El liraglutide bajo el ojo de la FDA

El 25 de enero del 2010 la FDA aprobó el liraglutide un análogo de los GLP-1 que tiene la característica de poderse inyectar una sola vez al día, en contraste con su homólogo de grupo, el exenatide, que precisa hacerlo dos veces. Se trata de una molécula que es capaz de generar reducciones de la Hba1c entre el 0,8 y 1,4 % frente al placebo. Comparada con las sulfonilurea tiene una menor capacidad de producir hipoglucemias. Es capaz de disminuir el peso y no es preciso ajustar dosis en caso de insuficiencia renal.
Sin embargo, han surgido a la prensa la sospecha de ciertos efectos adversos inquietantes a nivel de laboratorio, al haberse observado en roedores un incrementos de hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes, tal es el caso de cáncer medular de tiroides, según comenta el artículo aludido.
El cáncer medular de tiroides (CMT) aunque es excepcional en humanos, se presentan en al menos 600 casos cada año en EEUU. Para su detección se utiliza como marcador los niveles de calcitonina (pues se segregan por las células C), y que es monitorizada en los ensayos clínicos. Su ausencia (< 10 pg/ml) se interpreta como que no se ha desarrollado ningún CMT y si por el contrario se eleva por encima de 100 pg es predictivo de CMT. En los ensayos con liraglutide los niveles de calcitonina se han encontrado ligeramente más aumentados en los tratados con liraglutide que en los controles, pero por debajo del límite de detección del estudio (0,7 ng), y su comportamiento a largo plazo -2 años- no muestra diferencias entre los grupos tratado y no tratado. La FDA no considera que el incremento de carcinomas en roedores tenga una traducción en humanos aunque existe, es difícil extrapolar los datos entre animales y humanos, de tal modo que la FDA insta que realizar mas estudios con animales y a crear un registro del esta patología durante los próximos 15 años. En cuanto al riesgo de pancreatitis es ya conocido en estas sustancias, y ya lo hemos comentado en otros post, la FDA ha documentado casos relacionados con la utilización de exenatide y sitagliptina. La utilización de estos fármacos duplica las posibilidad de pancreatitis en diabéticos y los triplica en aquellos sin diabetes. Con respecto al liraglutide, los estudios en fase 2 y fase 3 mostraron 7 casos de pancreatitis en 4257 pacientes, frente a un solo caso entre 2381 del grupo control. Si se ajustara por paciente y año el riesgo sería de 4 a 1 entre liraglutide y controles. Lógicamente son pocos los eventos para extraer conclusiones, de tal modo que de la misma manera que en el CMT la FDA exige realizar nuevos estudios en animales y realizar un seguimiento epidemiológico a través de diversas bases de datos. Se concluye, en el artículo, que los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de los efectos secundarios del liraglutide, incluyendo las náuseas y vómitos. Pero que de existir vómitos persistentes deben ser descartada la posibilidad de padecer una pancreatitis y tras ello retirar el tratamiento. En cuanto a la posibilidad que este tipo de sustancias puedan disminuir el riesgo cardiovascular, la FDA en el 2008 publicó unas recomendaciones con las que se instaba a comparar la incidencia de los eventos cardiovasculares en todas las moléculas con grupos control, de tal modo que el RR no fuera superior en ningún caso a 1,8. En moléculas de reciente aparición el límite es más estricto -RR < 1,3. A este respecto en fase 2 y 3 del liraglutide las tasas de eventos cardiovasculares eran bajas . NEJM 2010

Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy Mary Parks, M.D., and Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H.