La ley de cuidados inversos en el consumo farmacéutico

La ley de cuidados inversos en el consumo farmacéutico

‘‘The availability of good medical care tends to vary inversely with the need for it in the population served.’’


La ley de cuidados inversos que propuso Julian Tudor Hart en 1971 dice a grandes rasgos que reciben más atención medica quienes menos lo necesitan y al revés. Esto aplicado a los fármacos, como plantea el artículo comentado, podría interpretarse como que la relación entre beneficios y daños en paciente que toman un nuevo fármacos varía inversamente con la intensidad con que son comercializados. En este aspecto, Hart añadió que esta ley se cumple básicamente en lugares donde la atención medica está más expuesta a las fuerzas del mercado.
Para explicar esta ley existen 6 estrategias de marketing comercial que utilizan las compañías farmacéutica, y que desarrolla el artículo: 1- reduciendo los umbrales diagnósticos de las enfermedades, 2- aplicando resultados indirectos de los estudios, 3.- exagerando aspectos de la seguridad, 4.- exagerando aspectos de eficacia, 5.- creando nuevas enfermedades, y por último 6.- alentando al profesional en la utilización del mismo en usos no aprobados.

Sometidos a las fuerzas de mercado la relación entre beneficios y daños de los fármacos variaría inversamente con la intensidad con que estos son comercializados. No obstante, la realidad que es que tenemos la tendencia a creer que los daños a nivel poblacional solo se relacionan con la molécula en sí, no en la estrategia de comercialización y que todo lo aprobado por el hecho de estar en el mercado tiende a ser más eficaz que lo hasta ahora prescrito, al tiempo que las agencias internacionales (tipo FDA o la EMEA) velan para que así sea. La realidad, como sabemos es distinta, desde grupos de fármacos que no aportan más eficacia a lo ya conocido y a un precio superior (verg IECAs vs ARA2) a otros que han tenido que retirarse del mercado tras su comercialización (robecoxib, rosiglitazona..). Sea como fuere, esta ley se cumple básicamente sobre los clínicos y menos sobre los pacientes, de tal modo que cuanto más agresiva es la compaña comercial más ventas se generan
La posibilidad de tener efectos beneficiosos se muestra gráficamente por el número de pacientes a tratar (NNT), cuanto más bajo es el número más beneficios clínico para el paciente, pero menos económicos para la compañía. Este numero depende básicamente de los pacientes verdaderamente enfermos, con síntomas claros o con mayor riesgo (la X de la curva). Al tiempo que la posibilidad de que el fármaco genere daños se extiende sobre todos aquellos pacientes que lo utilizan (toda la población debajo de la curva). La línea X sería el umbral diagnóstico según la evidencia, por encima del cual la utilización del fármaco estaría recomendado para tratar o disminuir el riesgo de enfermedad. La hipertensión o la diabetes, serían ejemplos paradigmáticos, al pasar de 140 mg a 126 mg/dl se incrementó el número de diabéticos en un 60%, unos DM en los que la HbA1c se encuentra en rango de buen control metabólico. Convertir el umbral diagnóstico de la HTA, del que hablamos en el blog de la red-Gedaps, en el diabético en rango de prehipertensión, otro tanto...
Si utilizamos el fármaco en los pacientes que verdaderamente tienen riesgo, el NNT será bajo y pocos serán los expuestos a sus posibles efectos secundarios, pero disminuyendo el umbral de la TA o de la glucemia aumentaremos el NNT al tiempo que aumentaremos el número de pacientes que pueden presentar un efecto indeseado – NNH. Hasta ahora el negocio se encontraba en utilizar los productos en la parte derecha de la línea X disminuyendo con ello los efectos adversos. Sin embargo, en este caso el mercado es limitado. Para aumentar las ventas se precisa cambiar las recomendaciones de tal modo que cambien los umbrales ( de X a Y) y la forma de la curva, aumentando con ello el área debajo de la misma. Esta nueva situación hace que pacientes de escaso riesgo reciban medicación (disease mongering), aumentando con ello el NNT (por ejemplo las estatinas en prevención primaria), e incrementado con ello innecesariamente el NNH, a la vez que aumenta el gasto sanitario. Con ello, se vuelve al principio del post, el ratio beneficio daño se invierte.
En fin, un artículo a conservar y leer

