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domingo, 26 de mayo de 2019

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

¿Cómo pasas de los análogos de insulina a la insulina humana?

El paso del tiempo nos hace olvidar algunos tratamientos por el simple hecho de haberse superado por otros más modernos. En el anterior post se hablo de los fármacos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas o geográficas y en concreto  de la insulina (INS) en pacientes que no pueden costeársela, y referido a EEUU. Un problema que podemos encontrarnos si atendemos a pacientes de otros países que vuelve a sus países de origen de manera permanente o en períodos de tiempo diversos. Se comentaba como en pacientes con DM2 en el mundo real (EEUU) no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves (atendidas en los servicios de urgencias) ni en la consecución de objetivos de HbA1c entre unas INS (análogos frente a NPH) y otras.
Ante una situación así se recomendaba. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilid, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS o solo con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como metformina (MET), sulfonilureas (SU) o pioglitazona (PIO), los menos costosos. 
2.- En el caso de necesidad de INS, cambiar los análogos de INS por una INS humana (sea NPH o regular). Las evidencias muestran que el control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Por ello no está de más comentar este tema al hilo de una reciente entrada de  Medscape, en la que dos médicos, un médico de familia (Dr Shubrook)  y una endocrinologa (Dra Peters) comentan cual es la mejor manera de hacer el mecanismo inversos, de volver de los análogos de INS  a las INS humanas (NPH o regular). Algo que nos suena a un manejo de la INS ya olvidado.

En principio, nos señalan lo conocido, hay que calcular la dosis diaria total de la INS y dividirla por tres. Administrar antes del desayuno 2/3 de la INS (2/3 como INS basal o intermedia-NPH- y 1/3 como INS regular –actrapid-, si es esta la pauta utilizada) y el 1/3 restante por la noche antes de la cena (la mitad como INS intermedia -NPH- y la otra mitad como regular).

En este caso debido a la distinta farmacocinética de las INS hay que educar al paciente a tener presente los picos de las INS humanas, para enseñarles a comer en el punto más alto de la curva de la  INS a los efectos de evitar las hipoglucemias. Así, la INS NPH su pico se produce a las 6 horas aunque su duración es de alrededor de 12-18 horas tras la inyección, lo que obliga tras su administración en la mañana  a distribuir las comidas en dicho intervalo temporal.

Lógicamente el autocontrol glucémico deberá extremarse al principio, sea  mediante tiras reactivas o con los más modernos dispositivos de monitorización continua, más si cabe que con los análogos de INS como hasta el momento. Del mismo modo deberemos advertir al paciente que la INS regular o rápida no empieza a funcionar inmediatamente como los análogos rápidos por lo que deberán inyectarse al menos media hora antes de la ingesta, habida cuenta que su acción máxima se produce a las 2 horas y su duración es de 6 horas. Algo importante a los efectos de evitar hipoglucemias.

El cambio exige reeducar o afianzar conocimientos sobre los tiempos de las INS y los intervalos de las ingestas con relación a la administración de éstas. El tipo de ingesta con más o menos hidratos de carbono (HC) de absorción rápida o el contenido graso de la ingesta afectaran a la velocidad de su absorción.
A su vez obligará a insistir lo ya conocido de que el paciente lleve consigo alimentos con algo contenido en HC y/o una jeringa de glucagon precargado para el caso que sea necesario tratar la hipoglucemia. Algo importante en el tratamiento con las INS a nivel general, pero quizás adquiere más importancia con la INS humana.
El problema, sin embargo, en estos casos si se vuelven a utilizan viales, no plumas ni cartuchos,  es que deberemos enseñar al paciente a extraer la INS de los mismos para evitar equivocaciones de dosificación y de  identificación de la INS; de qué tipo de INS se trata (INS de apariencia turbia –NPH- frente a aquella clara – INS regular).

En estos casos quizás la utilización de INS premezcladas (premix) con porcentajes fijos de ambas INS (NPH/regular) sea un opción con las INS humanas.
El objetivo al final es evitar equivocaciones y con ello hipoglucemias.

