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viernes, 6 de agosto de 2021

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer

Sobre los nuevos fármacos para la enfermedad de  Alzheimer

Sobre la demencia y en concreto la enfermedad de Alzheimer (EA) hemos hablado en multitud de ocasiones. Hemos comentado como los fármacos utilizado en la actualidad para el manejo de este enfermedad intentando alterar su evolución, como  los inhibidores de la colinesterasa, pudieran generar más riesgos de efectos secundarios que beneficios cognitivos reales; aún así comentamos como el diagnóstico de esta enfermedad lleva aparejado invariablemente la prescripción de alguna de estas sustancias por los especialistas que los atienden. 

La EA se caracteriza por la acumulación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro que son las causante del declinar cognitivo y de la demencia ulterior. 

 Los inhibidores de la colinesterasa utilizados en la actualidad como el único tratamiento posible y basado en la corrección  del déficit bioquímico, sean  el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina,  (Sheffrin M et al) al parecer generan una mayor pérdida de peso que los controles con otro tipo de medicación al año de seguimiento, hazard ratio (HR) 1,23 (IC 95%  1,07–1,41). Una situación física que se  relacionaría con alteración de la funcionalidad y la mortalidad, entre otras  morbilidades, comenta dicho metaanálisis. 

En algún post anterior comentábamos como la  American Geriatrics Society's (AGS) en su afán de “elegir sabiamente”  ("Choosing Wisely®") recomendaba: “No prescribir inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia sin una evaluación periódica de sus posibles  beneficios cognitivos y de sus efectos gastrointestinales. De modo que si los objetivos  no se alcanzan después de un tiempo razonable de 12 semanas, debería considerarse su interrupción.” 

La realidad es que es difícil en nuestro tiempo manejar una enfermedad crónica fatal sin que no se le dé un tratamiento que altere su progresión, de modo que aún que exista evidencia estadística con una traducción mínima a nivel clínico se prescriben invariablemente.

Con todo, según criterios de coste (fármacos caros)/ eficacia (mejora de su cognición)/efectos adversos, no debieran prescribirse sin más criterio que el diagnóstico y sin hacer controles posteriores. 

En este aspecto comentamos unos nuevos fármacos con resultados esperanzadores cuya aparición no ha dejado de tener alguna polémica en este sentido. 

Se trata de los anticuerpos monoclonales humanos  IgG1 anti-Aβ monoclonal específicos  contra los oligomeros y fibrillas β-amiloides implicados en la génesis de la EA. En este sentido a final del año pasado (noviembre 2020) el comité de la  US Food and Drug Administration (FDA) revisió la seguridad y eficacia del  aducanumab.  En este sentido los dos estudios aleatorizados (ECA) ENGAGE y el  EMERGE en fase 3 con alta y bajas dosis de este fármaco frente a placebo finalizaron precozmente al no alcanzarse en un análisis intermedio los objetivos planteados, si bien es cierto que a dosis altas (1.638 pacientes) se alcanzó los objetivos primarios con significación estadística (22% de reducción frente a placebo, p 0,01).  Con todo, según la FDA se precisarían al menos dos ECA que demostraran la eficacia para aprobar su uso, aunque desde el 1997 es posible hacerlo con uno solo, de modo que el 7 de junio fue aprobado por vía de urgencias por este organismo para el tratamiento de la AE.

Otro fármaco de la familia el donanemab en fase 2º estudiado en personas con EA sintomáticas con  depósitos de amiloide por tomografia de emisión de positrones en 257  pacientes, 131 con  donanemab y 126 con placebo mostraron una diferencia en la escala Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale ( iADRS) de  3,20 (IC 95%  0,12 -6,27; p 0,04) a las 76 semanas, sin resultados en los  objetivos secundarios fuera  Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), la subescala de the 13-item del  Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), el  Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), y el famoso  Mini–Mental State Examination (MMSE), como cambios en la carga de amiloide o tau en el PET, que fueron pocos, 85,06 centiloides,  0,01 mayor con el donanemab que con el placebo.

Según éste el donanemab mejoraría la puntuación en la cognición y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria mejor que el placebo a las 76 semanas según el test aplicado, otros objetivos no se cumplieron.

La polémica, como toda la terapia del EA, tiene que ver con la aprobación de fármacos, como el caso del aducanumab con resultados significativos (reducción de la placa amiloide) pero de escasa o moderada relevancia clínica, así como su coste (elevado). En este sentido, el  donanemab mostró unos modestos beneficios en el declinar cognitivo y la capacidad de desarrollar actividades diarias.

Con todo, los nuevos fármacos demuestran que estamos lejos de  la cura del EA, que lo descubierto, si bien podría mejorar algunos aspectos, no mejora el pronóstico, unos cambios sin embargo a precios prohibitivos  (56.000 $ al año en el aducanumab).

G Caleb Alexander, Scott Emerson, Aaron S Kesselheim. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA . 2021 May 4;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854. DOI: 10.1001/jama.2021.3854

Mark A Mintun , Albert C Lo , Cynthia Duggan Evans , Alette M Wessels , Paul A Ardayfio, Scott W Andersen , et al Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med . 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13.7 DOI: 10.1056/NEJMoa2100708

William H. Hung. Alzheimer's Disease Treatment on the Horizon or False Dawn? Medscape. July 14, 2021

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