Brody H, Light DW .Efforts to Undermine Public Heatlh The Inverse Benefit Law: How Drug Marketing Undermines Patient Safety and Public Health
American Journal of Public Health. March 2011, Vol 101, No. 3 |

El té verde, no siempre todo son ventajas

El té verde, no siempre todo son ventajas

Hace ya algunos años tuve una crisis de acúfenos que me amargaron la vida. Eran tan intensos que no me dejaban conciliar el sueño y tenía que hacerlo ayudado con el ruido de un ventilador, a la vez que no soportaba el decúbito y tenía que dormir sentado (disminuía en esa posición). En cualquier situación oía más el ruido de mis oídos que el sonido ambiente... en fín algo que observamos en nuestros enfermos pero que no lo comprendemos totalmente hasta que nos toca.
Las distintas pruebas fueron negativas (RMN...) y el especialista en ORL no encontró nada especial. Repasando mi vida me di cuenta que yo por aquel entonces era un gran consumidor (1 litro al día) de te verde chino –marca china-, por lo que suprimí la ingesta. Lo suprimí simplemente por ser un excitante y ello teóricamente podía agravar mis ruidos en los oídos.
A los pocos meses de no tomar el té verde chino, afortunadamente aunque el ruído no desapareció del todo (siempre quedó un ligero ruido a huevos fritos), este disminuyó espontáneamente, mi vida mejoró espectacularmente.
Sea como fuera siempre me quedó la idea que el té verde ingerido por aquel entonces fue la causa de mi tínitus – sea por el mismo o por un contaminante al provenir de china- y desde entonces leo todo lo que tiene que ver con los efectos secundarios del té y de los antioxidantes . Por ello se que estos, como cualquier medicamento, en dosis correctas son beneficiosos pero en grandes dosis pueden, como aquellos, ser tóxicos...
El artículo que os traigo a colación no habla de los acúfenos como efecto secundario del té, si no de los efectos secundarios sobre el hígado de ciertos extractos del te verde, y que en algunos caso hubo que retirarlos del mercado.
Como sabemos el té proviene de una planta Camellia sinensis de la familia Theaceae cuyos principios activos son antioxidantes, polifenoles (más del 20%), dentro de estos las favonas, los favonoides y los ácidos fenólicos. Dentro las favonas existen las catequinas, cuyo principio más abundante y de mayor actividad es el galato de epigalocatecol (GEGC). También el té es conocido por que es estimulante por contener metilxantinas sobre todo cafeína, y en menor proporción teobromina y teofilina...
La diferencias entre los distintos tes, té verde, el té negro y el té rojo tiene que ver con la fermentación que se les somete a estos últimos, lo que les hace perder parte de sus componentes polifenólicos.
Por todo ello al té se le supone una acción sobre los radicales libres que genera el cuerpo (propiedades antioxidantes) y se considera que por ello que tiene efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular entre otros. Dentro de los polifenoles implicados en esta acción está el GEGC, ya nombrado
Sin embargo, en el 2003 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) retiró un extracto de té seco verde por haberse denunciado cuatro casos de reacciones hepáticas, sin embargo esta retirada no afectó a otros productos a base de té verde, de los que no se ha tenido conocimiento de estos efectos. Y en alguna ocasión he leído sobre esto en casos aislados publicados en revistas médicas. Si que es cierto, que dichos casos se han dado en extractos, polvo de las hojas, extractos acuosos... lo que ha hecho que Comité de expertos de suplementos dietéticos de Estados Unidos (DSIEC) de la US Farmacopea (USP) haya puesto especial énfasis en supervisar la información sobre la seguridad de los preparados que contienen té verde.
El GEGC, ya nombrado, sería el responsable de estos casos esporádicos de hepatotoxicidad que puede en ciertos casos llegar a niveles tóxicos.
Comenta el artículo que Sistema Español de Farmacovigilancia ha recibido 67 notificaciones de reacciones adversas asociadas al te – la mía, por ejemplo, no fue comunicada, por lo que es de suponer que la mayoría no se conocen-, consistentes en efectos gastrointestinales (27%), hepatobiliares (33%) y de las del sistema nervioso (11%), en donde se encontrarían los acúfenos. Con respecto a las reacciones hepáticas han recibido 23 comunicaciones espontáneas, 16 fueron casos de hepatitis, 3 hepatitis colestásicas, y 4 transaminitis, de las que el 83% fueron reacciones graves y el 91% se recuperaron al retirar el preparado de te.
O sea, que nos debe quedar la enseñanza que el te es un placer siempre que se tome con mesura. Y, cuidado con los extractos concentrados de te verde.