Jay H. Shubrook; Anne L. Peters. Converting Analogue to Human Insulin: A Step-by-Step Guide
Medscape May 20, 2019



domingo, 19 de mayo de 2019

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

Los fármacos antidiabéticos según las circunstancias socioeconómicas y geográficas

En nuestra Unidad Docente cada año hacemos pruebas de aptitud a nuestros médicos residentes de la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria (MFyC). Valoramos los conocimientos teóricos, ciertas habilidades y capacidades en ciertas situaciones. Cada año y a todos los residentes. Desde hace algunos años diseño y evalúo la estación de  diabetes (DM). Pongo dos exámenes, dos historias clínicas, una para los R1 y otra (más avanzada) para los R2-R4. Este año he forzado el examen de los R2-R4 con dos preguntas no habituales. La primera, ¿Qué DM padece el paciente? (adulto, una DM de menos de un año con biterapia y sin control metabólico) prácticamente todos, contestaron:  diabetes tipo 2 (DM2). Y la segunda, si el paciente se fuera a vivir 6 meses a Senegal, ¿Cambiaria el tratamiento?.Casi todos contestaron que no, dado que se había conseguido el objetivo.
Aprobaron muy pocos. La culpa, fue mía.  La realidad es que no enseñamos a los residentes a discriminar las situaciones, solo a aplicar algorritmos, no a  “ver los árboles más allá del bosque”, así  1.-  todos los residentes entienden que paciente con DM adulto con una cierta evolución siempre debe tener una DM2 si está en tratamiento con fármacos orales, y si no se consigue el objetivo debe seguir con la cascada terapéutica; "solo uno pensó en realizar un péptido C" y dos que pudiera tratarse de una DM inmunológica (LADA); y 2.- los objetivos y el tratamiento, entienden, siempre debe ser los mismos independientemente donde el paciente resida.
Y de esto va el post de hoy. Del acceso a los medicamentos antidiabéticos según las situaciones socioeconómicas y geográficas.
Según un paciente mío su metformina en Senegal vale  15 dólares, de la asociación de metformina+sitagliptina ya no hablemos…
Todo ha venido a cuento de una editorial publicada en Am Fam Physician por  Sokol R sobre cómo podemos ayudar a nuestros pacientes si no pueden acceder a los medicamentos antidiabéticos, en este caso a la insulina (INS) en EEUU.
En este editorial se habla de la causas del precio de las INS en dicho país. Introduce la cuestión informando como un vial de INS (10 ml) valía 40 $ en el 2001 y ahora se acerca a los 275 $, y que por esto muchos de los pacientes en dicho país en tratamiento con INS han reducido las dosis que se ponen deliberadamente o han dejado de administrarse la INS simplemente porque no pueden permitírselo. Esta situación afortunadamente no ocurre en nuestro en España. Y es que como vimos en otros post (Hua X et al) el aumento de precio de las INS en EEUU, aumentó mucho más rápidamente que otros fármacos no insulinícos (ADNI), por ejemplo que los inhibidores de los DPP-4.  Comentábamos, también,  como el aumento de precio de los fármacos con una tendencia a unos objetivos glucémicos más estrictos ha aumentado los costes de manera importante.
No sea de extrañar, por tanto, la preocupación de los Standards of Medical Care in Diabetes—2019 (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)  por el coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulíncios (ADNI) y de las INS, existiendo tablas y algoritmos de decisión con esta variable.  Y es que en el capítulo de las INS, la irrupción de los análogos de la INS, desbancando a las antiguas INS humanas (INS actrapid e isófana -NPH),  ha hecho aumentar el precio en comparación con las clásicas, de tal modo que en países en los que el paciente se tiene que costear el tratamiento de las INS se ha convertido en un verdadero problema. 
En el caso que planteé a los residentes la contestación que esperaba a la pregunta era relajar los objetivos hasta 8% de HbA1c para si con ello podíamos prescindir de la INS y si no fuera posible cambiar su INS glargina a la clásica INS NPH, algo que los SMC desde hace un par de años señalan.
Estamos de acuerdo que desde la comercialización de los análogos de la INS, allá por el 2000, supuso el inicio de la insulización desde la Atención Primaria (AP) para muchos MFyC, dada la confianza que nos generaban unas INS  que se ajustaban (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena y con menor riesgo de hipoglucemias clínica. Sin embargo esto que hemos afirmado y repetido no es tan rotundo según las evidencias en la vida real.
Si que es cierto que los  INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han llegado a demostrar que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 
En el Congreso del año pasado del ADA (Orlando) se comentaron los datos de un estudio realizado a partir de los datos de la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California determinando las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran I glargina o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.  Vimos como, y resumiendo, que en  4.428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL.  Los niveles de HbA1c al año dieron unas diferencias ajustadas en control glucémico que fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Concluían que en pacientes con DM2 en el mundo real no se apreciaban diferencias en las hipoglucemias graves ni en las diferencias de HbA1c (la NPH en este fue superior) entre unas INS y otras.
¿Que nos recomiendaría el Dr Randi Sokol es estas situaciones para ayudar a la paciente que se va a Senegal para acceder a su tratamiento?.
Pues lo que yo esperaba que mis residentes me contestaran. 
1.- Relajar los objetivos a ≤ 8%, habitualmente seguros para la mayoría de pacientes, sobre todo de una cierta edad y con comorbilidad, y valorar si con este objetivo es necesario continuar con la INS. 
2.- Cambiar la INS análogo por una INS humana NPH. El control glucémico no variará y el riesgo de hipoglucemias clínicas tampoco.

