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miércoles, 30 de noviembre de 2022

El lecanemab, otro anticuerpo monoclonal en la cura del Alzheimer

El lecanemab, otro anticuerpo monoclonal en la cura del Alzheimer

Esta mañana me he levantado con un artículo del BBC news de James Gallagher sobre la finalización de un estudio, que ha sido publicado estos días en el New England Journal of Medicine y al mismo tiempo presentado en la Clinical Trials on Alzheimer's Disease conference, celebrada en San Francisco, sobre el tratamiento de la enfermedad de  Alzheimer (EA) en fase inicial con un nuevo anticuerpo monoclonal el Lecanemab.

Hace un año ya hablamos de este tipo de fármacos que van más allá de enlentecer la evolución de la EA (los inhibidores de la colinesterasa) actuando sobre la causa y con ello “curando” de alguna manera la EA. La idea, como vimos, es generar fármacos que actúen sobre la acumulación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro que al final  son los causantes de la alteración cognitiva inicial y de la demencia al final de proceso. 

El problema de estos nuevos fármacos tiene que ver con criterios de efectividad (mejora de la cognición), de efectos adversos (generales y locales a nivel mental), incertidumbre futura  y a que coste (fármacos caros). Todo ello hace que precisen un diagnóstico preciso y un seguimiento de los pacientes.

Como vimos se trata del estudio de anticuerpos monoclonales humanos  IgG1 anti-Aβ monoclonal específicos  contra los oligomeros y fibrillas β-amiloides.
Ya vimos como en noviembre 2020 el comité de la  US Food and Drug Administration (FDA) revisó la seguridad y eficacia del  aducanumab y aunque los estudios para su comercialización (ENGAGE y el  EMERGE en fase 3) fueron interrumpidos al no alcanzarse los objetivos en dosis bajas, aunque sí en las altas, fue aprobado por vía de urgencias en el tratamiento de la AE.

 El donanemab, otro de la familia, en fase 2º estudiado en personas con EA sintomáticas y con  depósitos de amiloide por tomografia de emisión de positrones (PET) frente a placebo encontró diferencias en la escala Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale ( iADRS) de  3,20 (IC 95%  0,12 -6,27; p 0,04) a las 76 semanas, aunque sin alcanzar los objetivos secundarios fueran  Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), la subescala de the 13-item del  Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), el  Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), y el famoso  Mini–Mental State Examination (MMSE), aunque algún cambio aunque significativo en la carga de amiloide o tau en el PET.

La noticia que leí esta mañana viene de los resultados del lecanemab, otro anticuerpo monoclonales humanos  IgG1 anti-Aβ monoclonal específicos. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 3, a 18 meses realizado en personas entre 50-90 años en primeras fases de la EA (enfermedad cognitiva mínima, o demencia leve debida a EA) con evidencias claras de depósitos de placas amiloides al PET o en el análisis de fluido cerebroespinal.  

Los pacientes se aleatorizaron a recibir inyección intravenosa de lecanemab (10 mg/kg ) cada dos semanas o un placebo.
Los objetivos primarios fueron los cambios detectados a los 18 meses en la puntuación del CDR-SB (rango entre 0 a 18, puntuaciones más altas se relacionan con un deterioro mayor).
Y los objetivos secundarios los cambios en las placas amiloides al PET, puntuación en la escala ADAS-Cog14 (rango entre 0 a 90, mayor puntuación peor evolución) y en la Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS, rango entre 0 y 1,97, mayor puntuación peor estado) y puntuación en la escala del ADCS-MCI-ADL (rango entre 0 y 53, más baja puntuación significa empeoramiento).

De los 1.795 individuos introducidos en el estudio, 898 recibieron lecanemab y 897 placebo.
La puntuación inicial en la escala CDR-SB fue de 3,2 aproximadamente en ambos grupos.

Las diferencias entre ambos grupos en este objetivo primario (CDR-SB) fueron a los 18 meses de −0,45 (IC 95%  −0,67 a −0,23; p inferior a 0,001), 1,21 en el grupo de lecanemab frente a 1,66 en el grupo placebo. 
En cuanto a la reducción de las placas de amiloide según el PET (698 participantes) la diferencia fue de −59,1 centiloides (IC 95% −62,6 a −55,6).

Otros test también mostraron diferencias. El ADAS-cog14 una diferencia de −1.44 (IC 95%  −2,27 a −0,61; p inferior a 0,001). En el ADCOMS de −0,050 (IC 95% −0,074 a −0,027; p inferior a 0,001). Y en el ADCS-MCI-ADL de 2,0 (IC 95% 1,2 a 2,8; p inferior a 0,001).
Hay que decir que la infusión endovenosa de lecanemab produjo reacciones en el 26,4% de los individuos, que no es moco de pavo,  y en un 17% de los participantes se encontraron imágenes anormales de sangrado, y en un 13% de edema (inflamación) al PET. Un 7% de los participantes abandonaron el estudio por los efectos secundarios.

Concluyen por tanto que el lecanemab redujo las placas de amiloide en pacientes en fases tempranas de  la EA mejorando algo los test de cognición a los 18 meses. 

Los efectos adversos fueron frecuentes.

De ahí que aunque este fármaco aporte un avance en la curación de la EA estamos lejos de encontrar uno con unos resultados enteramente significativos (reducción de la placa amiloide) que a la vez se traduzcan un una significativa relevancia clínica y a un coste asequible. 

El interrogante de sus efectos tanto en eficacia como en secundarismos a lo largo del tiempo permanece abierto. 

Christopher H. van Dyck, Chad J. Swanson, Paul Aisen, Randall J. Bateman, Christopher Chen, Michelle Gee, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM November 29, 2022 DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

James Gallagher. Alzheimer's drug lecanemab hailed as momentous breakthrough-BBC news  

G Caleb Alexander, Scott Emerson, Aaron S Kesselheim. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA . 2021 May 4;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854. DOI: 10.1001/jama.2021.3854

Mark A Mintun , Albert C Lo , Cynthia Duggan Evans , Alette M Wessels , Paul A Ardayfio, Scott W Andersen , et al Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med . 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13.7 DOI: 10.1056/NEJMoa2100708


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