Anónimo. Hepatotoxicidad de los extractos de té verde
Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya Vol. 8, n.º 5 • octubre - diciembre 2010

http://www.gencat.cat/salut/depsalut/html/es/dir107/esbfvg52010.pdf

¿Influye la PCR en la efectividad de las estatinas?

¿Influye la PCR en la efectividad de las estatinas?

La PCR es un marcador de inflamación de fase aguda, de modo que al intervenir en la patogénesis de la enfermedad coronaria, la PCR, como marcador de inflamación, podría ser útil. Así lo sentenció un metanálisis sobre 54 estudios observacionales entendiendo que la concentración de la PCR se asociaba con el riesgo de enfermedad coronaria (REC), accidente vasculo-cerebral (ACV) y mortalidad vascular y no vascular. Es por ello, que a primera vista la PCR sería útil para identificar a aquellos pacientes susceptibles de tratarlos con fármacos que redujeran estos riesgos.
En este sentido el estudio JUPITER-del que hemos hablado antes- se planteó la hipótesis de que las personas con LDL-colesterol (LDL-c) normal y PCR alto podían beneficiarse de la terapia con un cierto tipo de estatinas. Se trató de un estudio sobre 17 802 personas sanas con un LDL-c inferior a 130 mg/dl, pero con concentraciones de PCR de 2,0 mg/dl o más altas, que recibieron 20 mg/día de rosuvastatina o placebo. Tras ello la LDL-c se redujo un 50% y la PCR un 40% al año y durante dos años, que se tradujo en una reducción del 44% del objetivo primario de evento por enfermedad cardiovascular (REC, AVC, revascularizacion arterial, angina inestable, o muerte). Un análisis secundario no documentó que los eventos cardiovasculares fueran distintos según la concentración de PCR debido a problemas metodológicos.
A su vez el Heart Protection Study (HPS) planteó la hipótesis de que los efectos de las estatinas podrían ser distintos según los niveles de PCR y LDL-c; más beneficiosos cuanto más alto estuviera el PCR, y ineficaces cuando este parámetro y la LDL-c estuvieran bajos.
El HPS fue desarrollado en 69 hospitales ingleses en 20,536 individuos de entre 40-80 años, de alto riesgo cardiovascular (RCV), a los que se les sometió a 4 semanas de placebo seguidas de 4-6 semanas de 40 mg de simvastatina en el grupo de intervención hasta los 5 años. Tras lo que el 99,7% ( 20 469 participantes) completó el seguimiento.
Los individuos fueron estratificados en seis grupos de PCR dentro de cada cual se incluyeron alrededor de 3000 pacientes. El objetivo primario fueron los eventos cardiovasculares ( REC, AVC, revascularizacion arterial, angina inestable, o muerte)
El perfil de los individuos con PCR más alto fueron mujeres, aquellos con diagnóstico de enfermedad arterial periférica, o si tomaban diuréticos. Así mismo el PCR alto se asoció a IMC, LDL -c , y triglicéridos más altos y menos HDL-c.
Se constató que hubo una reducción de los eventos CV tras la aleatorización del 24% (IC 95% 19–28), (2033 [19,8%] en la rama de la simvastatina vs 2585 [25,2%] en la del placebo), no existiendo ninguna tendencia estadística en la reducción de riesgo con el PCR (tendencia p=0,41). Si bien es cierto que en los individuos con PCR inferiores a 1,25 mg/l tuvieron una reducción de los eventos CV del 29% (IC 99% 12–43, p<0,0001; 239 [14,1%] vs 329 [19,4%]) y aquellos con un PCR inferior a 1 mg/l tuvieron una reducción significativa del riesgo de un 27% (IC 99%, 5–44), en los asignados a simvastatina 166 [13,7%] frente a placebo 218 [18,3%] p = 0,0022.
Lo que concluye el estudio es que existe una falta de proporcionalidad en la reducción de riesgo con la terapia estatínica según los niveles de PCR. Incluso en concentraciones inferiores a 1.25 mg/l con LDL-c bajo se produjeron reducciones de riesgo de eventos CV. Por lo que se rechaza la hipótesis de que los beneficios de las estatinas – o al menos la simvastatina- se podrían afectar por las concentraciones de la PCR o por otros marcadores de inflamación general- que nombra-; estando la reducción de riesgo relacionada con la concentración de LDL-c alcanzada con las mismas. Y es que como hemos comentado al principio del comentario, y se señala en la discusión, el 90% de las reducciones de la PCR están relacionadas con la reducción del LDL-c al haber una íntima relación; como ya se observó en el JÚPITER con la rosuvastatina, en el que las concentraciones de PCR basal tampoco modificaron los efectos de la rosuvastatina.
Este tema ha sido recogido y comentado ampliamente en diversos blogs dando pie a comentarios muy atinados.