Sokol R.  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am Fam Physician. 2019 Apr 1;99(7):416-417.

Randi Sokol,  Understanding the High Cost of Insulin: What Family Physicians Can Do to Help Our Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Medscape 2019 

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Hua X, Carvalho N, Tew M, Huang ES, Herman WH, Clarke P. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2. doi: 10.1001/jama.2016.0126.


sábado, 18 de mayo de 2019

Contra el viento, de Angeles Caso

Contra el viento, de Angeles Caso

Se trata de un libro de hace unos años que he leído ahora por el nombre de la autora, porque, creo, no he leído nada de ella  y porque se le dio un premio Planeta.
El libro tiene la ventaja de una narrativa muy sencilla, asequible, a la vez que emotiva que no te complica la lectura  pero que te hace mantener la atención hasta el final. Su estilo me gusta, sin florituras, fácil,  sin complicaciones. El argumento bastante emotivo pero nada especial, pero bien contado. Tiene algo de actual,  una historia con distintos escenarios (Cabo Verde, Portugal, Madrid..) y desenlaces de alguna manera previsibles. Un relato posiblemente inventado pero que podría ser real.
Creo que es un buen libro para pasar el rato.

Premio Planeta 2009.

miércoles, 8 de mayo de 2019

El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos

 El precio de los fármacos oncológicos y la accesibilidad de los pacientes  a los mismos


