 puntos (P inferior a a 0,001), los que utilizaron otros antihipertensivos 8,8 ± 0,7 puntos (P inferior a 0,001), y los que nunca los utilizaron 10,2 ± 0.6 puntos (P inferior a 0.001).
Por ello, la pérdida cognitiva mediante la MMSE entre los grupos tuvo significación estadística (p ajustada= 0,02). Analizando el subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los IECAs de manera continua o intermitente frente que a los que nunca habían utilizado estos antihipertensivos (498 (80,8%)  la diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a  9,7 ± 0,4; P = 0.03.
No es que sea una noticia contundente, pues es una pequeña mejoría, pero sí que nos muestra la bondad de estos fármacos en el declinar cognitivo de los pacientes con EA y que es posible que estas propiedades puedan ser extrapolables a otro tipo de pacientes mayores con alteraciones cognitivas. 

Soto ME, van Kan GA, Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Cesari M, Cantet C, Rolland Y, Vellas B.Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Alzheimer's Disease Progression in Older Adults: Results from the Réseau sur la Maladie d'Alzheimer Français Cohort. J Am Geriatr Soc. 2013 Sep;61(9):1482-8. doi: 10.1111/jgs.12415. Epub 2013 Sep 3.