Heart Protection Study Heart Protection Study Collaborative Group.C-reactive protein concentrati-on and the vascular benefi ts of statin therapy: an analysis of 20 536 patients in the Heart Protection Study Heart Protection Study Collaborative Group*
www.thelancet.com Published online January 28, 2011 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62174-5

La vida buena, de Javier Sádaba

La vida buena, de Javier Sádaba

Se trata de un libro que la SEMERGEN regalaba en un congreso pasado, y que no entendí muy bien el porque del regalo. Como el tema de la felicidad a pesar de ser recurrente siempre tiene su interés lo puse en espera para leerlo; hasta que al final le eché el diente. En mi humilde opinión de ser lerdo en materia filosófica, se trata de un libro con ideas hilvanadas a base de los pensamientos del autor sin que exista un hilo conductor claro o sin que tenga una intencionalidad clara para aquellos que siempre buscamos un recetario con la que incorporar enseñanzas a nuestra vida diaria. Se lee bien, pero no emociona.

Alguna cita:
“Frente a la confrontación, cooperación que puede tener lugar como consecuencia de una aséptica teoría de juegos. Pero no es menos cierto que es posible cargar lo cooperación con razones y sentimientos que hagan de los humanos algo más que unos insectos y algo más que unos calculadores. Una sana combinación de bienestar personal y colectivo está inscrita en nuestras posibilidades. Y probablemente de esta manera aumentaríamos el bienestar propio y general. Un bienestar bien humano. Pag 154

“La libertad no es una habilidad circense o un desafío a ver quién lo hace más difícil. Con un pie dentro de lo que existe y con otro en lo más utópico, habría que ir creando las condiciones de un mundo mejor; mejor por más libre y menos sujeto a bienpensantes de oficio, correveidiles a la espera de una gratificación en el escalafón o amargados que ahogan su impotencia con la mirada por encima del hombro. O con la pluma, cuando la tienen, dispuesta a defender a sus jefes. Quien es libre pensando por él mismo, aunque se confunda, y hace lo que piensa que tiene que hacer, aunque vuelva a confundirse, obtendrá una de las mayores satisfacciones a nuestro alcance. Hagamos, por tanto, y dentro de lo posible, lo que nos dé la gana”. Pag 185-6

“La felicidad es, desde luego, individual. Pero la felicidad humana es, en sus rasgos básicos, también una felicidad compartida. En caso contrario nos encontraríamos con el absurdo de la felicidad por la fuerza, una felicidad animal, reducida, en el mejor de los casos, al placer. Y el placer es solo un escalón subordinado a la felicidad.” Pag 240

Ed Península- Atalaya. Barcelona 2009

¿Cuándo los niveles séricos de vitamina D son insuficientes?

¿Cuándo los niveles séricos de vitamina D son insuficientes?