Hace tres años hablamos del consentimiento informado y el cáncer. El consentimiento informado en las terapias relacionadas con el cáncer no es frecuente. El paciente confía en el médico y entiende que se le aplica lo mejor para su supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, como vimos, a raíz de un artículo de Peter Wise en el BMJ  no todo está tan claro, y los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer muchas veces mejoran escasamente la supervivencia y los efectos secundarios. Así comentaban que un análisis de  la European Medicines Agency (EMA) señalaba que no se aumentaban en más de 1,2 meses de supervivencia frente al comparador en cánceres sólidos en pacientes adultos con fármacos nuevos en Europa y algo parecido con los fármacos aprobados por la  US Food and Drug Administration (FDA) en EEUU entre el 2002 y el 2014; algo así como una media de 2,1 meses de supervivencia media ganada a los 5 años.
La mayoría de los fármacos aprobados en este campo los últimos 20 años solo producen mejoría en objetivos intermedios (surrogate endpoints), como tamaño del tumor,...sin evidencia en términos de supervivencia o calidad de vida, señala la OMS en el documento comentado.
El mantenimiento ille tempore con estos fármacos en etapas terminales de la vida puede empeorar la calidad de vida sin mejoras aparentes en la supervivencia. Según comentaba Wise  solo el 20% de la mejoría a los 5 años sería achacable a los nuevos fármacos oncológicos.
Por otro lado, y es de lo que va este comentario, al margen de su uso más o menos justificado, es que el coste de los mismos, sus precios influyen en la sostenibilidad de algunos sistemas sanitarios y en la equidad de la atención de muchos pacientes que no pueden acceder a estos tratamientos debido a su precio, como se manifestó en un documento la OMS el año pasado, y que fue comentado en la prensa general. 
En este se señalaba como la industria farmacéutica, los colectivos de pacientes y las agencias reguladoras coinciden en la aprobación de nuevos fármacos que muchas veces son comercializados sin suficientes garantías de seguridad (toxicidad) y de efectividad (supervivencia).  Un campo de investigación con gran rentabilidad para las compañías farmacéuticas en el que se ha llegado a una meseta terapéutica en donde mayor inversión no se traduce en más días de supervivencia.  Y en el que  el dinero invertido en la investigación tiene poco que ver con el precio final del producto, señalan. Los costes marginales son pequeños para la rentabilidad que estos fármacos generan a las compañías farmacéuticas.
El sector público ha contribuido, directa (inversión) o indirectamente (impuestos) al desarrollo de muchos fármacos para el tratamiento del cáncer (abiraterona, temozolomida y enzalutamida), lo que hace que no se justifiquen los precios tan altos de los mismos, pues los pacientes pudieran estar pagando dos veces por el mismo medicamento, se comenta.
Pero lo más grave según muestran dos importantes encuestas poblacionales en 49 países de Europa y en 63 países de fuera de ésta en el 2016,  es que la posibilidad de contar con fármacos oncológicos para el tratamiento de tumores sólidos es menor en países con bajos ingresos o lo hacen a coste mayores por los propios pacientes. Las medidas de contención del gasto en dichos países independientemente de las necesidades de la población ha dado como resultado el retraso o la cancelación de muchos tratamientos necesarios para los pacientes. Todo ello les ha llevado a la OMS a promover una campaña para reducir los costes de los tratamientos y con ello facilitar el acceso a dichos fármacos, habida cuenta que fuera del sistema público a la mayoría de los pacientes les es imposible hacer frente al coste de los mismos.  
La OMS concluyo que es necesario que las farmacéuticas y los gobiernos evalúen los precios de los medicamentos oncológicos para que estos sean lo más accesibles posibles para los pacientes y los gobiernos. En tal caso pone como ejemplo a Farmaindustria en España como la manera de que este sector este garantizado y regulado por sistema público y privado. Así la prueba es que en nuestro sistema el 70% de los pacientes siguen controles tras 5 años de seguimiento a un coste sostenible (11%), algo que no pueden garantizar muchos países.

Cancer Drugs Unaffordable For Millions, Treatment Costs Exceed Other Diseases, WHO Reports
27/11/2018 by Health Policy Watch

The career of oncological drugs revolves around prizes and inequalities

Peter H Wise. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5792 (Published 09 November 2016) 

Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg2014;140:1225-36.

