Factores relacionados con el fallo del tratamiento primario con metformina
Hace algo más de un año comenté en el blog de la redGDPS un artículo de los Drs Zaccardi, Khunti, Marx, Davies sobre si la metformina (MET) siempre debe ser la primera en el tratamiento, pues es el primer antidiabético no insulínico (ADNI) recomendado por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC), concluyendo en éste con la idea de que faltan datos sobre todo de estudios "head-to-head" con otros ADNI para pronunciarnos.
La realidad es que la metformina (MET) es el primer ADNI a utilizar, pues además de ser el fármaco hipoglucemiante con mayor experiencia de uso (se generalizó a partir del UK Prospective Diabetes Study -UKPDS-, final del siglo pasado), sin riesgo de hipoglucemias ni de aumento de peso, tiene un comportamiento cardiovascular (CV) o neutro o ligeramente capaz de mejorar los eventos cardiovasculares (EvCV). Este hecho, sin embargo, no ha sido demostrado con metaanálisis de los estudios hasta el momento publicados (Griffin et al, 2017) ni en mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV) o en el infarto agudo de miocardio (IAM).
Y es que la irrumpción de los últimos ADNI desde hace 10 años hasta a ahora en forma de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) en personas con DM2 de alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) que, o no han recibido tratamiento anterior, o están en tratamiento con MET, la haría cuestionable.
La realidad es que la publicación en el 2015 del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), mostró como la empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) tanto si los pacientes tomaban MET como si no, aunque los objetivos renales empeoraron en el grupo de con MET. Algo distinto con otro iSGLT2, la canagliflozina, en el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en la que se aumentó ingreso por IC cuando se utilizaba la MET pero sin diferencias a nivel renal.
Hoy hablamos de un artículo reciente de Suzette J Bielinski et al en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism sobre aquellos factores predictivos de fallo primario de la MET en base a una cohorte extraída de una gran base de datos electrónica poblacional sobre pacientes con al menos una determinación que permitiera diagnosticarlos de DM e iniciar un tratamiento con MET en EEUU (Arizona, Mississippi, y Minnesota).
Así se identificaron a 22.047 individuos que iniciaron un tratamiento con MET (edad media de 57 ± 14 años, 48% mujeres).
Se definió como fallo primario del tratamiento con MET cuando no se alcazó un objetivo de HbA1c de menos de un 7% dentro los 18 meses del comienzo o del inicio de la terapia dual.
Para el análisis del mismo se utilizaron modelos tipo árboles de evaluación del riesgo (XGBoost).
Según este análisis se determinó una gran tasa de fallos de la MET ( alrededor del 33%) en alcanzar el objetivo fijado. Entre éstos el tiempo medio de fallo de la MET fue de 3,9 meses.
De 150 factores clínicos analizados según el modelo de XGBoost el nivel de HbA1c al inicio fue el más potente predictor, aumentando su riesgo de fallo rápidamente entre 7,5 al 8%. Tras este, otros como presentar una DM con complicaciones, una edad avanzada, unos niveles elevados de potasio, de triglicéridos, de frecuencia cardíaca , la hemoglobina media, los triglicéridos, y la raza con un alto indice de discriminación de fallo de la MET (C-index de 0,731; IC 95% 0,722 a 0,740).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que el nivel de partida de la HbA1c según la raza fue distinto lo que pudo alterar los resultado, pues si la media en general fue de 7,7%, en los Africoamericanos fue de 8,1%, de 7,9% en los asiaticos, de 8,2% en los hispanos, frente a un 7,6% de los de raza blanca no hispana, que fueron los mayoritarios .
Hubo 3 variables, el índice de masa corporal (IMC), el colesterol y la creatinina que tuvieron un comportamiento en “U” en su relación con el fallo de la MET, así tanto valores altos como bajos aumentaron el riesgo.
De todos ellos el mayor nivel de HbA1c inicial fue el factor que dio mayor rendimiento asociado al fallo de la MET. Detrás de este los otros factores mejoraron el modelo predictivo 0,745 (IC 95% 0,737 a 0,754, p inferior a 0,0001).
Tal vez sea por ésto que en los Standards of Medical Care in Diabetes (SMC) del 2019 ya se introdujera la terapia dual (opinión de expertos) en pacientes recién diagnosticados de DM2 cuya HbA1c fuera superior a un 1,5% (12,5 mmol/mol) de los objetivos fijados (E). (nuevo en SMC 2019).
Dejan claro, por tanto, algo que ya sospechábamos, que el nivel de partida de la HbA1c condiciona el fallo primario de la MET, aunque existirían factores que harían variar este riesgo y que identificados nos permitirían actuar con mayor prontitud y plantearían la cuestión de empezar con otros fármacos o en asociación (terapia dual) desde el inicio .
Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 60, 1620–1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9
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