En base a la historia clínica de una mujer de 61 años, menopáusica, y a las pruebas que se le hicieron para valorar su estado óseo (analitica, densitometría), se plantean en este artículo de MEJM qué consejos dar con respecto a la vitamina D3.
Se analiza el umbral a partir del cual se habla de “deficiencia” (niveles sericos 25-hydroxivitamina D por debajo de 10 ng/ ml [25 nmol/l ]), un estado que se relaciona con síntomas clínicos tales como debilidad muscular, dolor musculoesquelético, fragilidad y fracturas óseas ; y lo distingue del de “insuficiencia” cuando los niveles se encuentran entre 10-30 ng/ml (25 -75 nmol/l) sin que se perciban síntomas clínicos, pero que recientemente se ha puesto de modo y ha sido utilizado para describir un nuevo “síndrome” y aumentar el número de pruebas analíticas que se le realizan en este sentido.
Los niveles de insuficiencia podrían estar relacionados con alteraciones de la mineralización ósea y de fracturas en el futuro y se las relacionó en el pasado con alteraciones inmunológicas, diabetes o enfermedades cardiovasculares
Con todo, hay que tener en cuenta que existen problemas en cuanto a fiabilidad de su valor pues existen problemas en su determinación a la hora de establecer los rangos de normalidad pues los límites de los laboratorios han cambiado, esta determinación puede hacerse por distintos métodos; y además la vitamina D3 varía según las estaciones, la exposición al sol, y la dieta.
La Vit D3 precisa de dos pasos para sintetizarse, de tal modo que el 40-50% de la Vit D3 que circula proviene de la conversión a nivel de la piel. La forma activa es la 1-25 dihydroxivitamina D generada primariamente en el riñón; sin embargo los niveles de 1-25 dihydroxivitamina D no reflejan necesariamente los de la 25 dihydroxivitamina D [25(OH)D] es la más potente biológicamente y es causa de osteomalacia y de insuficiencia renal. De modo que los niveles de esta serían el mejor indicador de los niveles de vitamina D3 pues sería el resultado de la conjunción de todos los mecanismos implicados: desde la dieta, la insolación como su conversión hepática.
Los niveles de 25(OH)D son más bajos entre la raza negra que entre la blanca debido a su pigmentación cutánea. En los blancos la 25(OH)D varía enormemente debido a muchos factores ambientales, hormonales, genéticos y nutricionales, de tal modo que el IMC está inversamente relacionado con la concentraciones de 25(OH)D y los obesos tienen niveles entre 10- 20 ng /ml (25 -50 nmol/l). Sin embargo, según explican, entre las causas que generan unos niveles bajos de 25(OH)D (inferiores a 10 ng/ml) se encontraría la dieta pobre en esta vitamina junto con una falta de insolación, malaabsorción intestinal debida a enfermedades inflamatorias intestinales, celiaquía, cirugía gástrica, enfermedad biliar, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, la utilización de fármacos antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital...), y los corticoides utilizados crónicamente.
En general, según la OMS - World Health Organization- por debajo de 10 ng/ml debemos hablar de “deficiencia” y por debajo de 20 ng/ml como “insuficiencia”. Según la tan manida encuesta NHANES -National Health and Nutrition Examination Survey- la media de 25(OH)D en varios estratos de edad se encontró en 24 ng/ml (60 nmol/l), unos niveles considerados insuficientes según los standards admitidos.
Se admite que los niveles de la hormona paratiroidea (PTH) aumentan cuando la 25(OH)D se encuentra por debajo de 30 ng/ml a la vez que la absorción de calcio activo es óptima cuando el nivel de 25(OH)D se encuentra en 30 ng /ml, sin embargo ambos postulados están siendo puesto en tela de juicio, pues la relación entre la PTH y la 25(OH)D es variable entre 20-30 ng/ml, no existiendo una frontera inamovible a partir de la cual la PTH se eleva. Del mismo modo, no existe tampoco un umbral a partir del cual los niveles de 25(OH)D influyan en la absorción del calcio (en general este límite se encuentra entre 20-30 ng/ml).