La carrera de fármacos oncológicos dispara los precios y la inequidad
La OMS alerta de una “evolución incontrolada y muy dispersa” de lo que se cobra por estos medicamentos

miércoles, 1 de mayo de 2019

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas de lo que pensamos

Los excipientes, unas sustancias en los medicamentos más activas  de lo que pensamos


En las presentaciones farmacéuticas además del principio activo existen otras sustancias supuestamente “inactivas” (llamados excipientes) para el efecto del medicamento que se prescribe pero que al parecer pueden tener efectos adversos, tal como sugiere el estudio que comentamos. Efectos adversos como intolerancias o alergias...
Lo habitual es que estas sustancias dado sus inicialmente mínimas acciones farmacológicas y que se encuentran generalmente en muy pequeña cantidad en los medicamentos no produzcan ningún efecto adverso. Sustancias como la lactosa, la fructosa o el almidón en pequeña proporción no tienen habitualmente ninguna repercusión. 
Sin embargo, existen pacientes muy sensibles que son capaces de presentar síntomas con estos ingredientes inactivos. 
Los excipientes se utilizan porque no se espera que éstos produzcan una acción terapéutica pero sí una acción física que permita la existencia del medicamento, su presencia (comprimidos, capsulas...) su sabor, la apariencia, su absorción, su mantenimiento en el organismo, …
El comentario de este post viene en relación a un artículo publicado el mes pasado en  Science Translational Medicine en el que se analiza este problema. Al parecer según éstos existe abundante literatura acerca de reacciones alérgicas u de otro tipo a excipientes del tipo lactosa, colorantes... Sin embargo, existen efectos secundarios menores no del todo evaluados del tipo gastrointestinal debidos a su generalización y que no son achacados a la presencia de estas sustancias. En este sentido,  la edad del paciente y la cantidad de medicación diaria prescrita condicionaría que cierto tipo de pacientes como los ancianos fueran especialmente sensibles. 
Con este propósito se evaluaron en la literatura publicada  18 de los excipientes más utilizados utilizando la base de datos de la  National Library of Medicine's Pillbox, la DailyMed, y webs de fabricantes de las presentaciones. 
Así, encontraron que entre los 38 excipientes más comunes capaces de producir reacciones del tipo alérgico u de otro tipo, la lactosa se encuentra en el 44,82% de las presentaciones sólidas, seguido del almidon de maiz (36,54%), polietilene glicol (36,03%), la povidona (35,8%), la carboximetilcelulosa (21,38%)... Otros excipientes también comunmente utilizados son el aceite de cacahuete, el almidón de trigo, los colorantes artificiales y los edulcorantes. Unas sustancias que representan en la mayoría de ocasiones hasta la mitad del píldora… y en algunas ocasiones llegando al 99% de la presentación. Según estos, la mayoría (92,8%) de las presentaciones contienen sustancias con potencialidad alergénica o que pueden provocar intolerancia, sea al gluten o a algunos hidratos de carbono (HC).
Esto último tiene su importancia en aquellos pacientes con síndrome irritable cuando ingieren HC fermentables. El 55% de las medicaciones orales, señalan tienen estos tipos de HC. En este sentido la  US Food and Drug Administration (FDA) obligó a advertir  del contenido del gluten en las etiquetas.  Sin embargo, según este estudio, señalan, que solo el 18% de los fabricantes en EEUU indican que sus productos contienen gluten, al tiempo que el 69% de los que anuncian que están libres de gluten, solo el 17% tiene pruebas que acrediten claras de que dicha afirmación es cierta.
Comentan como en el mercado americano  la rosuvastatina de calcio,  las tabletas de diclofenaco …entre otros, contienen lactosa que es causa de reacciones alérgicas por la contaminación de proteínas de la leche de vaca en los mismos.
La realidad es que una parte importante (alrededor de ⅔ ) de los medicamentos que prescribimos, corresponden a excipientes, a sustancias supuestamente inactivas pero que son más activas de lo que nos pensamos. Hay que pensar en ellas en situaciones de intolerancia y alergia de los medicamentos. 


Reker D, Blum SM, Steiger C, Anger KE, Sommer JM, Fanikos J, Traverso G "Inactive" ingredients in oral medications. Sci Transl Med. 2019 Mar 13;11(483). pii: eaau6753. doi: 10.1126/scitranslmed.aau6753.

Troy Brown. Inactive Ingredients in Medications Cause Trouble for Some. Medscape March 14, 2019