Evaluación de la pioglitazona y el cáncer

Evaluación de la pioglitazona y el cáncer

Es conocido que las glitazonas (TZDs) actuan sobre los receptores PPARg y que su activación induce apoptosis en ciertas líneas celulares y puede inhibir la actividad invasiva de ciertas células malignas en algunos tipos de cánceres (colon, mama).Si bien es cierto que en animales se ha sugerido que podrían incrementar le riesgo de cáncer los estudios epidemiologicos con glitazonas y riesgo de cáncer en humanos son limitados y los resultados no concluyentes. La relación entre pioglitazona - PTZD - y el cáncer de vejiga se ha apuntado en ciertas ocasiones, habida cuenta que los PPAR se han detectado por algunos investigadores en los tejidos uroepiteliales y en tumores de vejiga. En estudios preclínicos se mostró que las ratas macho tratadas con PTZD desarrollaban con más frecuencia tumores de vejiga –TV- que aquellas tratadas con placebo. Algo que no se observó con las ratas hembras ni con los ratones de ambos sexos. En este sentido, aunque el estudio PROactive en el 2005 encontró diferencias no significativas de tumores vesicales en la rama de la PTZD, los datos fueron incompletos para establecer conexión alguna. Así, en el PROactive los 2605 pacientes con PTZD vs 2633 con placebo tuvieron 14 vs 6 TV a los 34.5 meses del estudio, no llegándose al a significación estadística. Por ello, la European Medicines Agency -EMA- solicitó al laboratorio fabricante un estudio epidemiológico sobre su posible relación con los distintos tipos de cáncer. Y en el 2003 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) requirió realizar un estudio de seguridad a 10 años con respecto a los TV.
El primer trabajo que comentamos se basa en el protocolo aprobado por la EMA en el que estudia la posible relación entre la PTZD con 10 tipos de cánceres descartando el de vejiga (próstata, mama, pulmón, endometrio, colon linfoma no Hodghin –NHL-, páncreas, riñón, recto y melanoma).
En este, la población proceso de estudio fueron diabéticos mayores de 40 años captados entre el 1 enero del 1997 y el 30 junio del 2005 del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Diabetes Registry, e identificando los individuos con cáncer del registro del Cancer del KPNC a los que se investigó la medicación que tomaban (PTZD, otras TZD y medicación antidiabética). Se incluyeron aquellos a los que se les había prescrito al menos dos envases en 6 meses y se calculó la dosis acumulada durante el período estudiado. Como variables confusionales se tuvieron en cuenta el tabaquismo, IMC, raza, y duración de la diabetes.
Se siguieron a 26.364 pacientes expuestos a la PTZD con un seguimiento medio de 2.54 (0.1-6.2) años en los que siempre utilizaron la PTZD, y de 3.7 (0.01–8.5) en los que nunca. Se encontraron 9082 cánceres incidentes, dando un hazard ratio (HR) asociado al uso de la PTZD entre 0.7-1.3 IC 95% (incluyendo el 1). Según este se incrementaría el riesgo con un HR del 1.3 en melanoma y en NHL, el HR disminuiría hasta el 0.7 en cáncer renal. Si bien es cierto que el riesgo de melanoma es el mismo (HR 1.3) de utilizar sulfonilureas (SU), y en el NHL parecido a utilizar otros antidiabéticos tales como miglitol, acarbosa, nateglinida, repaglinida (HR 1.7). Por el contrario, la metformina no se asoció con aumento o disminución del riesgo de los cánceres estudiados. En este estudio no se encontró asociación entre la utilización de PTZD y el riesgo de cáncer en 7 de los 10 tipos estudiados, sugiriéndose una asociación con el melanoma y el NHL y protección frente al cáncer de riñón, si bien es cierto que los incrementos son pequeños y los intervalos de confianza incluyen en todos ellos la unidad, por lo que estos resultados, y teniendo en cuenta además el corto período estudiado –el período de latencia de los cánceres es de décadas-, deben ser interpretados con prudencia.
El segundo estudio se ciñe al protocolo aprobado por la FDA, y resume los datos encontrados a la mitad del estudio. Se realizó según las bases de datos de la KPNC, igual que el anterior, y con una metodología similar y durante el mismo tiempo inclusión (1997 –2002). Se incluyeron a 193.099 DM2 excluyendo a los que tuvieron un TV previo a inicio del estudio Al igual que el anterior se compararon aquellos con PTZD con aquellos sin ella, teniendo en cuenta factores confusionales tales como edad, sexo, raza, otras medicaciones, HbA1c, insuficiencia cardíaca, función renal, tabaquismo y antecedentes de patología vesical. Los 30.173 pacientes del grupo de la PTZD tuvo una media de consumo de 2.0 años (0.2–8.5), durante un seguimiento de 6.2 años (0.1–11.3) y se presentaron 90 casos de TV. La incidencia de TV por 100.000 personas/año en el grupo de la PTZD fue de 81.5 frente al 68.8 del grupo que nunca utilizó la PTZD. Se descartó por tanto que la PTZD se la relacionara con el TV, HR 1.2 IC 95%, 0.9–1.5, no habiendo entre sexos (test interación
P = 0.8). Se apunta, no obstante, que el riesgo fue un 30% mayor en aquellos que la duración del consumo de PTZD fue de 12-24 meses incrementándose hasta HR 1.3 [0.9–2.0] frente a los que nunca habían tomado PTZD. Y que el 95% de los TV detectados en este grupo se encontraban en fases muy iniciales. Se comenta, sin embargo, que en el The PROactive, 8 casos del grupo PTZD y 3 del placebo ocurrieron el primer año, y el resto hasta los 14 TV de los PTZD y los 6 del grupo placebo dentro los 34.5 meses siguientes, no incrementándose la incidencia más allá de los 4 años estudiados, lo que contradice estos resultados
En fin, dos evaluaciones que si bien no son concluyentes para afirmar o descartar la relación del PTZD con el cáncer, dejan la incertidumbre del comportamiento de esta molécula a lo largo del tiempo en dos procesos neoplásicos como son el cáncer de vejiga y el melanoma. La conclusión de este último estudio comentado a los 10 años es de suponer que aportará datos definitivos que nos despejen las dudas.


-Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP, Peng T, Strom BL, van den Eeden SK, et al . Cohort Study of Pioglitazone and Cancer Incidence in Patients With Diabetes
Diabetes Care 34:923–929, 2011

-Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP,Vaughn DJ, et al
Risk of Bladder Cancer Among Diabetic Patients Treated With Pioglitazone Interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 34:916–922, 2011

- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289