En cuanto a la relación entre los niveles de 25(OH)D y su traducción en efectos óseos tampoco es un tema completamente dilucidado, de tal modo que en un documento de Ottawa mostró que los datos de 15 estudios que estudiaban la asociación entre los niveles de 25(OH)D y fracturas en mujeres postmenopáusicas era inconsistentes. Si bien una nueva evaluación por la Healthcare Research and Quality (AHRQ) sobre los mismos estudios encontró una asociación entre esta y el incremento de caídas en personas mayores institucionalizadas. Por otra parte, el documento se hace eco de que los suplementos de vitamina D3 en muchos ECAs suelen administrarse conjuntamente con calcio lo que impide sacar conclusiones del efecto exclusivo de esta vitamina. En este aspecto un metanálisis de 29 ECAs que estudió la suplementación de calcio y vitamina D3 o calcio solo sugirió que 1200 mg de calcio y al menos 800 UI de vitamina D3 reducen las fracturas e incrementan modestamente la densidad ósea, aunque no se evaluaron los niveles de la 25(OH)D y su relación con los resultados óseos. Que contrasta con una revisión –metanálisis- de la Cochrane sobre 10 ECAs que estudiaban el efecto de la vitamina D3 sola, junto con otros 8 ECAs de vitamina D3 suplementada con calcio, que no demostraban efectos en la reducción del riesgo de fractura, aunque marginalmente apoyaban al metanálisis anterior de que podría ser efectiva en la reducción de fracturas en personas mayores, Odds Ratio (OR), 0.89; (IC 95%, 0.80- 0.99). Con todo, según señalan los datos que relacionan la asociación con el riesgo de caída en personas mayores institucionalizadas continuaría siendo inconsistentes según diversos estudios recientes.
El Women’s Health Initiative mostró una reducción no significativa de fracturas de cadera en mujeres que recibieron 700 UI de vitamina D3 y al menos 2000 mg de calcio diario, si bien es cierto que la ingesta elevada de ambas sustancias en el grupo placebo limitaron las conclusiones.
Un subgrupo en mujeres mayores de 60 años mostró una reducción significativa del al fractura de cadera –aunque señalan que este dato debe interpretarse con precaución. Sin embargo, otros estudios ad hoc, según nos dice el documento, no mostraron efectos significativos de la vitamina D3 en las fracturas o caídas. Por ellos, se han diseñado estudios que avaluan si existe un umbral de 25(OH)D por debajo del cual se pueden producir efectos perjudiciales en la estructura ósea. Existiendo aquellos que admiten por debajo de 16 ng/ml o de 20 ng/ml existiría mayor riesgo de fractura y otros que no.
Por otro lado déficits de 25(OH)D – debajo de 20 ng/ml -se la ha asociado con riesgos arterioscleróticos, neoplásicos, inmunológicos como diabetes tipo 1y esclerosis múltiple.
La relación con la diabetes tipo 2 (DM 2) se ha sugerido en niveles por debajo de 30 ng/ml, aunque estudios recientes no lo confirman.
Capítulo a parte sonlas dosis de esta vitamina que se deberían administrar pues habitualmente los estudios se hacen en dosis entre 400-1000 IU, por tanto poco se sabe por encima de 1000 UI por día. Un estudio realizado con dosis de 500.000 IU anuales durante 3 años mostró un incremento de caídas y fracturas en comparación con el grupo placebo, lo que plantea dudas.
Por ultimo, la intoxicación por vitamina D3 es rara y se manifiesta en dosis que exceden 10.000 IU por día y se manifiesta por hipercalcemia aguda, que corresponde a unos niveles en suero de 150 ng/ml de25(OH)D. Niveles séricos superiores a 60 ng/ml se han asociado con un riesgo aumentado de cáncer de páncreas, calcificaciones vasculares y muerte en general.
En conclusión, aún las contradicciones existentes y la necesidad de más estudios al respecto, se admite que suplementar con vitamina D podría se efectiva en la reducción de fracturas y caídas en ancianos institucionalizados con niveles de 25(OH)D por debajo de 20 ng/ml. De tal modo que ciertas Guías de práctica clínica al respecto recomiendan mantener niveles de al menos 30 ng/ml, aunque según ECAs actuales 20 ng/ml de hydroxyvitamina D serían suficientes para protegerles de las caídas y fracturas en el 97.5% de la población.

Vitamin D Insufficiency. Clifford J. Rosen, M.D.
N Engl J Med 2011;364:248-54.